Sistinosis

Poin-poin penting sekilas

Poin Penting Sekilas

• Sistinosis adalah penyakit genetik resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi gen CTNS, menyebabkan akumulasi sistin di dalam lisosom.
• Gejala mata utama adalah fotofobia dan gangguan penglihatan akibat deposisi kristal sistin di kornea, dan ditemukan pada semua tipe penyakit.
• Pada tipe nefropati, jika tidak diobati, akan menyebabkan gagal ginjal pada usia 10-12 tahun.
• Karena kornea adalah jaringan avaskular, sistamin oral tidak mencapai kornea. Perawatan topikal dengan tetes mata diperlukan.
• Tetes mata sistamin hidroklorida 0,55% (CYSTADROPS) telah disetujui di Jepang pada tahun 2024.
• Jumlah pasien di Jepang diperkirakan 14 orang, penyakit yang sangat langka.
• Diagnosis dini dan pengobatan dini berhubungan langsung dengan pemeliharaan fungsi ginjal dan pencegahan komplikasi mata.

1. Apa itu Sistinosis?

Sistinosis adalah salah satu penyakit penyimpanan lisosom. Penyakit ini merupakan penyakit genetik resesif autosomal di mana sistin (asam amino) menumpuk secara berlebihan di dalam lisosom sel-sel seluruh tubuh.

Gen penyebabnya adalah gen CTNS (pada lengan pendek kromosom 17, 17p13), dan lebih dari 100 mutasi telah dilaporkan. Gen ini mengkode protein transpor membran lisosom “sistinosin”, dan mutasi menyebabkan disfungsi sistinosin, mengakibatkan akumulasi kristal sistin di dalam lisosom. Di Jepang, jumlah pasien diperkirakan hanya 14 orang ¹⁾, dan delesi founder Nordik 57-kb yang umum di Barat tidak ada di Asia ¹⁾. Insidensi diperkirakan 1 per 100.000-200.000 kelahiran.

Penyakit ini diklasifikasikan menjadi tiga tipe utama.

Tipe	Nama Lain	Waktu Onset Utama	Gejala Utama
Ginjal (paling umum, sekitar 95%)	Tipe infantil	Masa bayi	Sindrom Fanconi dan gagal ginjal
Tipe intermediet	Tipe juvenil	Masa remaja	Gangguan ginjal lambat dan gejala mata
Non-ginjal	Tipe okular/dewasa	Dewasa	Hanya gejala mata

• Tipe ginjal: Sejak bayi timbul sindrom Fanconi (asidosis metabolik, gangguan pertumbuhan, dehidrasi, rakhitis). Tanpa pengobatan, gagal ginjal terjadi pada usia 10-12 tahun²⁾.
• Tipe intermediet: Pada masa remaja timbul gangguan ginjal dan gejala mata, namun progresinya lebih lambat dibanding tipe ginjal.
• Tipe non-ginjal: Hanya menunjukkan gejala mata. Sering ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan slit lamp.

Berkat kemajuan dalam dialisis, transplantasi ginjal, dan terapi obat, kini pasien dapat bertahan hidup hingga usia dewasa.

Q Apa saja jenis-jenis sistinosis?

A

Ada tiga jenis: nefropatik (infantil), intermediet (juvenil), dan non-nefropatik (okular, dewasa). Jenis nefropatik adalah yang paling umum (sekitar 95%), dengan gangguan fungsi ginjal yang progresif sejak masa bayi. Jenis non-nefropatik hanya menunjukkan gejala okular dan sering ditemukan secara tidak sengaja pada pemeriksaan slit-lamp.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

• Fotofobia (silau): Gejala okular yang paling umum. Disebabkan oleh hamburan cahaya akibat deposit kristal sistin di kornea.
• Sensasi benda asing: Akibat kristal pada permukaan kornea atau kerusakan epitel.
• Gangguan penglihatan: Muncul dengan deposit berat atau komplikasi kornea.
• Blefarospasme (kedutan kelopak mata): Terjadi bersamaan dengan fotofobia berat.
• Erosi kornea berulang: Nyeri akibat lemahnya epitel kornea.

Perlu dicatat bahwa triad fotofobia, lakrimasi, dan blefarospasme mirip dengan gejala glaukoma kongenital, sehingga diperlukan diagnosis banding yang cermat.

Temuan klinis

Temuan kornea

Deposit kristal sistin: Kristal reflektif kecil berwarna putih seperti payet atau jarum. Dapat melibatkan seluruh lapisan kornea tetapi terutama di stroma. Dapat terlihat dengan mikroskop slit-lamp setelah usia 16 bulan.

