亞瑟症候群

一目瞭然的要點

1. 什麼是亞瑟症候群？

亞瑟症候群（Usher syndrome; USH）是一種以進行性視力障礙和感音神經性聽力損失（SNHL）為特徵的罕見遺傳性疾病。部分患者還伴有前庭功能障礙。1858年由Albrecht von Graefe首次報告，蘇格蘭眼科醫生Charles Usher闡明了其遺傳性¹⁾。

在日本，它被單獨指定為一種特定難治性疾病（難病法110種疾病之一），與RP不同。日本的患病率約為每10萬人6.7人，在全球估計患病率4～17人/10萬人的範圍內¹⁾。

USH佔遺傳性聽力與視力障礙病例的50%以上，並涉及3–6%的先天性聽力損失¹⁾。在美國，估計發生率約為每23,000人中1例。

USH遵循體染色體隱性遺傳模式，在近親結婚較多的族群中發生率更高²⁾。目前已鑑定出13個致病基因和16個基因位點。

臨床上分為三個主要亞型，最近還提出了USH4¹⁾。

類型	聽力損失特徵	前庭功能	RP發病時間
USH1	先天性，重度至極重度	消失	10歲左右
USH2	先天性，輕度至重度	正常	青春期後
USH3	進行性	多樣	多樣

Q 亞瑟症候群是日本的指定難病嗎？

亞瑟症候群被國家認定為指定難病（難病法110種疾病）之一。它被指定為獨立於RP的疾病概念，並有資格獲得醫療費用補助。

2. 主要症狀與臨床所見

自覺症狀

亞瑟症候群的三大主要症狀是聽力下降、視力下降和平衡障礙。症狀的發病年齡和嚴重程度因亞型而異。

與聽力下降相關的症狀

USH1：出生時即出現重度至極重度的雙側感音神經性聽力損失。助聽器效果有限，語言發育嚴重受損。
USH2：先天性但輕度至重度的感音神經性聽力損失。低頻相對保留，高頻聽力損失明顯，呈現「斜坡型聽力圖」¹⁾。許多病例不會隨時間惡化。
USH3：語言習得後出現進行性感音神經性聽力損失，最終導致重度聽力損失¹⁾。

與視力相關的症狀

夜盲症：暗光下視力下降。反映視桿細胞功能下降，是RP的早期症狀。
視野狹窄：從周邊向中心逐漸進展。可能導致管狀視野（視野呈管狀狹窄的狀態）。
視力下降：隨著病程進展，中心視力也會下降。

平衡障礙相關症狀

USH1：由於前庭功能喪失，開始行走的時間延遲（通常到18個月仍不能行走），平衡感嚴重受損¹⁾。
USH2：前庭功能正常。
USH3：約50%的患者出現前庭功能障礙¹⁾。

臨床所見

以RP引起的眼底所見為中心。

眼底所見

視網膜血管變細：動脈明顯變細。

骨細胞樣色素沉著：在中周部視網膜可見骨細胞樣色素沉著。這是視網膜色素上皮細胞遷移到神經視網膜的結果。

視盤蒼白：蠟樣蒼白，提示視神經萎縮。

囊樣黃斑水腫（CME）：發生於8%~60%的病例，是視力下降的重要原因。

電生理與影像

視網膜電圖（ERG）：桿體反應振幅先下降，隨後錐體反應也下降。對RP的功能診斷必不可少。

眼底自體螢光（FAF）：斑片狀低螢光區域反映RPE萎縮。

視野檢查：從中周邊視野缺損開始，向心性進展。Goldmann視野計顯示特徵性的「環狀暗點」。

OCT：有助於評估黃斑水腫和確認感光細胞層變薄。

Usher症候群帶因者可能表現為無色素性視網膜色素變性（sin pigmento）。有報導一例USH1C基因帶因者缺乏骨細胞樣色素沉著，視力下降至約0.1，表明Usher帶因者也可能出現類似RP的表現型²⁾。

