Le syndrome d’Usher (USH) est une maladie génétique rare caractérisée par une perte visuelle progressive et une surdité neurosensorielle (SNHL). Dans certains cas, il s’accompagne également d’un dysfonctionnement vestibulaire. Il a été rapporté pour la première fois en 1858 par Albrecht von Graefe, et l’ophtalmologiste écossais Charles Usher en a démontré l’hérédité 1).
Au Japon, en plus de la RP, elle est reconnue comme l’une des maladies désignées par l’État (110 maladies de la loi sur les maladies rares). La prévalence au Japon est d’environ 6,7 personnes pour 100 000 habitants, ce qui se situe dans la fourchette de la prévalence mondiale estimée de 4 à 17 personnes pour 100 000 habitants 1).
L’USH représente plus de 50 % des cas de surdité et de déficience visuelle héréditaires combinées et est impliquée dans 3 à 6 % des surdités congénitales 1). Aux États-Unis, l’incidence est estimée à environ 1 personne sur 23 000.
L’USH suit un mode de transmission autosomique récessif, et l’incidence est plus élevée dans les populations où les mariages consanguins sont fréquents 2). Actuellement, 13 gènes responsables et 16 loci génétiques ont été identifiés.
Cliniquement, il est classé en trois sous-types principaux, et récemment, l’USH4 a été proposé 1).
QLe syndrome d'Usher est-il une maladie désignée comme rare au Japon ?
A
Le syndrome d’Usher est reconnu comme l’une des maladies rares désignées par l’État (110 maladies de la loi sur les maladies rares). Il est désigné comme une entité pathologique distincte de la RP et est éligible à une aide financière pour les frais médicaux.
Dans le syndrome d’Usher, la perte auditive, la baisse de la vision et les troubles de l’équilibre constituent la triade principale. L’âge d’apparition et la sévérité des symptômes varient considérablement selon le sous-type.
Symptômes liés à la perte auditive
USH1 : Présente une SNHL bilatérale sévère à profonde dès la naissance. L’efficacité des appareils auditifs est limitée et le développement du langage est gravement altéré.
USH2 : SNHL congénitale mais légère à sévère. Les fréquences graves sont relativement préservées, tandis que les fréquences aiguës présentent une perte auditive marquée, donnant un « audiogramme en pente » 1). Dans de nombreux cas, elle ne s’aggrave pas avec le temps.
USH3 : Une SNHL progressive apparaît après l’acquisition du langage et aboutit à une surdité sévère 1).
Symptômes visuels
Nyctalopie : Baisse de l’acuité visuelle dans l’obscurité. Reflète un dysfonctionnement des bâtonnets et apparaît comme symptôme précoce de la RP.
Rétrécissement du champ visuel : Progression graduelle de la périphérie vers le centre. Peut aboutir à une vision tubulaire (champ visuel rétréci en forme de tube).
Baisse de l’acuité visuelle : L’acuité visuelle centrale diminue également avec la progression de la maladie.
Symptômes liés aux troubles de l’équilibre
USH1 : La perte de la fonction vestibulaire retarde le début de la marche (souvent impossible avant 18 mois) et altère considérablement le sens de l’équilibre 1).
USH2 : La fonction vestibulaire est normale.
USH3 : environ 50 % des patients présentent un dysfonctionnement vestibulaire1).
Les signes du fond d’œil liés à la RP sont prédominants.
Signes du fond d'œil
Rétrécissement des vaisseaux rétiniens : les artères deviennent nettement plus fines.
Dépôts pigmentaires en spicules osseux : des dépôts pigmentaires en spicules osseux (bone spicule) sont observés dans la rétine périphérique moyenne. Cela résulte de la migration des cellules de l’épithélium pigmentaire rétinien vers la rétine neurale.
Papille optique pâle : une pâleur cireuse de la papille (waxy pallor) indiquant une atrophie du nerf optique.
Œdème maculaire cystoïde (OMC) : survient dans 8 à 60 % de tous les cas et constitue une cause importante de baisse de l’acuité visuelle.
Électrophysiologie et imagerie
Électrorétinogramme (ERG) : diminution de l’amplitude de la réponse des bâtonnets en premier, suivie d’une diminution de la réponse des cônes. Essentiel pour le diagnostic fonctionnel de la RP.
Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : zones d’hypofluorescence en plaques reflétant l’atrophie de l’EPR.