Pola perkembangan deposit: Dimulai dari anterior perifer, kemudian meluas ke sentral dan posterior seiring perkembangan penyakit.

Komplikasi kasus berat: Dapat disertai degenerasi kornea pita, ulkus kornea, dan neovaskularisasi kornea.

Retina dan Lainnya

Retinopati pigmentosa: Temuan mata paling awal. Pada tipe infantil dapat muncul sejak usia 5 bulan. Tampak sebagai depigmentasi perifer bilateral dan perubahan bercak epitel pigmen retina.

Temuan intraokular lainnya: Kristal juga mengendap di konjungtiva (penampakan seperti kaca buram), iris, lensa anterior, koroid, dan saraf optik. Pada saraf optik dapat terlihat penampakan papil keruh dan penebalan pRNFL.

Distribusi kristal di dalam kornea memiliki karakteristik. Karena epitel kornea berganti setiap 1-2 minggu, kristal sulit menumpuk, dan lebih dari 80% akumulasi total terkonsentrasi di 5 lapisan tengah (dari epitel basal hingga stroma dalam) ¹⁾.

Pada tahun 2025, sistem klasifikasi 3C (Klasifikasi Kristal-Komplikasi-Kepatuhan) diterbitkan, yang membakukan stadium penyakit berdasarkan jumlah kristal, komplikasi, dan kepatuhan. Tingkat keparahan dinilai dalam 5 tahap dari Kategori 1 (kristal rendah hingga sedang, fotofobia ringan) hingga Kategori 4 terminal (kristal luas, kehilangan penglihatan signifikan, tidak responsif terhadap terapi obat).

Q Kapan gejala mata sistinosis mulai muncul?

A

Kristal sistin kornea mulai mengendap sebelum usia 2 tahun, dan dapat diamati dengan slit lamp setelah usia 16 bulan. Perubahan pigmentasi retina dapat muncul sejak usia 5 bulan. Pada tipe non-ginjal, sering ditemukan secara tidak sengaja pada usia dewasa.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab sistinosis adalah mutasi pada gen CTNS (17p13) yang diwariskan secara autosomal resesif, dan satu-satunya faktor risiko adalah predisposisi genetik.

• Mekanisme terjadinya: Disfungsi sistinosin → akumulasi sistin dalam lisosom → pembentukan kristal → kematian sel ²⁾
• Faktor genetik: Lebih dari 100 mutasi telah dilaporkan. Sering dilaporkan pada populasi Barat, jarang di Asia karena tidak adanya mutasi delesi founder 57-kb Nordik ¹⁾
• Elemen kriteria diagnosis: Tes genetik untuk mutasi gen CTNS, peningkatan kadar sistin dalam leukosit, temuan slit lamp kristal kornea ¹⁾

Pencegahan dan Perawatan Sehari-hari

• Karena merupakan penyakit genetik, pencegahan primer sulit dilakukan.
• Jika ada riwayat keluarga, disarankan untuk menjalani konseling genetik.
• Diagnosis dini dan memulai pengobatan sejak awal sangat penting untuk menjaga fungsi ginjal dan mencegah komplikasi mata.
• Jika fotofobia parah, penggunaan kacamata pelindung cahaya dapat meningkatkan kualitas hidup sehari-hari.

4. Metode Diagnosis dan Pemeriksaan

Diagnosis pasti sistinosis dilakukan dengan menggabungkan temuan klinis, pemeriksaan biokimia, dan pemeriksaan genetik.

Berikut adalah karakteristik metode pemeriksaan utama.

Metode Pemeriksaan	Tujuan	Karakteristik
Pengukuran sistin dalam leukosit	Diagnosis pasti	>1 nmol/mg protein
Pemeriksaan gen CTNS	Diagnosis genetik	Mengidentifikasi varian patogenik
IVCM	Kuantifikasi kristal kornea	Standar emas

• Pengukuran kadar sistin dalam leukosit: Pada kasus tanpa pengobatan, >1 nmol hemisistin/mg protein menegakkan diagnosis¹⁾²⁾. Juga digunakan untuk menilai respons terapi.
• Tes gen CTNS: Mengidentifikasi varian patogenik untuk memastikan diagnosis genetik.
• Pemeriksaan slit-lamp: Pengamatan langsung deposit kristal sistin di kornea. Merupakan salah satu pemeriksaan yang paling mudah dan berguna untuk diagnosis.
• IVCM (mikroskop confocal in vivo): Dapat menilai kepadatan kristal di 7 lapisan kornea. Merupakan standar emas untuk evaluasi kuantitatif¹⁾. Namun, memerlukan kontak lensa dengan kornea, sehingga membutuhkan kerja sama pasien yang tinggi¹⁾.
• AS-OCT (optical coherence tomography segmen anterior): Evaluasi melalui bentuk gelombang kecerahan akumulasi kristal¹⁾.
• Pemeriksaan fundus: Untuk menilai retinopati pigmentosa.

