नेत्र विज्ञान में जीन थेरेपी के लिए वायरल वेक्टर

एक नज़र में मुख्य बिंदु

एक नज़र में मुख्य बिंदु

• आँख उन कुछ अंगों में से एक है जहाँ FDA-अनुमोदित वायरल जीन थेरेपी उपलब्ध है।
• 2017 में FDA द्वारा अनुमोदित वोरेटिजीन नेपार्वोवेक (लक्सटर्ना) दुनिया की पहली नेत्र जीन थेरेपी दवा है, जो RPE65 उत्परिवर्तन के कारण LCA2 के लिए है।
• वर्तमान में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला वेक्टर एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (AAV) है, जिसमें कम इम्यूनोजेनेसिटी, दीर्घकालिक अभिव्यक्ति और अच्छी सुरक्षा है।
• प्रशासन के मार्गों में सबरेटिनल, इंट्राविट्रियल और सुप्राकोरॉइडल इंजेक्शन शामिल हैं, प्रत्येक के अलग-अलग संकेत, लाभ और हानि हैं।
• VN उपचार के बाद कोरियोरेटिनल एट्रोफी (CRA) पोस्टऑपरेटिव रिपोर्टों में 13-28% मामलों में देखी जाती है, जिसके लिए दीर्घकालिक निगरानी आवश्यक है।
• वर्तमान में 30 से अधिक नेत्र जीन रिप्लेसमेंट थेरेपी के नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं, जिससे संकेतों के विस्तार की उम्मीद है।

1. जीन थेरेपी के लिए वायरल वेक्टर क्या है?

वायरल वेक्टर-आधारित जीन थेरेपी दोषपूर्ण जीन को पूरक या मरम्मत करने की एक तकनीक है। आँख में तीन विशेषताएँ हैं — प्रतिरक्षा विशेषाधिकार, रक्त-रेटिना अवरोध और टर्मिनली डिफरेंशिएटेड कोशिकाएँ — जो इसे जीन थेरेपी के लिए विशेष रूप से उपयुक्त बनाती हैं।

प्रतिरक्षा विशेषाधिकार एक तंत्र है जिसके द्वारा आँख दृश्य कार्य को बनाए रखने के लिए सूजन प्रतिक्रियाओं को सीमित करती है। इम्यूनोमॉड्यूलेटरी अणु सूजन कोशिकाओं को दबाते हैं और ट्रांसजीन के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को कम करते हैं। रक्त-रेटिना अवरोध दवाओं के प्रणालीगत जोखिम को सीमित करता है, जिससे दुष्प्रभाव कम होते हैं। टर्मिनली डिफरेंशिएटेड कोशिकाओं (फोटोरिसेप्टर और RPE कोशिकाओं) से बना होने के कारण, गुणसूत्र एकीकरण और इंसर्शनल म्यूटाजेनेसिस का जोखिम स्वाभाविक रूप से कम होता है।

वंशानुगत रेटिना रोगों (IRD) के कारण 270 से अधिक जीन उत्परिवर्तन खोजे गए हैं, जो मुख्य रूप से फोटोरिसेप्टर या RPE कोशिकाओं को प्रभावित करते हैं। अधिकांश IRD एकल-जीन रोग हैं, इसलिए वे जीन रिप्लेसमेंट थेरेपी के लिए आदर्श लक्ष्य हैं।

दिसंबर 2017 में, FDA ने स्पार्क थेरेप्यूटिक्स द्वारा विकसित वोरेटिजीन नेपार्वोवेक (व्यापार नाम: लक्सटर्ना) को मंजूरी दी। EMA ने भी 2018 में इसे मंजूरी दी⁵⁾। यह दुनिया का पहला नेत्र जीन थेरेपी उत्पाद है, जो RPE65 जीन के द्विआलीय उत्परिवर्तन से जुड़े IRD (LCA2 और रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा) के लिए है।

Q आँख में जीन थेरेपी अन्य अंगों की तुलना में अधिक उन्नत क्यों है?