Examen du champ visuel : débute par un déficit du champ visuel périphérique moyen, puis progresse de manière centripète. Au périmètre de Goldmann, un « scotome annulaire » est caractéristique.
OCT : utile pour évaluer l’œdème maculaire et confirmer l’amincissement de la couche des photorécepteurs.
Les porteurs du syndrome d’Usher peuvent également développer une rétinite pigmentaire sans pigment (sin pigmento). Des cas de porteurs du gène USH1C sans pigment osseux et avec une acuité visuelle réduite à environ 0,1 ont été rapportés, montrant que les porteurs d’Usher peuvent présenter un phénotype similaire à la RP2).
Le syndrome d’Usher peut rarement être associé à une uvéite hétérochromique de Fuchs (UHF) ou à un ectropion uvéal congénital. La proportion de patients RP réagissant à l’antigène S rétinien est élevée (environ 80 %) chez les patients USH, suggérant un lien entre USH et UHF5).
De plus, un cas de tumeur rétinienne vasoproliférative (VPT) bilatérale associée à USH lié à MYO7A a été rapporté. Une femme de 13 ans a développé une VPT destructrice et un glaucome néovasculaire à l’œil gauche (OG), et environ trois ans plus tard, une VPT asymptomatique a été découverte à l’œil droit (OD)3). Il est important de ne pas attribuer la baisse d’acuité visuelle des patients RP uniquement à la RP, mais de rechercher activement des complications telles que la VPT3).
QL'œdème maculaire cystoïde (OMC) survient-il chez tous les patients atteints d'USH ?
A
L’œdème maculaire cystoïde survient chez 8 à 60 % des patients atteints d’USH, et n’apparaît pas chez tous les patients. L’OMC est une cause importante de baisse de l’acuité visuelle, et un dépistage précoce par OCT régulier est recommandé. Pour plus de détails, voir la section « Traitements standard ».
Le syndrome d’Usher est une maladie génétique à transmission autosomique récessive, sans facteur de risque environnemental. Si les deux parents sont porteurs, le risque pour l’enfant de développer la maladie est de 25 %.
Les mutations de MYO7A représentent environ 50 % des cas d’USH1, ce qui en fait la cause la plus fréquente1). Les mutations d’USH1C codent pour la protéine harmonine, essentielle à la mécanotransduction des cellules ciliées cochléaires2). Les mutations de CDH23 provoquent l’USH1 et ont été associées à des symptômes de type schizophrénique et au trouble bipolaire4). Les mutations d’USH1G (protéine SANS) sont rares, représentant 0 à 4 % des cas d’USH1, mais peuvent entraîner un phénotype sévère6).
USH2A est le plus fréquent et le principal gène responsable d’USH21). La mutation pathogène la plus courante est c.2299delG, particulièrement fréquente dans les populations d’origine européenne1). Les mutations d’USH2A peuvent également provoquer une RP non syndromique, où seules les mutations partiellement fonctionnelles entraînent une dégénérescence rétinienne tout en préservant la structure auditive1).
Gènes associés à USH3 (2 types) : CLRN1 (clarin-1), HARS1
USH3 est le plus rare, représentant 2 à 4 % de tous les cas, et est plus fréquent chez les Juifs ashkénazes et les Finlandais (effet fondateur)1).
USH4 (type atypique) : Les mutations du gène ARSG (arylsulfatase G) provoquent une perte auditive et des troubles visuels à partir de 40 ans environ. Les modifications rétiniennes se caractérisent par une atrophie annulaire autour de la macula, distincte des autres sous-types d’USH1,7).
QUne mutation d'USH2A entraîne-t-elle toujours un USH2 ?
A
Ce n’est pas toujours le cas. Certaines mutations d’USH2A (en particulier les mutations faux-sens qui conservent une fonction partielle) provoquent une RP non syndromique et peuvent ne pas être accompagnées de perte auditive. En revanche, les mutations entraînant une perte de fonction (troncations, mutations d’épissage sévères) sont associées au phénotype typique d’USH2 touchant à la fois l’audition et la vision 1).
Les critères diagnostiques reposent sur les résultats génétiques, la sévérité des symptômes, le mode de progression, l’âge d’apparition et la présence ou non de troubles vestibulaires 1). Ces dernières années, la fiabilité de la distinction des sous-types basée sur les différences de phénotype vestibulaire a été remise en question, et la confirmation par test génétique est devenue primordiale 1).