5. Terapi standar

Pengobatan sistinosis terdiri dari dua pilar: manajemen sistemik dan terapi topikal okular.

Terapi sistemik

Sisteamin oral (lini pertama): Dimulai sesegera mungkin setelah diagnosis dan dilanjutkan seumur hidup²⁾. Menurunkan kadar sistin leukosit, memperbaiki pertumbuhan, mempertahankan fungsi ginjal, dan meningkatkan kelangsungan hidup²⁾. Di Jepang, Cystagon (sisteamin bitartrat) telah disetujui untuk sistinosis nefropatik¹⁾.

Terapi pengganti ginjal: Jika gagal ginjal progresif, dialisis atau transplantasi ginjal diindikasikan.

Terapi topikal okular

Tetes mata sistamin hidroklorida 0,55% (CYSTADROPS): Sediaan kental berbasis natrium hialuronat. Diberikan 4 kali sehari dengan interval 4 jam ¹⁾. Disetujui di Eropa 2017, AS 2020, dan Jepang 2024 (Viatris) ¹⁾.

Mengapa obat oral tidak efektif untuk kornea: Kornea adalah jaringan avaskular, sehingga sistamin oral tidak mencapai kornea. Pengobatan topikal dengan tetes mata sangat penting ¹⁾.

Data Efektivitas Pengobatan Tetes Mata

Dalam uji klinis fase III di Jepang (dilakukan 2021-2022, 6 pasien terdaftar, label terbuka, kelompok tunggal, 52 minggu), efektivitas dan keamanan tetes mata sistamin hidroklorida 0,55% telah dikonfirmasi ¹⁾.

Dalam uji fase III Jepang oleh Goi et al. (2024), skor IVCM 5 lapis tengah menurun dari 8,48±0,82 sebelum pengobatan menjadi 6,03±2,41 setelah 13-16 minggu (selisih −2,45±1,88) ¹⁾. Untuk fotofobia, penilaian pasien menunjukkan perbaikan 1 tingkat pada 4 pasien (7/10 mata) pada minggu ke-16. Median kepatuhan pengobatan adalah 95,85% (88,0% - 99,4%).

Dalam uji banding internasional, sistamin hidroklorida 0,55% secara signifikan menurunkan skor IVCM sebesar 29,9±26,29% dibandingkan dengan 0,1% CH (p=0,001) ¹⁾.

Tetes mata sistamin 0,44% konvensional (disetujui FDA 2012) memerlukan penyimpanan dingin dan penggunaan dalam 1 minggu setelah dibuka, yang menyebabkan penurunan kepatuhan ¹⁾. Sediaan 0,55% meningkatkan stabilitas penyimpanan berkat basis hialuronat. Di Jepang, tetes mata sistamin hidroklorida sebelumnya tidak disetujui untuk waktu yang lama, tetapi persetujuan pada 2024 memungkinkan penggunaannya sebagai terapi standar ¹⁾.

Catatan dan Efek Samping Pengobatan

• Efek samping sistamin oral: gejala gastrointestinal, bau mulut, bau badan tidak sedap ²⁾
• Sistamin lepas cepat memerlukan dosis malam hari juga, yang dapat menyebabkan kurang tidur kronis ²⁾
• Efek samping lokal tetes mata: sensasi perih (33,3% paling sering), gatal, rasa terbakar, kemerahan ¹⁾
• Efek samping okular: gangguan kornea (16,7%), iritasi mata (16,7%), nyeri mata (16,7%), perubahan bulu mata (16,7%) ¹⁾
• Dalam uji fase III Jepang, tidak ada laporan efek samping serius atau kematian ¹⁾
• Penurunan kepatuhan tetes mata mempercepat perkembangan gejala mata, sehingga dukungan berkelanjutan penting

Q Apakah tetes mata sistamin tersedia di Jepang?

A

Pada tahun 2024, tetes mata sistamin hidroklorida 0,55% (CYSTADROPS, dari Viatris) disetujui di Jepang ¹⁾. Diberikan 4 kali sehari dengan interval 4 jam. Ini menyusul persetujuan di Eropa (2017) dan AS (2020).

