La sindrome di Alport (AS) è una malattia ereditaria della membrana basale causata da mutazioni nei geni che codificano per le catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Fu descritta per la prima volta nel 1927 da A. Cecil Alport.
Questa sindrome esordisce nell’infanzia con ematuria cronica ed è caratterizzata da una triade: danno renale progressivo, ipoacusia neurosensoriale e anomalie oculari. La prevalenza stimata è di 1 su 50.000 nati, con una frequenza di mutazione stimata tra 1/5.000 e 1/10.000 6). Rappresenta circa il 3% delle cause di malattia renale cronica nei bambini e circa lo 0,2% dell’insufficienza renale terminale negli adulti 1). È la seconda malattia renale ereditaria più comune dopo la malattia renale policistica autosomica dominante 3).
La modalità di trasmissione è classificata in tre tipi.
Modalità di trasmissione
Frequenza
Gene responsabile
Legato all’X (XLAS)
circa 85%
COL4A5
Autosomico recessivo (ARAS)
circa 15%
COL4A3/COL4A4
Tipo autosomico dominante (ADAS)
Meno del 5%
COL4A3/COL4A4
I rapporti di sequenziamento di nuova generazione suggeriscono che il tipo autosomico dominante potrebbe essere più frequente (20-30%) rispetto alle stime precedenti1).
QLa sindrome di Alport ha una gravità diversa tra uomini e donne?
A
Nel tipo legato all’X, gli uomini (emizigoti) tendono a essere più gravi, con circa il 90% che raggiunge l’insufficienza renale terminale entro i 40 anni. Al contrario, le donne eterozigoti con tipo legato all’X hanno un decorso variabile, solo circa il 12% raggiunge l’insufficienza renale terminale. I tipi autosomico recessivo e autosomico dominante mostrano incidenza e gravità uguali tra i sessi.
I reperti oftalmologici si verificano nei tessuti oculari contenenti collagene di tipo IV anomalo (capsula del cristallino, membrana limitante interna, membrana di Bruch, membrana di Bowman, membrana di Descemet). Nei maschi con forma legata all’X, circa il 40% dei bambini può essere diagnosticato solo sulla base dei reperti oculari 3).
Reperti del cristallino
Lenticono anteriore : La superficie anteriore del cristallino sporge a forma di cono a causa dell’assottigliamento della capsula. È un segno patognomonico della sindrome di Alport. Di solito è assiale, di 2-7 mm. Si presenta come segno della goccia d’olio (oil droplet sign).
Rottura spontanea della capsula anteriore : rara, ma la capsula anteriore indebolita si rompe spontaneamente e il materiale del cristallino fuoriesce nella camera anteriore3). Più comune nei giovani maschi.
Reperti retinici
Retinopatia puntata e maculata : alterazioni granulari bianco-giallastre superficiali. Con segno del rombo (lozenge sign). Non influisce sull’acuità visiva.
Assottigliamento maculare temporale: confermato all’OCT. Non influisce sull’acuità visiva.
Foro maculare: può causare un foro maculare lamellare o a tutto spessore. Scarsa risposta alla chirurgia.
Altri segni oculari includono:
Distrofia corneale posteriore polimorfa: anomalie della membrana di Descemet che formano vescicole endoteliali a grappolo o a banda.
Arco corneale giovanile: uno dei rari reperti corneali.
I reperti clinici renali includono il peggioramento della microalbuminuria e della proteinuria, nonché l’assottigliamento, l’ispessimento e la stratificazione (pattern a canestro intrecciato) della membrana basale glomerulare (GBM) alla biopsia renale 1).
QSe viene trovata una retinopatia, ci sono problemi di vista?
A
La retinopatia punteggiata e l’assottigliamento maculare temporale non influenzano la vista. Tuttavia, il foro maculare causa una riduzione dell’acuità visiva centrale e risponde scarsamente alla chirurgia. La presenza di retinopatia è un fattore prognostico che indica la progressione verso un’insufficienza renale precoce.
La causa della sindrome di Alport è una mutazione nei geni COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Questi geni codificano per le catene α3, α4 e α5 del collagene di tipo IV.