Examen du fond d’œil : recherche de dépôts pigmentaires en ostéoblaste, pâleur papillaire et rétrécissement vasculaire.
Électrorétinogramme (ERG) : évalue les réponses des bâtonnets et des cônes. Indispensable au diagnostic fonctionnel de la RP.
Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : des zones hypofluorescentes en plaques indiquent une atrophie de l’EPR.
Examen du champ visuel : évalue le rétrécissement concentrique du champ visuel à l’aide du périmètre de Goldmann ou de Humphrey.
OCT : évalue l’œdème maculaire cystoïde et l’épaisseur de la couche des photorécepteurs.
Examens auditifs et vestibulaires
Audiométrie tonale : évalue le degré, la nature et le profil de la perte auditive.
ABR (réponses auditives du tronc cérébral) : examen audiologique objectif réalisable même chez les nourrissons.
Examen vestibulaire : contribue à la distinction entre USH1 et USH2 par le test du fauteuil rotatoire et le test calorique.
Test génétique
Le test génétique est l’outil diagnostique le plus définitif2). Un panel d’au moins 14 gènes utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS) est recommandé6).
Plusieurs cas de patients présentant une surdité congénitale, une baisse de vision et des troubles de l’équilibre, cliniquement suspectés d’USH, ont été confirmés comme étant atteints d’autres maladies (syndrome d’Alström, mutation TUBB4B, etc.) par analyse de l’exome, soulignant l’importance du diagnostic génétique définitif8). En cas de chevauchement entre surdité héréditaire et déficience visuelle, il est nécessaire d’envisager des gènes autres que ceux de l’USH, tels que ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS18).
À l’heure actuelle, il n’existe aucun traitement curatif du syndrome d’Usher. L’objectif de la prise en charge est de maximiser les fonctions sensorielles résiduelles et d’améliorer la qualité de vie.
Implant cochléaire : option thérapeutique à envisager sérieusement pour tous les sous-types. Dans l’USH1, la surdité sévère limite l’efficacité des aides auditives, mais l’implant cochléaire contribue grandement au développement du langage. Dans l’USH2 et l’USH3, les aides auditives sont souvent efficaces.
Aides auditives : efficaces dans les cas de surdité légère à modérée de l’USH2 et de l’USH3.
Un cas a été rapporté chez une fillette de 4 ans porteuse d’une mutation USH2A, dont l’audition s’est améliorée après implantation cochléaire, avec une amélioration du langage et des capacités de communication. Pour la surdité congénitale, une intervention aussi précoce que possible (avant l’âge de 2 ans) est recommandée9).
Correction de la réfraction : optimiser la meilleure acuité visuelle corrigée disponible.
Traitement de la cataracte : envisager une chirurgie en cas de cataracte associée.
Surveillance et traitement de l’œdème maculaire cystoïde (OMC) : dépistage précoce par OCT régulier. Des inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (acétazolamide oral, dorzolamide topique) peuvent être essayés. Dans l’USH atypique liée à ARSG, des cas d’œdème maculaire répondant partiellement aux stéroïdes ont été rapportés7).
Soins de basse vision : une orientation précoce est importante. Utilisation de loupes, lunettes filtrantes, canne blanche, aides visuelles.
Prise en charge des symptômes vestibulaires et des troubles de l’équilibre
La combinaison d’une RP avec rétrécissement du champ visuel (vision tunnel) et héméralopie, associée à un dysfonctionnement vestibulaire, augmente considérablement le risque d’accidents. Une activité sportive supervisée, utilisant la sensibilité somesthésique comme compensation, est recommandée. Des mesures de prévention des chutes sont importantes lorsque le rétrécissement du champ visuel progresse.
Conseil génétique et collaboration pluridisciplinaire
Réaliser un conseil génétique par un généticien clinicien au moment du diagnostic.
Soutien psychologique : 4 à 23 % des patients USH présentent des symptômes psychiatriques (dépression, anxiété, symptômes de type schizophrénique), d’où l’importance d’une évaluation continue de la santé mentale 4). Des cas de changements comportementaux soudains, d’agressivité et de symptômes psychiatriques ont été rapportés chez des patients USH1 porteurs de mutations CDH23 4).