A

आँख में प्रतिरक्षा विशेषाधिकार, रक्त-रेटिना अवरोध और एक बंद स्थान होता है, जिससे लक्ष्य कोशिकाओं तक कम मात्रा में वेक्टर कुशलतापूर्वक पहुँचाया जा सकता है। इसके अलावा, रेटिना गैर-विभाजित टर्मिनली डिफरेंशिएटेड कोशिकाओं से बना होता है, जो जीन की स्थिर और दीर्घकालिक अभिव्यक्ति सुनिश्चित करता है। ये कारक नेत्र विज्ञान में जीन थेरेपी को तेज कर रहे हैं।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

जीन थेरेपी से उपचारित वंशानुगत रेटिना रोगों के लक्षण रोग के अनुसार भिन्न होते हैं, लेकिन मुख्य लक्षण निम्नलिखित हैं:

• रतौंधी (अंधेरे में दृष्टि में कमी) : RPE65 की शिथिलता के कारण 11-सिस-रेटिनल की कमी। LCA2 में शुरुआत से ही यह सबसे आम शिकायत है।
• दृष्टि में कमी : RPE65-IRD में शैशवावस्था से ही गंभीर दृष्टि हानि होती है। हल्के मामलों में भी वयस्कता के बाद यह बढ़ती है।
• दृष्टि क्षेत्र का संकुचन : परिधीय दृष्टि से शुरू होने वाला वलयाकार स्कोटोमा विशेषता है।
• निस्टागमस (आँखों का फड़कना) : LCA2 के गंभीर मामलों में जन्म के तुरंत बाद देखा जाता है।

नैदानिक निष्कर्ष

LCA2 में फंडस निष्कर्ष

अस्थि-पिंड जैसा वर्णक जमाव : रेटिना वाहिकाओं के आसपास और मध्य परिधि में काले दानेदार जमाव। RP में क्लासिक निष्कर्ष।

रेटिना वाहिकाओं का संकुचन : प्रगति के साथ धमनियाँ पतली हो जाती हैं।

ऑप्टिक डिस्क का पीलापन : उन्नत अवस्था में देखा जाता है।

FAF में कमी : दृश्य चक्र विकार के कारण स्वतः प्रतिदीप्ति कम हो जाती है। RPE65-IRD की विशेषता।

VN उपचार के बाद जटिल निष्कर्ष

कोरियोरेटिनल शोष (CRA) : शल्य चिकित्सा के बाद 13-28% मामलों में रिपोर्ट किया गया। रेटिनोटॉमी स्थल के बाहर भी हो सकता है ²⁾।

उपरेटिनल बुलबुला गठन : उपरेटिनल इंजेक्शन के बाद फोटोरिसेप्टर और RPE का अस्थायी पृथक्करण।

विट्राइटिस : मुख्यतः उपचार के प्रारंभिक चरण में होने वाली सूजन प्रतिक्रिया

पश्च उपकैप्सुलर मोतियाबिंद : दीर्घकालिक मामलों में रिपोर्ट किया गया है¹⁾

3. वायरल वेक्टर के प्रकार और विशेषताएँ

नेत्र जीन थेरेपी में उपयोग किए जाने वाले मुख्य वायरल वेक्टर AAV, एडेनोवायरस और लेंटिवायरस हैं। उनकी विशेषताएँ नीचे दी गई हैं⁵⁾।

वेक्टर	न्यूक्लिक अम्ल	क्षमता	प्रतिरक्षाजनकता	सम्मिलन उत्परिवर्तन
AAV	एकल-स्ट्रैंड DNA	लगभग 4.7 kb	निम्न	निम्न (एपिसोमल)
एडेनोवायरस	द्वि-स्ट्रैंड DNA	अधिकतम 37 kb	उच्च	निम्न (एपिसोमल)
लेंटीवायरस	एकल-स्ट्रैंड RNA	8–10 kb	मध्यम	हाँ (गुणसूत्र एकीकरण)

