La sindrome di Usher (USH) è una rara malattia genetica caratterizzata da perdita progressiva della vista e ipoacusia neurosensoriale (SNHL). In alcuni casi è associata anche a disfunzione vestibolare. Fu descritta per la prima volta nel 1858 da Albrecht von Graefe, e l’oftalmologo scozzese Charles Usher ne dimostrò l’ereditarietà1).
In Giappone, oltre alla RP, è riconosciuta come una delle malattie rare designate dal governo (110 malattie ai sensi della legge sulle malattie rare). La prevalenza in Giappone è di circa 6,7 persone ogni 100.000 abitanti, rientrando nell’intervallo della prevalenza globale stimata di 4-17 persone ogni 100.0001).
L’USH rappresenta oltre il 50% dei casi di sordità e disabilità visiva ereditarie combinate ed è responsabile del 3-6% delle sordità congenite1). Negli Stati Uniti, si stima un’incidenza di circa 1 su 23.000 persone.
L’USH segue un modello di ereditarietà autosomica recessiva, con un’incidenza maggiore nelle popolazioni con alta frequenza di matrimoni tra consanguinei2). Attualmente sono stati identificati 13 geni causali e 16 loci genetici.
Clinicamente, è classificata in tre sottotipi principali, e recentemente è stato proposto un quarto tipo, USH41).
QLa sindrome di Usher è una malattia rara designata in Giappone?
A
La sindrome di Usher è riconosciuta come una delle malattie rare designate dallo stato (110 malattie della legge sulle malattie rare). È designata come entità patologica indipendente dalla RP e ha diritto a un sussidio per le spese mediche.
Nella sindrome di Usher, la triade principale è costituita da perdita dell’udito, calo della vista e disturbi dell’equilibrio. I tempi di insorgenza e la gravità dei sintomi variano notevolmente a seconda del sottotipo.
Sintomi legati alla perdita dell’udito
USH1: Mostra una SNHL bilaterale da grave a profonda dalla nascita. L’efficacia degli apparecchi acustici è limitata e lo sviluppo del linguaggio è gravemente compromesso.
USH2: SNHL congenita ma da lieve a grave. Le frequenze basse sono relativamente preservate, mentre si osserva una marcata perdita dell’udito alle alte frequenze, con un pattern audiometrico inclinato 1). In molti casi non peggiora nel tempo.
USH3: SNHL progressiva ad esordio dopo l’acquisizione del linguaggio, che porta a una grave perdita uditiva 1).
Sintomi visivi
Nictalopia (cecità notturna): Riduzione della vista in ambienti bui. Riflette la disfunzione dei bastoncelli e si presenta come sintomo precoce della RP.
Restringimento del campo visivo: Progressivo dalla periferia verso il centro. Può portare a visione a tunnel (campo visivo ristretto a forma di tubo).
Riduzione dell’acuità visiva: Con il progredire della malattia, anche la visione centrale diminuisce.
Sintomi legati ai disturbi dell’equilibrio
USH1: La perdita della funzione vestibolare ritarda l’inizio della deambulazione (spesso non si cammina fino a 18 mesi) e compromette gravemente il senso dell’equilibrio 1).
USH2: La funzione vestibolare è normale.
USH3: circa il 50% dei pazienti presenta disfunzione vestibolare1).
I reperti del fundus oculi dovuti alla RP sono centrali.
Reperti del fundus oculi
Restringimento dei vasi retinici: le arterie diventano notevolmente sottili.
Depositi pigmentari a forma di corpuscoli ossei: si osservano depositi di pigmento a forma di corpuscoli ossei (bone spicule) nella retina medio-periferica. Ciò è il risultato della migrazione delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico nella retina neurosensoriale.
Pallore del disco ottico: pallore ceroso del disco ottico che indica atrofia del nervo ottico.
Edema maculare cistoide (CME): si verifica nell’8-60% di tutti i casi ed è una causa importante di riduzione dell’acuità visiva.
Elettrofisiologia e imaging
Elettroretinogramma (ERG): la riduzione dell’ampiezza della risposta dei bastoncelli precede quella dei coni. È essenziale per la diagnosi funzionale della RP.
Esame del campo visivo: inizia con un difetto del campo visivo nella zona medio-periferica e progredisce in modo centripeto. Al perimetro di Goldmann, è caratteristico uno «scotoma anulare».
OCT: utile per la valutazione dell’edema maculare e la conferma dell’assottigliamento dello strato dei fotorecettori.
I portatori della sindrome di Usher possono talvolta presentarsi come retinite pigmentosa sin pigmento (senza depositi di pigmento). Sono stati riportati casi di portatori del gene USH1C che, pur mancando di depositi pigmentari a forma di osteoblasto, hanno mostrato un calo dell’acuità visiva fino a circa 0,1, indicando che anche nei portatori di Usher può verificarsi un fenotipo simile alla RP2).