QL'implant cochléaire est-il efficace pour tous les types d'USH ?
A
L’implant cochléaire mérite d’être envisagé dans tous les types. Dans l’USH1, l’implant cochléaire est particulièrement important car les aides auditives ont une efficacité limitée. Dans l’USH2 et l’USH3, les aides auditives sont souvent fonctionnelles, mais l’implant cochléaire reste une option. Une intervention précoce (avant 2 ans) contribue grandement au développement du langage9).
Le syndrome d’Usher est considéré comme une ciliopathie, et le dysfonctionnement d’un complexe protéique commun aux cellules sensorielles de l’oreille interne et de la rétine est à la base de la pathologie1).
Les faisceaux de stéréocils des cellules ciliées cochléaires dépendent du réseau de protéines d’Usher pour maintenir leur intégrité structurelle. Les mutations des gènes USH perturbent deux mécanismes principaux de l’oreille interne :
Destruction de la formation et de la stabilité des faisceaux de stéréocils : entraîne une surdité et un dysfonctionnement vestibulaire.
Altération de la transmission nerveuse des cellules ciliées au nerf auditif : aggrave la perte auditive progressive.
L’USH1 et l’USH2 forment des complexes protéiques différents. Le complexe USH2 (Usherin–ADGRV1–Whirlin) est nécessaire à la stabilisation des liens d’ancrage des stéréocils, et sa destruction perturbe la transduction mécanosensorielle1).
À la jonction entre le segment interne et le segment externe des photorécepteurs se trouve le complexe membranaire périciliaire (periciliary membrane complex ; PMC), qui agit comme une barrière de diffusion contrôlant le transport vers le segment externe.
Produits des gènes USH1 (MYO7A, harmonine, CDH23, PCDH15, SANS, etc.) : ils perturbent l’organisation et la fonction du PMC, entraînant une dégénérescence rétinienne progressive.
Produits des gènes USH2 (Usherin, ADGRV1, Whirlin) : ils altèrent l’intégrité structurale et la stabilité du PMC, contribuant ainsi à la dysfonction rétinienne1).
Mutation MYO7A : elle provoque un défaut de transport des mélanosomes et des photopigments dans l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), altérant le renouvellement des photopigments et accélérant la mort des photorécepteurs.
Le gène USH2A s’étend sur environ 800 kb et comprend 72 exons. La protéine Usherine codée est une protéine transmembranaire à multiples domaines (contenant des motifs EGF de laminine, des répétitions de fibronectine de type III et un domaine pentraxine), qui fonctionne à la fois dans la cochlée et la rétine1). Ses mutations ont un large spectre : les mutations de troncature entraînent le phénotype complet de l’USH2, tandis que les mutations faux-sens peuvent ne provoquer qu’une RP non syndromique1).
Le complexe protéique d’Usher, similaire au BBSome en tant qu’assemblage multiprotéique essentiel à la fonction ciliaire, dont la perturbation entraîne une dégénérescence sensorielle syndromique 1).
Le gène USH1G est situé sur le locus 17q24-25 et code pour la protéine SANS (une protéine d’échafaudage contenant des répétitions ankyrine et un domaine SAM)6). SANS est exprimé dans les cellules ciliées cochléaires, l’organe vestibulaire, la rétine, le cervelet et les testicules, et forme le complexe USH1 en coordination avec la protéine USH1C (harmonine). Les mutations USH1G sont rares (0 à 4 %) mais présentent un phénotype sévère typique de l’USH16).
Cardiomyopathie dilatée due à une double mutation de MYO7A et de la calréticuline
Il a été rapporté que lorsque des mutations du gène de la calréticuline (CALR) coexistent chez des patients USH porteurs de mutations MYO7A, des troubles d’adhésion des cardiomyocytes et un dysfonctionnement mitochondrial surviennent, pouvant entraîner une cardiomyopathie dilatée spécifique10). Dans les fibroblastes des patients, la capacité de production d’ATP est réduite d’environ 20 à 30 %, et une charge en galactose entraîne une réduction supplémentaire de 30 %10). Les troubles de la dynamique du cytosquelette dus aux mutations MYO7A contribuent également à une distribution anormale des mitochondries dans le myocarde10).
QDes symptômes psychiatriques peuvent-ils apparaître dans le syndrome d'Usher ?