एडेनो-एसोसिएटेड वायरस (AAV)

AAV एक बिना आवरण वाला एकल-स्ट्रैंड DNA वायरस है जो पार्वोविरिडे परिवार से संबंधित है। यह वर्तमान में रेटिना जीन थेरेपी में सबसे व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला वेक्टर है⁵⁾।

AAV के लाभ इस प्रकार हैं⁵⁾:

• गैर-रोगजनक : मनुष्यों में रोग उत्पन्न नहीं करता
• कम सम्मिलन उत्परिवर्तन जोखिम : जीनोम एपिसोम के रूप में मौजूद रहता है
• प्रतिकृति-अक्षम : सहायक वायरस के बिना प्रजनन नहीं करता
• विविध गैर-विभाजित तंत्रिका कोशिकाओं में ट्रांसडक्शन : छड़, शंकु और RPE को संक्रमित कर सकता है
• एक बार प्रशासन के बाद स्थायी अभिव्यक्ति : गैर-विभाजित कोशिकाओं में दीर्घकालिक स्थिर अभिव्यक्ति

13 स्पष्ट सीरोटाइप की पहचान की गई है, जिनमें AAV2, AAV4, AAV5 और AAV8 नेत्र विज्ञान में मुख्य रूप से उपयोग किए जाते हैं। AAV2 कांच के शरीर की ओर से आंतरिक रेटिना को संक्रमित करने में सफल है, लेकिन बाहरी रेटिना तक पहुंच सीमित है। AAV2 और AAV8 का सबरेटिनल प्रशासन क्रमशः RPE और फोटोरिसेप्टर में प्रभावी परिचय दर्शाता है।

सामान्य आबादी का लगभग 70% AAV2 के खिलाफ पूर्व-मौजूदा एंटीबॉडी रखता है, और 38% AAV8 के खिलाफ एंटीबॉडी रखता है। ये न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडी जीन अभिव्यक्ति में कमी से जुड़े हैं, इसलिए AAV8-आधारित वेक्टर AAV2 की तुलना में अधिक प्रभावी हो सकते हैं।

पैकेजिंग क्षमता लगभग 4.7 से 4.8 kb तक सीमित है, और यह ABCA4 (स्टारगार्ट रोग) या MYO7A (अशर सिंड्रोम) जैसे बड़े जीनों के लिए उपयुक्त नहीं है⁵⁾।

एडेनोवायरस (AV)

यह एक बिना आवरण वाला द्विरज्जुक DNA वायरस है, जो अधिकतम 37 kb तक के जीन को वहन कर सकता है। इंजेक्शन के 48 घंटों के भीतर अभिव्यक्ति शुरू होने की तीव्र विशेषता है। हालांकि, यह मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न करता है, और बुखार, यकृत क्षति, प्रणालीगत संक्रमण और मृत्यु जैसे गंभीर दुष्प्रभाव रिपोर्ट किए गए हैं, इसलिए वर्तमान में नेत्र विज्ञान में इसका उपयोग केवल रेटिनोब्लास्टोमा अनुसंधान के एकल परीक्षण में किया जाता है⁵⁾।

लेंटिवायरस

यह HIV, अश्व संक्रामक रक्ताल्पता वायरस (EIAV) आदि से व्युत्पन्न एक एकल रज्जुक RNA रेट्रोवायरस है। यह 8 से 10 kb के जीन को वहन कर सकता है, RPE कोशिकाओं में प्रवेश के लिए प्रभावी है लेकिन फोटोरिसेप्टर को प्रभावी ढंग से लक्षित नहीं कर सकता। यह AAV और एडेनोवायरस से भिन्न है क्योंकि यह पूरक DNA को गुणसूत्र में एकीकृत करता है, जिससे सम्मिलन उत्परिवर्तन का जोखिम होता है⁵⁾। स्टारगार्ट रोग और अशर सिंड्रोम (USH1B) के नैदानिक परीक्षणों में EIAV वेक्टर का उपयोग किया जा रहा है।

Q AAV की पैकेजिंग क्षमता की सीमा किस पर प्रभाव डालती है?