Usher症候群罕見合併Fuchs虹膜異色性葡萄膜炎（FHU）或先天性虹膜外翻。RP患者中對視網膜S抗原反應的比例在USH患者中高達約80%，提示USH與FHU之間存在關聯⁵⁾。

此外，有報導在MYO7A相關的USH中出現雙側視網膜血管增生性腫瘤（VPT）。一名13歲女性左眼（OS）發生破壞性VPT和新生血管性青光眼，約3年後右眼（OD）發現無症狀VPT³⁾。對於RP患者的視力下降，不應僅歸因於RP，而應積極排查VPT等併發症³⁾。

Q 所有USH患者都會發生囊樣黃斑水腫（CME）嗎？

囊樣黃斑水腫發生於8%–60%的USH患者，並非所有病例都會出現。囊樣黃斑水腫是視力下降的重要原因，建議定期進行OCT檢查以早期發現。詳見「標準治療方法」一節。

3. 病因與風險因素

Usher症候群是一種體染色體隱性遺傳疾病，無環境風險因素。若父母皆為帶因者，子女發病的機率為25%。

致病基因

目前已鑑定出13個致病基因。

USH1相關基因（6種）：MYO7A、USH1C、CDH23、PCDH15、USH1G（SANS）、CIB2

MYO7A突變約占USH1的50%，最為常見¹⁾。USH1C突變編碼harmonin蛋白，對耳蝸毛細胞的機械轉導至關重要²⁾。CDH23突變導致USH1，並據報導與精神分裂症樣症狀和雙相情感障礙相關⁴⁾。USH1G突變（SANS蛋白）罕見，占USH1的0–4%，但可能表現為嚴重表現型⁶⁾。

USH2相關基因（3種）：USH2A（usherin）、ADGRV1（GPR98）、WHRN（whirlin）

USH2A是最常見的，也是USH2的主要致病基因¹⁾。最常見的致病性變異是c.2299delG，尤其在歐洲人群中較多¹⁾。USH2A突變也可導致非症候群型RP，此時多為部分功能保留型突變，僅引起視網膜變性而保留聽覺結構¹⁾。

USH3相關基因（2種）：CLRN1（clarin-1）、HARS1

USH3佔所有病例的2-4%，最為罕見，在德系猶太人和芬蘭人中較多見（創始者效應）¹⁾。

USH4（非典型型）：ARSG（芳基硫酸酯酶G）基因突變導致約40歲起出現聽力損失和視力障礙。視網膜變化以黃斑周圍環狀萎縮為特徵，與其他USH亞型不同^1,7)。

Q USH2A突變一定會導致USH2嗎？

不一定。部分USH2A突變（尤其是保留部分功能的錯義突變）可引起非症候群型RP，不伴聽力損失。而功能喪失型突變（截斷突變、嚴重剪接突變）則與USH2典型的聽力和視覺表型相關¹⁾。

4. 診斷與檢查方法

亞瑟症候群的確診需要多學科綜合評估。

臨床診斷標準

診斷標準基於基因發現、症狀嚴重程度、進展模式、發病年齡和前庭功能障礙的有無¹⁾。近年來，基於前庭表型差異進行亞型鑑別的可靠性受到質疑，基因檢測確診受到重視¹⁾。

所需檢查

眼科檢查

眼底檢查：確認骨小體狀色素沉著、視乳頭蒼白、血管變細。
視網膜電圖（ERG）：評估桿狀和錐狀細胞反應。對RP的功能診斷不可或缺。
眼底自發螢光（FAF）：斑片狀低螢光區域顯示RPE萎縮。
視野檢查：使用Goldmann或Humphrey視野計評估向心性視野狹窄。
OCT：評估囊狀黃斑水腫和感光細胞層厚度。

聽覺與前庭檢查

純音聽力檢查：評估聽力損失的程度、性質和模式。
ABR（聽性腦幹反應）：即使在嬰兒也可進行的客觀聽力檢查。
前庭功能檢查：旋轉椅檢查和溫度刺激檢查有助於區分USH1和USH2。