Il gene COL4A5 si trova sul cromosoma X (Xq22) ed è composto da 51 esoni 6). I tipi di mutazione più frequenti sono le mutazioni missenso (circa il 38%), seguite da delezioni (circa il 15,9%) e mutazioni di splicing (circa il 14,9%) 6). Una revisione della letteratura su pazienti cinesi con sindrome di Alport legata all’X ha mostrato che gli uomini con delezioni presentano un tasso più elevato di insufficienza renale terminale rispetto a quelli con mutazioni missenso (36,0% vs 15,4%, P=0,041) 6).
Il gene COL4A3 è situato sul cromosoma 2 (2q36-37) ed è composto da 52 esoni 4). Nei pazienti con una mutazione di splicing di COL4A3, l’età media di insorgenza dell’insufficienza renale terminale è riportata a 28 anni 4). Nelle famiglie con consanguineità si osservano mutazioni omozigoti di tipo autosomico recessivo, e in alcuni casi esperimenti con minigeni hanno confermato il salto dell’esone e una delezione parziale del dominio collagene della catena α3(IV) 4).
L’unico fattore di rischio è avere un genitore affetto. La consulenza genetica e lo screening familiare sono importanti.
QLa gravità varia in base al tipo di mutazione genetica?
A
Sì. Nel tipo legato all’X, le grandi delezioni, le mutazioni nonsenso e quelle con spostamento della cornice di lettura sono le più gravi, con un rischio di insufficienza renale terminale prima dei 30 anni che raggiunge il 90%. Le mutazioni di splicing hanno un rischio di circa il 70%, e le mutazioni missenso di circa il 50% 6). Le mutazioni omozigoti o eterozigoti composte di tipo autosomico recessivo tendono anch’esse a essere più gravi 4).
Esame delle urine : dosaggio della microalbuminuria e della proteinuria
Test dell’udito : valutazione della perdita uditiva neurosensoriale bilaterale alle alte frequenze
Esame oftalmologico: esame con lampada a fessura (segno della goccia d’olio del cristallino conico anteriore), esame del fondo oculare (macchie retiniche), OCT (assottigliamento maculare temporale)
Biopsia renale : ultrastruttura della GBM (stratificazione e pattern a cesto intrecciato al microscopio elettronico), immunofluorescenza per collagene di tipo IV
Test genetico : gold standard per la diagnosi definitiva. Ha elevata sensibilità e specificità1)
La diagnosi è confermata da uno dei seguenti elementi.
GBM lamellata (stratificata)
Identificazione di una mutazione di COL4A5
Identificazione di due mutazioni di COL4A3 o COL4A4
La sindrome di Alport può essere erroneamente diagnosticata come nefropatia da IgA 1). Una donna di 50 anni è stata trattata per nefropatia da IgA per 4 anni, ma una rivalutazione dei reperti di microscopia elettronica e della storia familiare ha portato alla diagnosi di sindrome di Alport 1). Un’anamnesi familiare dettagliata e la microscopia elettronica sono essenziali per la diagnosi differenziale.
Attualmente non esiste una terapia curativa per la sindrome di Alport. La protezione renale mediante inibitori del sistema renina-angiotensina costituisce il cardine del trattamento.
ACE-inibitori: efficaci nel ridurre la proteinuria e rallentare la progressione dell’insufficienza renale. Si raccomanda l’inizio quando il rapporto proteine/creatinina >0,2. La sicurezza e l’efficacia di ramipril nei bambini sono state dimostrate in uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco di fase III5).
ARB (bloccante del recettore dell’angiotensina) : alternativa o associazione agli ACE-inibitori.
Trapianto renale: necessario in caso di insufficienza renale terminale. I risultati del trapianto renale nei pazienti con sindrome di Alport sono buoni quanto o migliori rispetto ad altre malattie 3).
Chirurgia della cataratta e impianto di lente intraoculare: la maggior parte dei pazienti con lenticono anteriore o cataratta ne ha bisogno alla fine. È necessaria un’attenta esecuzione della capsulotomia curvilinea continua (CCC) a causa della fragile capsula anteriore. La capsulotomia assistita da laser a femtosecondi (FLACS) è riportata anche come procedura sicura. In tutti e 3 i casi è stata ottenuta un’acuità visiva corretta postoperatoria di 20/25 o migliore 3).