A

AAV की क्षमता लगभग 4.7 से 4.8 kb तक सीमित है, इसलिए ABCA4 (स्टारगार्ट रोग), MYO7A (अशर सिंड्रोम), EYS आदि जैसे बड़े जीनों के कोडिंग की आवश्यकता वाले रोग AAV द्वारा संबोधित नहीं किए जा सकते⁵⁾। ऐसे मामलों में लेंटिवायरस वेक्टर एक विकल्प है, लेकिन इसमें गुणसूत्र एकीकरण का जोखिम होता है।

4. प्रशासन के तरीके

नेत्र संबंधी वायरल जीन थेरेपी के लिए मुख्य रूप से तीन प्रशासन मार्ग हैं। प्रत्येक मार्ग की विशेषताएँ और संकेत नीचे दिए गए हैं।

कांचीय इंजेक्शन

आक्रामकता : सबसे कम आक्रामक। बाह्य रोगी के रूप में स्थानीय संज्ञाहरण के तहत किया जा सकता है।

पहुँच क्षेत्र : मुख्य रूप से आंतरिक रेटिना। बाहरी रेटिना (RPE, फोटोरिसेप्टर) तक पहुँचने में आंतरिक सीमांत झिल्ली (ILM) एक बड़ी बाधा है⁵⁾।

प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया : हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया अक्सर मजबूत होती है। न्यूट्रलाइज़िंग एंटीबॉडी उत्पन्न होते हैं, जो विपरीत आँख में उसी वेक्टर के प्रशासन को प्रभावित कर सकते हैं।

जटिलताएँ : एंडोफ्थैल्मिटिस, रेटिना डिटेचमेंट (घटना दर 1% से कम)।

अधोरेटिनीय इंजेक्शन

आक्रामकता: सबसे अधिक आक्रामक। ऑपरेटिंग रूम में पार्स प्लाना विट्रेक्टॉमी आवश्यक है।

पहुंच स्थल: बाहरी रेटिना (RPE/फोटोरिसेप्टर) तक सीधी पहुंच। वोरेटिजीन नेपार्वोवेक इस मार्ग से दिया जाता है ⁵⁾।

प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया: न्यूनतम ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया। इंट्राविट्रियल इंजेक्शन की तुलना में कम सूजन ⁵⁾।

जटिलताएं: मैक्यूलर होल, सबरेटिनल हेमरेज, फाइब्रोसिस, रेटिनल डिटेचमेंट।

सुप्राकोरॉइडल प्रशासन एक अपेक्षाकृत नया मार्ग है जो परिधीय RPE और कोरॉइड को व्यापक रूप से लक्षित कर सकता है, और मैक्युला के सीधे हेरफेर से बच सकता है ⁵⁾।

सबरेटिनल प्रशासन की शल्य चिकित्सा तकनीक

ऑपरेटिंग रूम में रेट्रोबुलबार (या सामान्य) एनेस्थीसिया के तहत किया जाता है। आंख की सतह को आयोडीन से कीटाणुरहित करने के बाद, 23 या 25 गेज के उपकरणों से पार्स प्लाना विट्रेक्टॉमी की जाती है। फिर एक 41 गेज टिप को सबरेटिनल स्पेस में रखा जाता है, इंट्राओकुलर परफ्यूजन द्रव (BSS) के इंजेक्शन से एक ब्लेब बनाया जाता है, और फिर वायरल वेक्टर दिया जाता है। इंट्राऑपरेटिव OCT साइट लोकलाइजेशन और इंजेक्शन सटीकता में सुधार के लिए उपयोगी है।

