Sindrom Alport (Alport syndrome; AS) adalah penyakit membran basal herediter yang disebabkan oleh mutasi pada gen (COL4A3, COL4A4, COL4A5) yang mengkode rantai α3, α4, dan α5 kolagen tipe IV. Pertama kali dilaporkan pada tahun 1927 oleh A. Cecil Alport.
Sindrom ini timbul pada masa kanak-kanak, dimulai dengan hematuria kronis, dan ditandai dengan tiga gejala utama: penyakit ginjal progresif, gangguan pendengaran sensorineural, dan kelainan mata. Perkiraan prevalensi adalah 1 per 50.000 kelahiran, dengan frekuensi mutasi diperkirakan 1/5.000 hingga 1/10.000 6). Menyebabkan sekitar 3% penyakit ginjal kronis pada anak-anak dan sekitar 0,2% gagal ginjal stadium akhir pada orang dewasa 1). Ini adalah penyakit ginjal herediter kedua paling umum setelah penyakit ginjal polikistik dominan autosomal 3).
Pola pewarisan diklasifikasikan menjadi tiga tipe.
| Pola pewarisan | Frekuensi | Gen penyebab |
|---|---|---|
| Tipe terkait-X (XLAS) | Sekitar 85% | COL4A5 |
| Tipe resesif autosomal (ARAS) | Sekitar 15% | COL4A3/COL4A4 |
| Tipe dominan autosomal (ADAS) | Kurang dari 5% | COL4A3/COL4A4 |
Laporan sekuensing generasi berikutnya menunjukkan bahwa tipe dominan autosomal mungkin lebih sering terjadi (20-30%) dari perkiraan sebelumnya1).
Pada tipe terkait-X, laki-laki (hemizigot) cenderung lebih parah, dengan sekitar 90% mencapai gagal ginjal stadium akhir pada usia 40 tahun. Sementara itu, perempuan terkait-X (heterozigot) memiliki perjalanan yang bervariasi, dan hanya sekitar 12% yang mencapai gagal ginjal stadium akhir. Tipe resesif autosomal dan dominan autosomal menunjukkan insidensi dan tingkat keparahan yang sama pada kedua jenis kelamin.
Gejala mata dari sindrom ini berkembang secara perlahan.
Gejala sistemik meliputi:
Temuan oftalmologis terjadi pada jaringan mata yang mengandung kolagen tipe IV abnormal (kapsul lensa, membran limitans interna, membran Bruch, membran Bowman, membran Descemet). Sekitar 40% anak laki-laki dengan tipe terkait-X diperkirakan dapat didiagnosis hanya berdasarkan temuan mata 3).
Temuan Lensa
Lentikonus anterior: Penonjolan permukaan anterior lensa berbentuk kerucut akibat penipisan kapsul. Ini adalah temuan patognomonik untuk sindrom Alport. Biasanya aksial, diameter 2-7 mm. Menunjukkan tanda tetesan minyak (oil droplet sign).
Katarak: Terbentuk seiring perkembangan lentikonus.
Ruptur spontan kapsul anterior: Jarang, tetapi kapsul yang rapuh dapat ruptur spontan menyebabkan kebocoran substansi lensa ke bilik anterior3). Lebih sering pada pria muda.
Temuan Retina
Retinopati titik dan bercak: Perubahan granular putih hingga kuning superfisial. Dapat disertai tanda lozenge. Tidak mempengaruhi ketajaman penglihatan.
Penipisan makula temporal: Terkonfirmasi dengan OCT. Tidak memengaruhi ketajaman penglihatan.
Lubang makula: Dapat terjadi lubang makula laminar atau full-thickness. Respons terhadap operasi buruk.
Temuan okular lainnya meliputi:
Temuan klinis ginjal meliputi perburukan mikroalbuminuria dan proteinuria, serta penipisan, penebalan, dan laminasi membran basal glomerulus (pola anyaman keranjang) pada biopsi ginjal 1).
Retinopati titik dan bercak serta penipisan makula temporal tidak mempengaruhi penglihatan. Namun, lubang makula menyebabkan penurunan penglihatan sentral dan respons terhadap operasi juga buruk. Adanya retinopati merupakan faktor prognostik yang menunjukkan perkembangan menuju gagal ginjal dini.
Penyebab sindrom Alport adalah mutasi pada gen COL4A3, COL4A4, dan COL4A5. Gen-gen ini mengkode rantai α3, α4, dan α5 dari kolagen tipe IV.
Gen COL4A5 terletak pada kromosom X (Xq22) dan terdiri dari 51 ekson 6). Jenis mutasi yang paling umum adalah mutasi missense (sekitar 38%), diikuti oleh mutasi delesi (sekitar 15,9%) dan mutasi splicing (sekitar 14,9%) 6). Dalam tinjauan literatur pasien Tiongkok dengan AS terkait-X, pria dengan mutasi delesi memiliki proporsi lebih tinggi yang berkembang menjadi gagal ginjal stadium akhir dibandingkan dengan mutasi missense (36,0% vs 15,4%, P=0,041) 6).
Gen COL4A3 terletak pada kromosom 2 (2q36-37) dan terdiri dari 52 ekson 4). Pada pasien dengan mutasi splicing COL4A3, rata-rata usia onset gagal ginjal stadium akhir dilaporkan 28 tahun 4). Pada keluarga dengan perkawinan sedarah, ditemukan mutasi homozigot resesif autosomal, dan telah dikonfirmasi adanya ekson skipping serta defisiensi parsial domain kolagen rantai α3(IV) melalui eksperimen minigen 4).