Gestione dei casi di rottura capsulare anteriore: anche in caso di rottura spontanea preoperatoria della capsula anteriore, è possibile l’impianto di lente intraoculare utilizzando il difetto esistente 3).
Trattamento dell’erosione corneale: bendaggio oculare, antibiotici topici, analgesici. Per malattie corneali gravi, trapianto di cornea.
Retinopatia: la retinopatia puntata e maculata non richiede trattamento. Il foro maculare risponde scarsamente al trattamento chirurgico.
Nella membrana basale in cui la rete α345(IV) è scomparsa, rimane compensativamente la rete α1α1α2(IV). Questa rete ha una scarsa stabilità strutturale ed è vulnerabile alle sollecitazioni biomeccaniche.
Reni : la GBM presenta un misto di stratificazione, ispessimento e assottigliamento, causando ematuria e proteinuria a causa della rottura della barriera di filtrazione glomerulare. L’infiammazione e la fibrosi progressive portano all’insufficienza renale1).
Cristallino : Assottigliamento della capsula del cristallino e deiscenze interne, che causano un aumento della curvatura anteriore al centro sotto stress accomodativo. Questo è il lenticono anteriore, che raramente può portare a rottura della capsula anteriore3).
Retina: L’assottigliamento della membrana limitante interna (ILM) causa disturbi del trasporto dei nutrienti, dell’eliminazione dei rifiuti e vulnerabilità alla trazione vitreale, formando drusen retinici e fori maculari.
Orecchio interno: a causa di un’anomalia del collagene di tipo IV nell’organo del Corti, la trasmissione del segnale elettrico del suono è compromessa, portando a ipoacusia neurosensoriale.
Membrana basale cutanea: La catena α5(IV) è presente anche nella membrana basale epidermica e, nei pazienti con XLAS, la biopsia cutanea mostra un pattern a mosaico2). Raramente, la disfunzione della catena α5(IV) può indebolire la zona della membrana basale e contribuire allo sviluppo del pemfigoide bolloso2).
Chen et al. (2025) hanno riportato una famiglia consanguinea con una mutazione di splicing di COL4A3 (c.687+1G>T). Dei 22 membri della famiglia, uno (il probando) era omozigote per la mutazione e nove erano eterozigoti. Il fenotipo dei portatori eterozigoti variava da asintomatico a microematuria, anche all’interno della stessa famiglia4).
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
È stata riportata l’applicazione del test genetico preimpianto (PGT-M) come mezzo per prevenire la trasmissione intergenerazionale della sindrome di Alport.
Hu et al. (2021) hanno eseguito PGT-M combinando sequenziamento mirato di nuova generazione e aplotipizzazione SNP in una famiglia XLAS. Dei 3 embrioni ottenuti da una madre con una mutazione INDEL di COL4A5 (c.349_359del / c.360_361insTGC), uno è stato giudicato normale e dopo il trasferimento è nato un maschio sano 7).
La terapia genica per la SA è in fase preclinica. Nuove terapie, come la terapia chaperon e la terapia con cellule staminali, sono in fase di sviluppo.
Mismetti et al. (2022) hanno riportato una calcificazione polmonare metastatica in una donna di 48 anni in dialisi per insufficienza renale cronica dovuta a sindrome di Alport. La scintigrafia ossea ha mostrato un accumulo diffuso in entrambi i polmoni, stabile per 29 anni di follow-up. Questo è il primo rapporto che mostra che la calcificazione polmonare associata a insufficienza renale cronica può verificarsi anche in pazienti con sindrome di Alport 8).
Liu et al. (2026) hanno riportato il caso di un bambino di 4 anni con malattia renale policistica autosomica dominante e sindrome di Alport. Sono state identificate una mutazione patogena in COL4A5 e un VUS in PKD1. Si tratta di una rara combinazione con solo 4 casi riportati in letteratura, e la combinazione di entrambe le malattie potrebbe peggiorare la prognosi renale 5).
Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
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Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.
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