पोस्टऑपरेटिव रूप से, द्रव को पोस्टीरियर पोल पर रखने के लिए 2-24 घंटे तक सुपाइन पोजीशन का निर्देश दिया जाता है। ओरल प्रेडनिसोन पोस्टऑपरेटिव 21-61 दिनों तक दिया जाता है, पहले 2 सप्ताह के बाद धीरे-धीरे कम किया जाता है। निरंतर अनुवर्ती में दृश्य तीक्ष्णता, दृश्य क्षेत्र, माइक्रोपेरिमेट्री, ERG, OCT, फंडस फोटोग्राफी और ऑटोफ्लोरेसेंस (AF) का मूल्यांकन शामिल है।

उपचार में सावधानियां और दुष्प्रभाव

इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के बाद सूजन: अत्यधिक इंट्राओकुलर सूजन के कारण कुछ मामलों में दृश्य तीक्ष्णता में कमी आई है। खाली AAV कैप्सिड भी विट्राइटिस का कारण बन सकते हैं।

दूसरी आंख पर प्रभाव: इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के बाद उत्पन्न न्यूट्रलाइजिंग एंटीबॉडी दूसरी आंख में उसी वेक्टर के प्रशासन की अभिव्यक्ति को बाधित कर सकते हैं।

कोरियोरेटिनल एट्रोफी (CRA): वोरेटिजीन नेपार्वोवेक उपचार के बाद 13-28% मामलों में रिपोर्ट की गई। तंत्र अज्ञात है लेकिन फोटोरिसेप्टर बचाव के बाद चयापचय अधिभार शामिल हो सकता है ²⁾।

विभिन्न वेक्टर का उपयोग करते समय सावधानी: पिछले उपचार से भिन्न वेक्टर का दूसरी आंख में उपयोग करने से CRA की घटना बढ़ सकती है (केस सीरीज में 4 में से 3 रोगियों में CRA देखा गया) ²⁾।

5. स्वीकृत उपचार और प्रमुख नैदानिक अनुप्रयोग

स्वीकृत उपचार

वोरेटिजिन नेपार्वोवेक (लक्सटर्ना) एक नेत्र विषाणु जीन थेरेपी उत्पाद है जिसे RPE65 जीन के द्वि-एलील उत्परिवर्तन से संबंधित IRD के लिए FDA (2017) और EMA (2018) द्वारा अनुमोदित किया गया है⁵⁾। इसमें AAV2 में RPE65 ट्रांसजीन डाला जाता है और इसे सबरेटिनल इंजेक्शन द्वारा जीवित RPE कोशिकाओं तक पहुँचाया जाता है।

तीसरे चरण के परीक्षण में 20/60 या उससे कम दृष्टि वाले 3 वर्ष और उससे अधिक आयु के 29 रोगियों ने भाग लिया, जिसमें मल्टी-ल्यूमिनेन्स मोबिलिटी टेस्ट (MLMT) में कार्यात्मक दृष्टि में सुधार दिखा (2 रोगियों में हल्की सूजन देखी गई, लेकिन कोई गंभीर जटिलता नहीं)।

पात्रता मानदंड इस प्रकार हैं:

• RPE65 जीन के द्वि-एलील (biallelic) रोगजनक उत्परिवर्तन की पुष्टि
• 3 वर्ष या उससे अधिक आयु
• दृष्टि 20/60 या उससे कम, या 20° से कम दृष्टि क्षेत्र संकुचन
• पर्याप्त जीवित रेटिना कोशिकाओं की उपस्थिति