Satu-satunya faktor risiko adalah memiliki orang tua yang terkena. Konseling genetik dan skrining keluarga sangat penting.
Berbeda. Pada tipe terkait-X, delesi besar, mutasi nonsense, dan frameshift adalah yang paling parah, dengan risiko gagal ginjal stadium akhir sebelum usia 30 tahun mencapai 90%. Mutasi splicing sekitar 70%, mutasi missense sekitar 50% 6). Mutasi homozigot dan heterozigot majemuk pada tipe resesif autosomal juga cenderung lebih parah 4).
Jika salah satu dari berikut ditemukan, kemungkinan besar adalah sindrom Alport.
Diagnosis ditegakkan dengan salah satu dari berikut.
| Penyakit | Perbedaan dengan sindrom Alport |
|---|---|
| Nefropati membran basal tipis | Hampir tidak ada temuan ekstrarenal |
| Nefropati IgA | Imunofluoresensi positif untuk deposisi IgA |
| Sindrom Pearson | Mutasi LAMB2. Lebih berat |
Sindrom Alport terkadang salah didiagnosis sebagai nefropati IgA 1). Seorang wanita berusia 50 tahun diobati sebagai nefropati IgA selama 4 tahun, tetapi setelah evaluasi ulang temuan mikroskop elektron dan riwayat keluarga, ia didiagnosis dengan sindrom Alport 1). Anamnesis riwayat keluarga yang terperinci dan pemeriksaan mikroskop elektron sangat penting untuk diagnosis banding.
Saat ini belum ada terapi kuratif untuk sindrom Alport. Proteksi ginjal dengan penghambat sistem renin-angiotensin merupakan pilar terapi.
Pemulihan penglihatan yang baik dapat diharapkan melalui ekstraksi lensa dan implantasi lensa intraokular pada lensa kerucut anterior atau katarak. Pada kasus yang dilaporkan, ketajaman penglihatan terkoreksi 20/25 atau lebih baik telah dicapai 3). Namun, jika terdapat lubang makula yang menyertai, pemulihan penglihatan sentral menjadi sulit.
Kolagen tipe IV terdiri dari enam rantai alfa (α1 hingga α6). Setiap rantai alfa terdiri dari tiga domain: domain 7S di ujung amino, domain kolagen dengan sekitar 1.400 pengulangan Gly-X-Y, dan domain NC1 di ujung karboksi 6).
Rantai α3(IV), α4(IV), dan α5(IV) berasosiasi di dalam retikulum endoplasma membentuk heterotrimer α345(IV) 4). Trimer ini disekresikan ke membran basal GBM, kapsul lensa, kornea (membran Bowman dan Descemet), telinga dalam (stria vaskularis), dan retina (membran limitans interna dan membran Bruch).
Jika terjadi mutasi patogen pada salah satu gen, rantai alfa yang abnormal menghambat pembentukan trimer. Pada tikus knockout COL4A3, telah dikonfirmasi bahwa rantai α4 dan α5 menghilang di glomerulus 4). Dalam satu keluarga, mutasi splicing COL4A3 (c.687+1G>T) menyebabkan lompatan ekson 12, mengakibatkan delesi 14 asam amino dan hilangnya sebagian pengulangan Gly-X-Y pada domain kolagen 4). Pewarnaan imunofluoresensi menunjukkan penurunan ekspresi semua rantai α3, α4, dan α5 serta defisiensi parsial di GBM probandus 4).
Pada membran basal yang kehilangan jaringan α345(IV), jaringan α1α1α2(IV) tetap ada secara kompensasi. Jaringan ini memiliki stabilitas struktural yang buruk dan rentan terhadap deformasi biomekanis.
Chen dkk. (2025) melaporkan sebuah keluarga dengan perkawinan sedarah yang membawa mutasi splicing (c.687+1G>T) pada COL4A3. Dari 22 anggota keluarga, satu (probandus) homozigot untuk mutasi, dan sembilan heterozigot. Fenotipe pembawa heterozigot bervariasi dari asimtomatik hingga hematuria mikroskopis, dan beragam bahkan dalam keluarga yang sama 4).
アルポート症候群の世代間伝達を予防する手段として、着床前遺伝学的検査（PGT-M）の応用が報告されている。
Huら（2021）は、XLAS家系において標的次世代シーケンサーとSNPハプロタイピングを組み合わせたPGT-Mを実施した。COL4A5のINDEL変異（c.349_359del / c.360_361insTGC）を有する母親から得た3胚のうち1胚が正常と判定され、移植後に健常な男児が出生した7)。
ASに対する遺伝子治療は前臨床段階にある。シャペロン療法や幹細胞治療など、新規治療法の開発が進められている。
Mismettiら（2022）は、アルポート症候群由来の慢性腎不全で透析中の48歳女性に転移性肺石灰化症を報告した。骨シンチグラフィで両肺のびまん性集積が認められ、29年間の経過観察で安定していた。慢性腎不全に伴う肺石灰化症はアルポート症候群患者でも発生しうることを示す初の報告である8)。
Liu dkk. (2026) melaporkan seorang anak laki-laki berusia 4 tahun dengan penyakit ginjal polikistik dominan autosomal dan sindrom Alport. Mutasi patogenik pada COL4A5 dan varian signifikansi tidak pasti pada PKD1 teridentifikasi. Ini adalah kasus gabungan langka yang hanya dilaporkan sebanyak 4 kali dalam literatur, dan kombinasi kedua penyakit ini dapat memperburuk prognosis ginjal 5).