Nella sindrome di Usher, raramente possono coesistere l’uveite eterocromica di Fuchs (FHU) e l’ectropion uvea congenito. Tra i pazienti con RP, la percentuale di reattività all’antigene S retinico è elevata, circa l’80% nei pazienti con USH, suggerendo un’associazione tra USH e FHU 5).
Inoltre, è stato riportato un caso di tumore retinico vasoproliferativo (VPT) bilaterale associato a USH correlato a MYO7A. In una donna di 13 anni, si è sviluppato un VPT devastante e glaucoma neovascolare nell’occhio sinistro (OS) e circa tre anni dopo è stato scoperto un VPT asintomatico nell’occhio destro (OD)3). È importante non attribuire la riduzione dell’acuità visiva nei pazienti con RP esclusivamente alla RP stessa, ma ricercare attivamente complicanze come il VPT3).
QL'edema maculare cistoide (CME) si verifica in tutti i pazienti con USH?
A
L’edema maculare cistoide si verifica nell’8-60% dei pazienti con USH, non in tutti. È una causa importante di riduzione dell’acuità visiva e si raccomanda una diagnosi precoce tramite esami OCT regolari. Per i dettagli, vedere la sezione “Trattamenti standard”.
La sindrome di Usher è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva e non presenta fattori di rischio ambientali. Se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità che il figlio sviluppi la malattia è del 25%.
Le mutazioni di MYO7A rappresentano circa il 50% dei casi di USH1, risultando le più frequenti1). Le mutazioni di USH1C codificano per la proteina harmonina, essenziale per la meccanocezione delle cellule ciliate della coclea2). Le mutazioni di CDH23 causano USH1 e sono state associate a sintomi simil-schizofrenici e disturbo bipolare4). Le mutazioni di USH1G (proteina SANS) sono rare (0-4% dei casi di USH1) ma possono presentare un fenotipo grave6).
USH2A è il più frequente e il principale gene responsabile di USH21). La mutazione patogenetica più comune è c.2299delG, particolarmente frequente nelle popolazioni di origine europea1). Le mutazioni di USH2A possono anche causare RP non sindromica, in cui si verifica solo degenerazione retinica mantenendo la struttura uditiva, spesso con mutazioni che preservano parzialmente la funzione1).
Geni correlati a USH3 (2 tipi): CLRN1 (clarina-1), HARS1
USH3 è il più raro, rappresentando il 2-4% di tutti i casi, ed è più comune negli ebrei ashkenaziti e nei finlandesi (effetto fondatore)1).
USH4 (forma atipica): Le mutazioni del gene ARSG (arilsulfatasi G) causano l’insorgenza di ipoacusia e deficit visivo intorno ai 40 anni. Le alterazioni retiniche sono caratterizzate da atrofia anulare perimaculare, diversamente da altri sottotipi di USH1,7).
QSe ho una mutazione USH2A, avrò sicuramente USH2?
A
Non è sempre così. Alcune mutazioni di USH2A (in particolare mutazioni missenso che mantengono una funzione parziale) causano RP non sindromica e possono non essere accompagnate da perdita dell’udito. D’altra parte, le mutazioni con perdita di funzione (troncamento, mutazioni di splicing gravi) sono associate al tipico fenotipo uditivo e visivo di USH2 1).
I criteri diagnostici si basano sui reperti genetici, sulla gravità dei sintomi, sul modello di progressione, sull’età di insorgenza e sulla presenza di disfunzione vestibolare 1). Recentemente, è stata messa in dubbio l’affidabilità della differenziazione dei sottotipi basata sulle differenze del fenotipo vestibolare, e si sottolinea l’importanza della conferma tramite test genetici 1).
Esame del fondo oculare: verificare la presenza di depositi di pigmento a forma di corpuscoli ossei, pallore del disco ottico e restringimento dei vasi retinici.
Elettroretinogramma (ERG): valuta la risposta dei bastoncelli e dei coni. Essenziale per la diagnosi funzionale della RP.
Audiometria tonale: valuta il grado, la natura e la configurazione della perdita uditiva.
ABR (potenziali evocati uditivi del tronco encefalico): esame audiologico oggettivo eseguibile anche nei neonati.
Esame della funzione vestibolare: contribuisce alla diagnosi differenziale tra USH1 e USH2 mediante sedia rotante e stimolazione termica.
Test genetici
Il test genetico è lo strumento diagnostico più definitivo2). Si raccomanda un pannello di almeno 14 geni mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS)6).
