El síndrome de Alport (SA) es una enfermedad hereditaria de la membrana basal causada por mutaciones en los genes que codifican las cadenas α3, α4 y α5 del colágeno tipo IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Fue reportado por primera vez por A. Cecil Alport en 1927.
Este síndrome comienza en la infancia con hematuria crónica y se caracteriza por una tríada de enfermedad renal progresiva, hipoacusia neurosensorial y anomalías oculares. La prevalencia estimada es de 1 por cada 50,000 nacimientos, con una frecuencia de mutación estimada de 1/5,000 a 1/10,000 6). Representa aproximadamente el 3% de la enfermedad renal crónica en niños y aproximadamente el 0.2% de la insuficiencia renal terminal en adultos 1). Es la segunda enfermedad renal hereditaria más común después de la poliquistosis renal autosómica dominante 3).
Los patrones de herencia se clasifican en tres tipos.
Patrón de herencia
Frecuencia
Gen causante
Ligado al cromosoma X (XLAS)
Aproximadamente 85%
COL4A5
Autosómico recesivo (ARAS)
Aproximadamente 15%
COL4A3/COL4A4
Autosómico dominante (ADAS)
Menos del 5%
COL4A3/COL4A4
Los informes de secuenciación de próxima generación sugieren que el tipo autosómico dominante puede ser más frecuente (20–30%) de lo estimado anteriormente1).
Q¿El síndrome de Alport difiere en gravedad entre hombres y mujeres?
A
En el tipo ligado al X, los hombres (hemicigotos) tienden a ser más graves, con aproximadamente un 90% que progresa a insuficiencia renal terminal a los 40 años. En cambio, las mujeres con tipo ligado al X (heterocigotas) tienen un curso variable, y solo alrededor del 12% progresa a insuficiencia renal terminal. Los tipos autosómico recesivo y autosómico dominante muestran igual incidencia y gravedad en ambos sexos.
Los hallazgos oftalmológicos ocurren en tejidos oculares que contienen colágeno tipo IV anormal (cápsula del cristalino, membrana limitante interna, membrana de Bruch, membrana de Bowman, membrana de Descemet). En varones con herencia ligada al X, aproximadamente el 40% de los niños pueden ser diagnosticados solo con hallazgos oculares 3).
Hallazgos del cristalino
Lenticono anterior: La superficie anterior protruye en forma cónica debido al adelgazamiento de la cápsula del cristalino. Es un hallazgo patognomónico del síndrome de Alport. Generalmente es axial, de 2 a 7 mm. Se presenta con signo de gota de aceite.
Ruptura espontánea de la cápsula anterior: Rara vez, la cápsula anterior debilitada se rompe espontáneamente, filtrando material del cristalino a la cámara anterior3). Más común en varones jóvenes.
Hallazgos retinianos
Retinopatía punteada y manchada: Cambios granulares superficiales blancos a amarillos. Puede acompañarse de signo de rombo. No afecta la agudeza visual.
Adelgazamiento macular temporal: Confirmado en OCT. No afecta la agudeza visual.
Agujero macular: Puede desarrollar agujeros maculares lamelares o de espesor total. Mala respuesta a la cirugía.
COL4A5遺伝子はX染色体（Xq22）に位置し、51エクソンから構成される6)。変異の種類はミスセンス変異（約38%）が最多で、欠失変異（約15.9%）、スプライシング変異（約14.9%）が続く6)。中国人X連鎖型AS患者の文献レビューでは、欠失変異を有する男性はミスセンス変異に比べ末期腎不全に進行する割合が高い（36.0% vs 15.4%、P=0.041）6)。
El gen COL4A3 se encuentra en el cromosoma 2 (2q36-37) y consta de 52 exones 4). En pacientes con mutaciones de splicing en COL4A3, la edad promedio de inicio de insuficiencia renal terminal es de 28 años, según se ha informado 4). En familias consanguíneas se observan mutaciones homocigotas autosómicas recesivas, y en algunos casos se ha confirmado mediante experimentos con minigenes la omisión de exones y la deleción parcial del dominio de colágeno de la cadena α3(IV) 4).
El único factor de riesgo es tener un progenitor afectado. El asesoramiento genético y el cribado familiar son importantes.
Q¿La gravedad varía según el tipo de mutación genética?