विकास और नैदानिक परीक्षण चरण में प्रमुख रोग

रोग	जीन	वेक्टर	प्रशासन मार्ग
एक्स-लिंक्ड रेटिनोस्किसिस (XLRS)	RS1	AAV	इंट्राविट्रियल
स्टार्गार्ट रोग	ABCA4	EIAV (लेंटीवायरस)	अधोरेटिनल
कोरॉइडेरेमिया	CHM (REP1)	AAV2	अधोरेटिनल
रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा (एक्स-लिंक्ड)	RPGR	AAV8/AAV9	अधोरेटिनल
अक्रोमेटोप्सिया	CNGA3/CNGB3	AAV	अधोरेटिनल
नव संवहनी आयु-संबंधित धब्बेदार अध:पतन	एफ्लिबरसेप्ट	AAV2	कांच के अंदर
LHON	ND4	AAV2	कांच के अंदर

वर्तमान में नेत्र विज्ञान में 30 से अधिक जीन प्रतिस्थापन चिकित्सा के नैदानिक परीक्षण चल रहे हैं।

Q लक्सटर्ना (वोरेटिजिन नेपार्वोवेक) किन रोगियों को दी जा सकती है?

A

RPE65 जीन के द्वि-एलील रोगजनक उत्परिवर्तन और उपचार योग्य व्यवहार्य रेटिना कोशिकाओं की उपस्थिति संकेत निर्धारण का आधार है ⁵⁾। लगभग शून्य दृश्य कार्य वाले पूर्ण अंधत्व में प्रभाव की संभावना कम होती है, इसलिए शेष कार्य की पुष्टि होने पर उपचार महत्वपूर्ण है।

6. रोग शरीरक्रिया विज्ञान और विस्तृत रोगजनन तंत्र

RPE65 और दृश्य चक्र

RPE65 (रेटिनॉइड आइसोमेरोहाइड्रोलेज़) RPE कोशिकाओं में उच्च स्तर पर व्यक्त एंजाइम है, जो दृश्य चक्र में ऑल-ट्रांस-रेटिनाइल एस्टर को 11-सिस-रेटिनॉल में परिवर्तित करता है। RPE65 की कमी से 11-सिस-रेटिनल (फोटोरिसेप्टर वर्णक के लिए आवश्यक विटामिन A व्युत्पन्न) की कमी होती है, जिससे फोटोरिसेप्टर में प्रकाश-संवेदन (फोटोट्रांसडक्शन) बाधित होता है।

AAV का प्रवेश तंत्र

AAV कैप्सिड बीटा-बैरल संरचना और सतह पर उभरे हुए लूप से बना होता है, और सतह के लूप ऊतक ट्रॉपिज्म निर्धारित करते हैं ⁵⁾। प्रशासन के मार्ग के अनुसार कैप्सिड जिन कोशिकाओं के संपर्क में आता है, वे भिन्न होती हैं, इसलिए कौन सी कोशिकाएं ट्रांसड्यूस होती हैं, यह प्रशासन मार्ग और कैप्सिड के संयोजन पर निर्भर करता है।

सीरोटाइप के अनुसार RPE और फोटोरिसेप्टर ट्रॉपिज्म इस प्रकार है:

• RPE प्राथमिकता: AAV1, AAV4, AAV6
• फोटोरिसेप्टर प्राथमिकता: AAV5, AAV8
• रेटिनल गैंग्लियन कोशिकाएं (इंट्राविट्रियल इंजेक्शन): AAV2 (प्राकृतिक प्रकार)

जीन थेरेपी से संबंधित सूजन (GTAU) का तंत्र

विदेशी प्रोटीन और विदेशी DNA सूजन उत्प्रेरक कारकों के रूप में जाने जाते हैं, और प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त अंतःनेत्र वातावरण में भी सूजन पैदा कर सकते हैं। इंट्राविट्रियल इंजेक्शन में वेक्टर पूरे कांच के गुहा में फैल जाता है और ह्यूमरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया उत्पन्न होने की संभावना अधिक होती है। इसके विपरीत, सबरेटिनल इंजेक्शन में प्रतिरक्षा प्रणाली से वेक्टर का अच्छा आवरण होता है, और सूजन प्रतिक्रिया कम होती है ⁵⁾।