Come esempio dell’importanza della diagnosi definitiva tramite test genetico, sono stati riportati diversi casi di pazienti con sordità congenita, perdita della vista e disturbi dell’equilibrio, clinicamente sospettati di USH, ma in cui l’analisi dell’esoma ha identificato altre malattie diverse dall’USH (come la sindrome di Alström o mutazioni in TUBB4B)8). Quando sordità ereditaria e deficit visivo si sovrappongono, è necessario considerare nella diagnosi differenziale anche geni diversi dall’USH, come ALMS1, TUBB4B, CEP78, ABHD12, PRPS18).
Attualmente non esiste una terapia curativa per la sindrome di Usher. L’obiettivo della gestione è massimizzare le funzioni sensoriali residue e migliorare la qualità della vita.
Impianto cocleare: è un’opzione terapeutica da considerare seriamente per tutti i sottotipi. Nell’USH1, l’ipoacusia è grave e gli apparecchi acustici hanno un’efficacia limitata, ma l’impianto cocleare contribuisce notevolmente allo sviluppo del linguaggio. Nell’USH2 e USH3, gli apparecchi acustici sono spesso efficaci.
Apparecchi acustici: efficaci nei casi di ipoacusia lieve-moderata di USH2 e USH3.
È stato riportato un caso di una bambina di 4 anni con mutazione USH2A che ha recuperato l’udito e migliorato le capacità linguistiche e comunicative dopo l’impianto cocleare, e per la sordità congenita si raccomanda un intervento il più precoce possibile (prima dei 2 anni)9).
Correzione refrattiva: ottenere la migliore acuità visiva corretta possibile.
Trattamento della cataratta: in caso di cataratta concomitante, valutare l’intervento chirurgico.
Monitoraggio e trattamento dell’edema maculare cistoide (CME): rilevamento precoce mediante esami OCT regolari. Possono essere provati gli inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide orale, dorzolamide topica). Nell’USH atipica correlata ad ARSG, sono stati riportati casi di edema maculare che ha risposto in modo significativo alla somministrazione di steroidi7).
Riabilitazione visiva: l’invio precoce è importante. Utilizzo di lenti d’ingrandimento, occhiali schermanti, bastone bianco e ausili visivi.
Gestione dei sintomi vestibolari e dei disturbi dell’equilibrio
La combinazione di RP con restringimento del campo visivo (visione a tunnel) e cecità notturna con disfunzione vestibolare aumenta significativamente il rischio di incidenti. Si raccomanda l’attività sportiva sotto supervisione adeguata, utilizzando la sensibilità somatica come compensazione. Sono importanti le misure di prevenzione delle cadute quando il restringimento del campo visivo è avanzato.
Consulenza genetica e collaborazione multidisciplinare
Al momento della diagnosi, effettuare una consulenza da parte di un medico specialista in genetica clinica.
Supporto psicologico: si stima che il 4-23% dei pazienti con USH presenti sintomi psichiatrici (depressione, ansia, sintomi simil-schizofrenici), pertanto una valutazione continua della salute mentale è importante 4). Sono stati riportati casi di pazienti USH1 con mutazioni CDH23 che hanno manifestato improvvisi cambiamenti comportamentali, aggressività e sintomi psichiatrici 4).
QL'impianto cocleare è efficace per tutti i tipi di USH?
A
L’impianto cocleare è da considerare per tutti i tipi. Nell’USH1, l’impianto cocleare è particolarmente importante poiché gli apparecchi acustici hanno un’efficacia limitata. Nell’USH2 e USH3, gli apparecchi acustici sono spesso funzionali, ma l’impianto cocleare rimane un’opzione. Un intervento precoce (prima dei 2 anni) contribuisce significativamente allo sviluppo del linguaggio 9).
La sindrome di Usher è classificata come una ciliopatia, con alla base un disfunzionamento di complessi proteici comuni alle cellule sensoriali dell’orecchio interno e della retina1).
I fasci di stereociglia delle cellule ciliate cocleari dipendono dalla rete di proteine di Usher per mantenere la loro integrità strutturale. Le mutazioni dei geni USH compromettono due principali meccanismi nell’orecchio interno:
Rottura della formazione e stabilità dei fasci di stereociglia: causa ipoacusia e disfunzione vestibolare.
Compromissione della trasmissione nervosa dalle cellule ciliate al nervo acustico: aggrava la perdita uditiva progressiva.
USH1 e USH2 formano complessi proteici diversi. Il complesso USH2 (Usherina–ADGRV1–Whirlin) è necessario per la stabilizzazione delle ankle links delle stereociglia, e la sua rottura compromette la trasduzione meccano-elettrica 1).