A
Sí, varía. En el tipo ligado al X, las mutaciones de gran deleción, sin sentido y de cambio de marco son las más graves, con un riesgo de insuficiencia renal terminal antes de los 30 años del 90%. Las mutaciones de splicing tienen aproximadamente un 70% y las mutaciones sin sentido alrededor del 50% 6). Las mutaciones homocigotas y heterocigotas compuestas autosómicas recesivas también tienden a ser graves 4).
Análisis de orina: Cuantificación de microalbuminuria y proteinuria
Audiometría: Evaluación de hipoacusia neurosensorial bilateral en frecuencias altas
Examen oftalmológico: Microscopía con lámpara de hendidura (signo de gota de aceite del lenticono anterior), fondo de ojo (manchas retinianas), OCT (adelgazamiento macular temporal)
Biopsia renal: Ultraestructura de la membrana basal glomerular (laminación y patrón en cesta de mimbre en microscopía electrónica), tinción de inmunofluorescencia para colágeno tipo IV
Prueba genética: Estándar de oro para el diagnóstico definitivo, con alta sensibilidad y especificidad 1)
El diagnóstico se confirma mediante cualquiera de los siguientes:
GBM laminada
Identificación de una mutación en COL4A5
Identificación de dos mutaciones en COL4A3 o COL4A4
El síndrome de Alport a veces se diagnostica erróneamente como nefropatía por IgA 1). Una mujer de 50 años fue tratada por nefropatía por IgA durante 4 años, pero fue diagnosticada con síndrome de Alport tras reevaluar los hallazgos de microscopía electrónica y los antecedentes familiares 1). La anamnesis detallada de antecedentes familiares y la microscopía electrónica son esenciales para el diagnóstico diferencial.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el síndrome de Alport. La protección renal con inhibidores del sistema renina-angiotensina es el pilar del tratamiento.
Inhibidores de la ECA: Eficaces para reducir la proteinuria y retrasar la progresión de la insuficiencia renal. Se recomienda iniciarlos cuando la relación proteína/creatinina supere 0,2. La seguridad y eficacia de ramipril en niños se ha demostrado en un ensayo multicéntrico aleatorizado doble ciego de fase III 5).
ARA-II (antagonistas de los receptores de angiotensina II): Alternativa o complemento a los inhibidores de la ECA.
Trasplante renal: Necesario cuando se llega a insuficiencia renal terminal. Los resultados del trasplante renal en pacientes con síndrome de Alport son tan buenos o mejores que en otras enfermedades3).
Cirugía de cataratas e implante de lente intraocular: La mayoría de los pacientes con lenticono anterior o cataratas finalmente lo requieren. Se necesita una capsulorrexis curvilínea continua (CCC) cuidadosa para la cápsula anterior frágil. La capsulotomía asistida por láser de femtosegundo (FLACS) también se ha reportado como un procedimiento seguro. Se logró una agudeza visual corregida de 20/25 o mejor en los tres casos3).
Manejo de la ruptura capsular anterior: Incluso si la cápsula anterior se ha roto espontáneamente antes de la cirugía, es posible insertar el lente intraocular utilizando el defecto existente3).
Tratamiento de la erosión corneal: Parche ocular, antibióticos tópicos y analgésicos. Trasplante de córnea para enfermedad corneal grave.
Retinopatía: No se necesita tratamiento para la retinopatía punteada y manchada. Los agujeros maculares responden mal al tratamiento quirúrgico.
Audífonos: Efectivos para la hipoacusia neurosensorial.
Se recomienda evitar fármacos ototóxicos y la exposición al ruido.
Q¿Se puede recuperar la visión con cirugía ocular?
A
La extracción del cristalino combinada con la implantación de lentes intraoculares para el lenticono anterior y las cataratas puede lograr una buena recuperación visual. En los casos reportados, se ha obtenido una agudeza visual corregida postoperatoria de 20/25 o mejor 3). Sin embargo, si existe un agujero macular concomitante, la recuperación de la visión central es difícil.
El colágeno tipo IV consta de seis cadenas α (α1 a α6). Cada cadena α comprende tres dominios: un dominio 7S amino-terminal, un dominio de colágeno con aproximadamente 1400 repeticiones Gly-X-Y y un dominio NC1 carboxi-terminal 6).