कैप्सिड विशेष रूप से इंट्राविट्रियल सूजन का कारण बनता है, जबकि आनुवंशिक पदार्थ पूर्वकाल और पश्च दोनों भागों की सूजन में शामिल होता है। खाली कैप्सिड भी इंट्राविट्रियल इंजेक्शन के बाद विट्राइटिस का कारण बनता है, इसकी पुष्टि हुई है।

कोरियोरेटिनल एट्रोफी (CRA) का उत्पत्ति तंत्र

VN उपचार के बाद CRA का तंत्र पूरी तरह से स्पष्ट नहीं है, लेकिन कई कारक शामिल माने जाते हैं।

• चयापचय अतिभार परिकल्पना: फोटोरिसेप्टर बचाव के बाद RPE65 की अतिसक्रियता के कारण क्षयग्रस्त फोटोरिसेप्टर में अचानक चयापचय वृद्धि होती है, जिससे कोशिका क्षति होती है ^2,3)। दृश्य क्षेत्र में सबसे अधिक सुधार वाले क्षेत्र में CRA का प्रारंभिक होना इस परिकल्पना का समर्थन करता है।
• प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया: पिछले उपचार में भिन्न वेक्टर का उपयोग करने वाले रोगियों में प्रतिरक्षण हो सकता है, जिससे CRA की घटना दर बढ़ सकती है ²⁾।
• शल्य चिकित्सा कारक: उच्च इंजेक्शन दबाव, इंजेक्शन गति, या यांत्रिक आघात शामिल हो सकते हैं।

7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएं (अनुसंधान चरण की रिपोर्ट)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित जानकारी वर्तमान में शोध चरण या नैदानिक परीक्षणों में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

वोरेटिजिन नेपार्वोवेक की दीर्घकालिक सुरक्षा

Kolesnikova एट अल. (2022) ने एक रोगी के 8 वर्षीय अनुवर्ती की रिपोर्ट दी, जिसका 11 वर्ष की आयु में VN उपचार हुआ था और 19 वर्ष की आयु में कोरियोरेटिनल शोष विकसित हुआ⁴⁾। उपचार से पहले, ऑटोफ्लोरेसेंस लगभग अनुपस्थित था, लेकिन 6 और 8 वर्षों के अनुवर्ती में, पैराफोवियल क्षेत्र में ऑटोफ्लोरेसेंस का पता चला, जो दृश्य चक्र के निरंतर कार्य को दर्शाता है। 8 वर्षों में, दोनों आँखों की दृश्य तीक्ष्णता उपचार-पूर्व आधारभूत मूल्यों पर लौट आई और रोग स्थिर था।

Merle एट अल. (2025) ने हल्के RPE65-IRD वाले 4 बच्चों (6-12 वर्ष) में VN उपचार के अल्पकालिक परिणामों की रिपोर्ट दी³⁾। सभी मामलों में FST (पूर्ण-क्षेत्र उत्तेजना सीमा) में सुधार द्वारा रॉड बचाव प्रभाव की पुष्टि की गई। 3 मामलों में रेटिनोटॉमी स्थल पर CRA देखा गया, लेकिन कोई प्रगतिशील विस्तार नहीं हुआ। प्रारंभिक उपचार, जब रेटिनल अध:पतन कम होता है, तेजी से फैलने वाले CRA के जोखिम को कम कर सकता है।

विभिन्न वैक्टरों के बीच क्रॉस-रिएक्टिविटी

Ku एट अल. (2024) ने 4 मामलों (प्रारंभिक उपचार 6-11 वर्ष, VN प्रशासन 12-21 वर्ष) की रिपोर्ट दी, जहाँ एक अलग AAV वेक्टर (rAAV2-CB-hRPE65) से उपचारित विपरीत आँख में बाद में VN दिया गया²⁾। 4 में से 3 मामलों में VN-उपचारित आँख में CRA हुआ (5-22 महीनों में)। सभी मामलों में FST सुधार की पुष्टि हुई, लेकिन CRA की घटना सामान्य 15-75% से काफी अधिक थी। लेखकों ने प्रतिरक्षण और चयापचय अधिभार का एक संयुक्त तंत्र प्रस्तावित किया। विभिन्न आँखों में विभिन्न वैक्टर देते समय सावधानीपूर्वक विचार आवश्यक है।