Alla giunzione tra il segmento interno ed esterno dei fotorecettori si trova il complesso della membrana periciliare (periciliary membrane complex; PMC), che funge da barriera di diffusione che controlla il trasporto verso il segmento esterno.
Prodotti del gene USH1 (MYO7A, armonina, CDH23, PCDH15, SANS, ecc.): Distruggono l’organizzazione e la funzione del PMC, causando una degenerazione retinica progressiva.
Prodotti del gene USH2 (Usherina, ADGRV1, Whirlin) : compromettono l’integrità strutturale e la stabilità del PMC, contribuendo alla disfunzione retinica1).
Mutazione MYO7A: causa un difetto nel trasporto dei melanosomi e dei fotopigmenti nell’epitelio pigmentato retinico (RPE), compromettendo la rigenerazione dei fotopigmenti e accelerando la morte dei fotorecettori.
Il gene USH2A copre un’ampia regione di circa 800 kb e contiene 72 esoni. La proteina Usherin codificata è una proteina transmembrana a più domini (che include motivi laminina EGF, ripetizioni di fibronectina di tipo III e domini pentraxin) e funziona sia nella coclea che nella retina1). Le sue mutazioni hanno uno spettro ampio: le mutazioni di troncamento causano il fenotipo completo di USH2, mentre le mutazioni missenso possono presentarsi solo come RP non sindromica 1).
Il complesso proteico di Usher è simile al BBSome come assemblaggio multiproteico essenziale per la funzione ciliare, e la sua alterazione causa degenerazione sensoriale sindromica 1).
Il gene USH1G si trova sul locus 17q24-25 e codifica per la proteina SANS (una proteina scaffold con ripetizioni ankyrin e dominio SAM)6). SANS è espresso nelle cellule ciliate della coclea, negli organi vestibolari, nella retina, nel cervelletto e nei testicoli, e forma il complesso USH1 in coordinazione con la proteina USH1C (armonina). Le mutazioni di USH1G sono rare (0-4%), ma mostrano un fenotipo grave tipico dell’USH16).
Cardiomiopatia dilatativa da doppia mutazione di MYO7A e Calreticulina
Nei pazienti USH con mutazione di MYO7A, la coesistenza di una mutazione nel gene della Calreticulina (CALR) può causare difetti di adesione nei cardiomiociti e disfunzione mitocondriale, portando a una peculiare cardiomiopatia dilatativa10). Nei fibroblasti dei pazienti, la capacità di produzione di ATP è ridotta del 20-30%, con un’ulteriore riduzione del 30% sotto carico di galattosio10). L’alterazione della dinamica del citoscheletro dovuta alla mutazione di MYO7A contribuisce anche a una distribuzione anomala dei mitocondri nel miocardio10).
QPossono comparire sintomi psichiatrici nella sindrome di Usher?
A
Sì, è stata riportata una comorbidità di sintomi psichiatrici (depressione, ansia, sintomi simil-schizofrenici) nel 4-23% dei pazienti USH4). Sono state proposte tre ipotesi: ① stress psicologico dovuto alla perdita sensoriale, ② anomalie neurologiche (atrofia cerebellare/cerebrale), ③ pleiotropia dei geni associati a USH (ad esempio, associazione tra mutazioni di CDH23 e schizofrenia)4). È importante una valutazione continua della salute mentale.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Terapia genica AAV per MYO7A (USH1B) (AGTC-501/AAVC-081): È in corso uno studio di fase 1/2 con un vettore AAV che trasporta il gene MYO7A. Poiché la sequenza codificante di MYO7A è di circa 6,7 kb, superando la capacità di impacchettamento standard di AAV, sono in fase di sviluppo strategie con vettori duali divisi e vettori lentivirali a grande capacità1).
Terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO): È in fase di sviluppo un farmaco ASO mirato alla mutazione intronica profonda dell’esone 13 di USH2A (c.7595-2144A>G). Si tratta di una terapia mirata per una delle mutazioni patogene più comuni in USH2A1).
N-acetilcisteina (NAC): Come antiossidante orale, è in fase di valutazione per l’effetto di rallentamento della progressione della degenerazione retinica.
BF844: Un composto a basso peso molecolare mirato alla mutazione CLRN1 associata a USH3 è in fase di studio preclinico1).
I progressi nelle tecniche di test genetici stanno rendendo possibile una diagnosi genotipica dettagliata, comprese le forme atipiche come USH4. Lo sviluppo di terapie molecolari mirate basate sul genotipo sta procedendo rapidamente, e in particolare la terapia genica è attesa come trattamento futuro1). Una diagnosi genetica precoce è di grande importanza in questa fase, poiché consente di identificare i candidati idonei per le terapie geniche mirate che verranno sviluppate in futuro8).
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