Las cadenas α3(IV), α4(IV) y α5(IV) se ensamblan en el retículo endoplásmico para formar un heterotrímero α345(IV) 4). Este trímero se secreta en las membranas basales de la membrana basal glomerular, la cápsula del cristalino, la córnea (membrana de Bowman y membrana de Descemet), el oído interno (estría vascular) y la retina (membrana limitante interna y membrana de Bruch).
Cuando ocurre una mutación patogénica en cualquiera de los genes, la cadena α anormal inhibe la formación del trímero. En ratones knockout para COL4A3, se ha confirmado la desaparición de las cadenas α4 y α5 en el glomérulo 4). En una familia, una mutación de splicing en COL4A3 (c.687+1G>T) causa la omisión del exón 12, resultando en una deleción de 14 aminoácidos y una pérdida parcial de las repeticiones Gly-X-Y en el dominio de colágeno 4). La inmunofluorescencia mostró una expresión reducida y pérdida parcial de todas las cadenas α3, α4 y α5 en la membrana basal glomerular del probando 4).
En la membrana basal donde se pierde la red α345(IV), la red α1α1α2(IV) permanece de forma compensatoria. Esta red tiene poca estabilidad estructural y es vulnerable a la tensión biomecánica.
Riñones: La MBG presenta una mezcla de laminación, engrosamiento y adelgazamiento, lo que provoca hematuria y proteinuria debido a la ruptura de la barrera de filtración glomerular. La inflamación y fibrosis progresivas conducen a insuficiencia renal1).
Cristalino: Se producen adelgazamiento y dehiscencias internas de la cápsula del cristalino, y bajo estrés acomodativo, la curvatura anterior aumenta centralmente. Esto es el lenticono anterior, que raramente conduce a la ruptura de la cápsula anterior3).
Retina: El adelgazamiento de la membrana limitante interna (MLI) causa alteraciones en el transporte de nutrientes, eliminación de desechos y vulnerabilidad a la tracción vítrea, dando lugar a manchas retinianas y agujeros maculares.
Oído interno: La anormalidad del colágeno tipo IV en el órgano de Corti altera la transmisión de la señal eléctrica del sonido, resultando en hipoacusia neurosensorial.
Membrana basal cutánea: La cadena α5(IV) también está presente en la membrana basal epidérmica, y en pacientes con XLAS, la biopsia de piel muestra un patrón en mosaico 2). En raras ocasiones, la disfunción de la cadena α5(IV) puede provocar debilitamiento de la zona de la membrana basal y contribuir al desarrollo de penfigoide ampolloso 2).
Chen y colaboradores (2025) informaron de una familia consanguínea con una mutación de empalme en COL4A3 (c.687+1G>T). De 22 miembros de la familia, uno (el probando) tenía una mutación homocigótica y nueve tenían mutaciones heterocigóticas. Los fenotipos de los portadores heterocigóticos variaron desde asintomáticos hasta hematuria microscópica, mostrando variabilidad incluso dentro de la misma familia 4).
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)
Se ha informado la aplicación de la prueba genética preimplantacional (PGT-M) como un medio para prevenir la transmisión intergeneracional del síndrome de Alport.
Hu et al. (2021) realizaron PGT-M combinando secuenciación de próxima generación dirigida y haplotipado de SNP en una familia con XLAS. De tres embriones obtenidos de una madre con una mutación INDEL en COL4A5 (c.349_359del / c.360_361insTGC), uno fue considerado normal y nació un niño sano después de la transferencia 7).
La terapia génica para el SA se encuentra en etapa preclínica. Se está avanzando en el desarrollo de nuevos tratamientos como la terapia con chaperonas y la terapia con células madre.
Mismetti et al. (2022) reportaron calcificación pulmonar metastásica en una mujer de 48 años en diálisis por insuficiencia renal crónica debida a síndrome de Alport. La gammagrafía ósea mostró acumulación difusa en ambos pulmones, que se mantuvo estable durante 29 años de seguimiento. Este es el primer informe que muestra que la calcificación pulmonar asociada a insuficiencia renal crónica también puede ocurrir en pacientes con síndrome de Alport 8).
Liu et al. (2026) informaron de un niño de 4 años con enfermedad renal poliquística autosómica dominante y síndrome de Alport. Se identificaron una variante patogénica en COL4A5 y una VUS en PKD1. Esta es una combinación rara con solo 4 casos reportados en la literatura, y la coexistencia de ambas enfermedades puede empeorar el pronóstico renal 5).
Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
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Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.
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