अगली पीढ़ी के वेक्टर विकास

निर्देशित विकास: AAV कैप्सिड को कृत्रिम रूप से अनुकूलित करके, प्राइमेट्स की मोटी आंतरिक सीमांत झिल्ली को पार कर बाहरी रेटिना तक पहुँचने वाले वैक्टर विकसित किए जा रहे हैं⁵⁾। इससे कांच के अंदर इंजेक्शन द्वारा भी बाहरी रेटिना में जीन वितरण संभव हो सकता है।

RdCVF (रॉड-व्युत्पन्न शंकु उत्तरजीविता कारक): शंकु उत्तरजीविता को बढ़ावा देने के लिए एक न्यूरोप्रोटेक्टिव रणनीति के रूप में इसका अध्ययन किया जा रहा है⁵⁾। यह कई आनुवंशिक उपप्रकारों के लिए एक सामान्य उपचार हो सकता है।

जीन संपादन (CRISPR/Cas9): AAV-मध्यस्थ जीनोम सर्जरी पर प्रीक्लिनिकल शोध चल रहा है, विशेष रूप से उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन और प्रमुख उत्परिवर्तन के कारण होने वाली बीमारियों में अनुप्रयोग के लिए⁵⁾।

सुपरकोरॉइडल प्रशासन: परिधीय RPE और कोरॉइड के व्यापक उपचार को सक्षम करने वाले एक नए मार्ग के रूप में इसका अध्ययन किया जा रहा है⁵⁾।

Q यदि उपचार के बाद कोरियोरेटिनल शोष होता है, तो दृश्य तीक्ष्णता का क्या होता है?

A

कई रिपोर्टों से पता चलता है कि CRA वाली आँखों में भी दृश्य तीक्ष्णता (BCVA) बनी रहती है और FST में सुधार बना रहता है ⁴⁾। हालांकि, यदि CRA फोविया तक फैल जाती है, तो दृष्टि पर प्रभाव चिंताजनक है। CRA का विकास पैटर्न व्यक्तियों में बहुत भिन्न होता है, जिसके लिए दीर्घकालिक इमेजिंग निगरानी आवश्यक है।

8. संदर्भ

1. Lidder AK, Choi S, Modi YS, Brodie SE, Davis JL, Gregori NZ, Lam BL. Bilateral exudative retinal detachments after subretinal gene therapy with voretigene neparvovec-rzyl for RPE65 Leber Congenital Amaurosis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023;32:101879.
2. Ku CA, Igelman AD, Huang SJ, Bailey ST, Lauer AK, Duncan JL, Weleber RG, Yang P, Pennesi ME. Perimacular atrophy following voretigene neparvovec-rzyl treatment in the setting of previous contralateral eye treatment with a different viral vector. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(6):11.
3. Merle DA, Hertens L, Dimopoulos S, et al. Short-term outcomes of pediatric patients with mild autosomal recessive RPE65-associated retinal dystrophy treated with voretigene neparvovec. Transl Vis Sci Technol. 2025;14(8):8.
4. Kolesnikova M, Lima de Carvalho JR Jr, Parmann R, Kim AH, Mahajan VB, Tsang SH, Sparrow JR. Chorioretinal atrophy following voretigene neparvovec despite the presence of fundus autofluorescence. Mol Genet Genomic Med. 2022;10:e2038.
5. Botto C, Rucli M, Bucher K, et al. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Prog Retin Eye Res. 2022;86:100975.