A
Oui, des symptômes psychiatriques (dépression, anxiété, symptômes de type schizophrénique, etc.) ont été rapportés chez 4 à 23 % des patients USH4). Trois hypothèses ont été proposées comme causes : ① le stress psychologique lié à la perte sensorielle, ② les anomalies neurologiques (atrophie cérébelleuse et cérébrale, etc.), et ③ la pléiotropie des gènes associés à l’USH (association entre les mutations CDH23 et la schizophrénie, etc.)4). Une évaluation continue de la santé mentale est importante.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Thérapie génique AAV pour MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081) : Un essai de phase 1/2 utilisant un vecteur AAV portant le gène MYO7A est en cours. Comme la séquence codante de MYO7A est d’environ 6,7 kb, dépassant la capacité d’empaquetage standard des AAV, des stratégies de vecteurs doubles divisés et des vecteurs lentiviraux à grande capacité sont en cours de développement1).
Thérapie par oligonucleotides antisens (ASO) : Un médicament ASO ciblant la mutation intronique profonde de l’exon 13 de USH2A (c.7595-2144A>G) est en cours de développement. Il s’agit d’une thérapie ciblée contre l’une des mutations pathogènes les plus fréquentes de USH2A1).
N-acétylcystéine (NAC) : En tant qu’antioxydant oral, son effet sur le ralentissement de la progression de la dégénérescence rétinienne est en cours d’évaluation.
BF844 : Un composé de faible poids moléculaire ciblant la mutation CLRN1 associée à l’USH3 est en phase préclinique1).
Les progrès des techniques de tests génétiques permettent désormais un diagnostic génotypique détaillé, y compris pour les formes atypiques comme l’USH4. Le développement de thérapies moléculaires ciblées basées sur le génotype progresse rapidement, et la thérapie génique est particulièrement prometteuse comme traitement futur1). Un diagnostic génétique précoce est important à ce stade car il permet d’identifier les patients éligibles aux futures thérapies géniques ciblées8).
Morda D, Alibrandi S, Scimone C, et al. Decoding pediatric inherited retinal dystrophies: Bridging genetic complexity and clinical heterogeneity. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405. doi:10.1016/j.preteyeres.2025.101405.
Ayala Rodriguez SC, Ramirez Marquez E, Robles Bocanegra A, et al. Retinitis pigmentosa sine pigmento in a carrier of Usher syndrome. Cureus. 2023;15(4):e37719. doi:10.7759/cureus.37719
Pichi F, Rissotto F, Qadha KN, Smith SD, Khan AO. Bilateral vasoproliferative tumors in Usher syndrome. Case Rep Ophthalmol. 2025;16:261-266. doi:10.1159/000542415
Tesolin P, Santin A, Morgan A, et al. Which came first? When Usher syndrome type 1 couples with neuropsychiatric disorders. Audiol Res. 2023;13:989-995. doi:10.3390/audiolres13060086
Rezaei L, Ahmadyani R. A very rare association of Fuchs heterochromic uveitis and ectropion uvea in Usher syndrome. Adv Biomed Res. 2021;10:50. doi:10.4103/abr.abr_286_20
Galvez N, Lopez G, Tamayo ML. Identificación de una variante en el gen USH1G en una familia con el síndrome de Usher. Biomédica. 2025;45:528-534. doi:10.7705/biomedica.7498
Fowler N, El-Rashedy M, Chishti E, Vander Kooi CW, Maldonado R. Multimodal imaging and genetic findings in a case of ARSG-related atypical Usher syndrome. Ophthalmic Genet. 2021;42(3):338-343. doi:10.1080/13816810.2021.1891552
Medina G, Perry J, Oza A, Kenna M. Hiding in plain sight: genetic deaf-blindness is not always Usher syndrome. Cold Spring Harb Mol Case Stud. 2021;7:a006088. doi:10.1101/mcs.a006088
Wang H, Huo L, Wang Y, Sun W, Gu W. Usher syndrome type 2A complicated with glycogen storage disease type 3 due to paternal uniparental isodisomy of chromosome 1 in a sporadic patient. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1779. doi:10.1002/mgg3.1779
Frustaci A, De Luca A, Galea N, et al. Novel dilated cardiomyopathy associated to Calreticulin and Myo7A gene mutation in Usher syndrome. ESC Heart Failure. 2021;8:2310-2315. doi:10.1002/ehf2.13260
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