基因檢測

基因檢測是最確定的診斷工具²⁾。建議使用次世代定序（NGS）進行14個或更多基因的套組檢測⁶⁾。

體現基因檢測確診重要性的案例包括：多名先天性聽力喪失、視力下降和平衡障礙患者臨床疑似USH，但外顯子組分析確診為其他疾病（如Alström症候群或TUBB4B突變）⁸⁾。當遺傳性聽力喪失和視力障礙重疊時，除USH外，也應考慮ALMS1、TUBB4B、CEP78、ABHD12、PRPS1等基因的鑑別診斷⁸⁾。

鑑別診斷

非症候群性聽力喪失：不伴隨RP。
巴德-畢德爾症候群：伴隨肥胖、多指（趾）和智力發育遲緩的纖毛病。
Alport症候群：伴隨腎炎及眼部表現（前圓錐形水晶體）。
Alstrom症候群：伴隨心肌病變、肥胖及糖尿病。
Cockayne症候群：伴隨早老症及小頭畸形。
Refsum病：伴隨植烷酸累積引起的周邊神經病變。
風疹性視網膜病變/梅毒性視網膜病變：感染後的續發性變化。

5. 標準治療方法

目前，Usher症候群尚無根治性治療方法。管理的目標是最大限度地保留殘餘感覺功能並提高生活品質。

聽覺症狀的管理

人工耳蝸：這是所有亞型都應認真考慮的治療選擇。在USH1中，聽力損失嚴重，助聽器效果有限，但人工耳蝸對語言發展有顯著幫助。在USH2和USH3中，助聽器通常有效。
助聽器：對USH2和USH3的輕至中度聽力損失有效。

有報告指出，一名帶有USH2A突變的4歲女童在接受人工耳蝸植入術後聽力恢復，語言和溝通能力得到改善。對於先天性聽力損失，建議盡早介入（最好在2歲前）⁹⁾。

視覺症狀的管理

屈光矯正：以獲得最佳矯正視力。
白內障治療：如果合併白內障，應考慮手術。
囊樣黃斑水腫（CME）的監測和治療：透過定期OCT檢查早期發現。可嘗試使用碳酸酐酶抑制劑（口服乙醯唑胺、局部多佐胺）。有報告指出，在ARSG相關的非典型Usher症候群中，黃斑水腫對類固醇治療有一定反應⁷⁾。
低視力照護：早期轉診很重要。使用放大鏡、遮光眼鏡、白手杖和視覺輔助器具。

前庭症狀和平衡障礙的管理

視野狹窄（管狀視野）和夜盲的RP與前庭功能障礙相結合，會大大增加意外事故的風險。建議在適當監督下進行利用體感代償的體育活動。當視野狹窄進展時，預防跌倒的措施很重要。

遺傳諮詢和多學科協作

診斷時應由臨床遺傳學專家進行諮詢。
心理支持：4-23%的USH患者伴有精神症狀（憂鬱、焦慮、精神分裂症樣症狀），持續的心理健康評估很重要⁴⁾。已有報導攜帶CDH23突變的USH1患者出現突然的行為改變、攻擊性和精神症狀⁴⁾。

Q 人工耳蝸對所有類型的USH都有效嗎？

人工耳蝸值得在所有類型中考慮。在USH1中，助聽器效果有限，因此人工耳蝸尤為重要。在USH2和USH3中，助聽器通常有效，但人工耳蝸也是一種選擇。早期介入（2歲前）對語言發展有很大幫助⁹⁾。

6. 病理生理學和詳細發病機制

Usher症候群被歸類為纖毛病，其病理基礎是內耳和視網膜感覺細胞共有的蛋白質複合物功能障礙¹⁾。

內耳病理

耳蝸毛細胞的靜纖毛束（stereocilia bundles）依賴Usher蛋白網路維持其結構完整性。USH基因突變會損害以下兩個主要的內耳機制。

靜纖毛束的形成與穩定性破壞：導致聽力損失和前庭功能障礙。
從毛細胞到聽神經的神經傳遞受損：加劇進行性聽力下降。

USH1和USH2形成不同的蛋白質複合物。USH2複合物（Usherin–ADGRV1–Whirlin）對於穩定靜纖毛的踝連接（ankle links）是必需的，其破壞會損害機械-電轉導¹⁾。

視網膜受累

在感光細胞內節和外節的連接處存在纖毛周膜複合體（periciliary membrane complex; PMC），它作為擴散屏障控制物質運輸到外節。

USH1基因產物（MYO7A、harmonin、CDH23、PCDH15、SANS等）：破壞PMC的組織和功能，導致進行性視網膜變性。
USH2基因產物（Usherin、ADGRV1、Whirlin）：損害PMC的結構完整性和穩定性，導致視網膜功能障礙¹⁾。
MYO7A突變：導致視網膜色素上皮（RPE）內黑素體和視色素的運輸缺陷，損害視色素再生並加速感光細胞死亡。

USH2A基因跨度約800 kb，包含72個外顯子。編碼的Usherin蛋白是一種多結構域跨膜蛋白（包含層粘連蛋白EGF基序、纖連蛋白III型重複序列和五聚素結構域），在耳蝸和視網膜中均發揮作用¹⁾。其突變譜廣泛：截斷突變導致完全的USH2表型，而錯義突變可能僅表現為非症候群性RP¹⁾。

Usher蛋白複合物與BBSome類似，是纖毛功能所必需的多蛋白組裝體，其破壞導致症候群性感覺變性¹⁾。

USH1G/SANS的作用

USH1G基因位於17q24-25，編碼SANS蛋白（一種含有錨蛋白重複序列和SAM結構域的支架蛋白）⁶⁾。SANS在耳蝸毛細胞、前庭器官、視網膜、小腦和睪丸中表現，並與USH1C蛋白（harmonin）協同形成USH1複合物。USH1G突變罕見（0-4%），但表現出典型的USH1嚴重表型⁶⁾。

MYO7A和Calreticulin雙重突導致的擴張型心肌病

當帶有MYO7A突變的USH患者同時存在Calreticulin（CALR）基因突變時，據報導會導致心肌細胞黏附障礙和粒線體功能障礙，可能合併特異的擴張型心肌病¹⁰⁾。患者纖維母細胞中ATP生成能力下降約20-30%，半乳糖負荷後進一步下降30%¹⁰⁾。MYO7A突變引起的細胞骨架動力學障礙也導致心肌中粒線體分布異常¹⁰⁾。

Q 亞瑟症候群是否會出現精神症狀？

是的，據報導4-23%的USH患者合併精神症狀（如憂鬱、焦慮、思覺失調症樣症狀等）⁴⁾。提出了三種假說：①感覺喪失帶來的心理壓力，②神經學異常（小腦、大腦萎縮等），③USH相關基因的多效性（如CDH23突變與思覺失調症的關聯）⁴⁾。持續的心理健康評估很重要。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

基因治療

針對MYO7A（USH1B）的AAV基因治療（AGTC-501/AAVC-081）：搭載MYO7A基因的AAV載體的1/2期試驗正在進行中。由於MYO7A編碼序列約6.7 kb，超過標準AAV的包裝容量，正在開發分割雙載體策略和大容量慢病毒載體¹⁾。

RNA療法

反義寡核苷酸（ASO）療法：針對USH2A外顯子13的深部內含子突變（c.7595-2144A>G）的ASO藥物正在開發中。這是針對USH2A最常見致病突變之一的標靶療法¹⁾。

藥物治療

N-乙醯半胱氨酸（NAC）：作為口服抗氧化劑，其延緩視網膜變性的效果正在評估中。

BF844：針對USH3相關CLRN1突變的小分子化合物處於臨床前研究階段¹⁾。

未來展望

基因檢測技術的進步使得包括USH4等非典型類型在內的詳細基因型診斷成為可能。基於基因型的分子標靶治療正在迅速發展，特別是基因治療作為未來的治療方式備受期待¹⁾。透過早期基因診斷，可以識別出未來基因標靶治療的合格者，因此現階段準確的基因診斷具有重要意義⁸⁾。

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