Q Mengapa obat minum saja tidak dapat menghilangkan kristal kornea?

A

Karena kornea adalah jaringan avaskular (tanpa pembuluh darah), sistamin yang diminum tidak dapat mencapai kornea melalui aliran darah ¹⁾. Oleh karena itu, pengobatan topikal dengan tetes mata sangat penting untuk melarutkan kristal sistin di kornea.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Penyakit yang Detail

Gen CTNS (pada lengan pendek kromosom 17, 17p13) mengkode protein transpor membran lisosom, sistinosin ¹⁾. Sistinosin biasanya bertanggung jawab untuk mengangkut sistin (produk sampingan degradasi protein) dari lisosom ke sitoplasma.

Ketika mutasi gen menyebabkan sistinosin tidak berfungsi, sistin menumpuk di dalam lisosom dan membentuk kristal, yang akhirnya menyebabkan kematian sel ²⁾. Kristal terbentuk paling menonjol di ginjal (menyebabkan gagal ginjal dini), tetapi juga terbentuk di hati, tiroid, pankreas, otot, otak, dan mata.

Rincian patologi oftalmologis adalah sebagai berikut:

• Distribusi kristal di kornea: Karena epitel kornea berganti setiap 1-2 minggu, akumulasi kristal sedikit, dan lebih dari 80% dari total akumulasi terkonsentrasi di 5 lapisan tengah (dari epitel basal hingga stroma dalam) ¹⁾. Akumulasi kristal di endotel kornea juga sedikit, dan dalam beberapa laporan, tidak ada akumulasi yang terdeteksi di endotel dari 12 mata ¹⁾.
• Perkembangan kristal kornea: Pengendapan dimulai dari bagian anterior perifer, dan meluas ke pusat dan posterior seiring perkembangan penyakit.
• Mekanisme retinopati: Akumulasi sistin di epitel pigmen retina menyebabkan retinopati pigmentosa.

Mekanisme kerja sistamin oral: Bereaksi dengan sistin di dalam lisosom untuk membentuk disulfida campuran yang dapat dikeluarkan dari sel tanpa melalui sistinosin. Ini menurunkan konsentrasi sistin intraseluler.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para profesional tentang perkembangan medis di masa depan.

Hasil Uji Klinis Fase III Pertama di Jepang

Pada uji klinis fase III pertama di Jepang (6 pasien, 52 minggu) yang dilakukan pada tahun 2021–2022, efektivitas dan keamanan tetes mata sistamin 0,55% telah dikonfirmasi ¹⁾. Terlihat tren penurunan skor IVCM, namun tidak mencapai signifikansi statistik karena keterbatasan ukuran sampel. Median kepatuhan pengobatan adalah 95,85%, hasil yang baik.

Kualitas Hidup Pengasuh dan Dukungan Psikososial

Karena kompleksitas pengobatan sistinosis, beban mental pada keluarga pasien juga besar.

Dalam studi González et al. (2024), pada pengasuh pasien sistinosis nefropati anak (usia rata-rata 12,6±4,2 tahun, 9 pasien), 66,7% (6/9) mengalami kecemasan atau depresi, dan 44,4% (4/9) menunjukkan beban pengasuhan berat ²⁾. Skor kualitas hidup SF-36 berkisar 40–85 (sedang–rendah), dengan skor rendah terutama pada item “kesehatan umum” dan “perubahan kesehatan dari waktu ke waktu”. Pengasuh tanpa kecemasan atau depresi memiliki kualitas hidup yang lebih baik secara signifikan (p=0,02).

Intervensi dukungan psikososial diindikasikan dapat berkontribusi pada peningkatan kepatuhan pengobatan, dan pendirian klinik sistinosis dengan kolaborasi multidisiplin dianggap efektif.

Prospek Masa Depan

• Sistem Klasifikasi 3C (2025): Dengan meluasnya penggunaan klasifikasi stadium sistinosis okular yang terstandarisasi (Klasifikasi Kristal-Komplikasi-Kepatuhan), diharapkan homogenisasi kebijakan pengobatan.
• Pengembangan formulasi baru: Pengembangan formulasi yang lebih stabil dan obat topikal gel sedang berlangsung.
• Terapi gen: Sedang diteliti sebagai terapi potensial di masa depan.
• Skrining neonatus: Studi terus dilakukan untuk deteksi dini dan inisiasi pengobatan dini.

Q Dukungan apa yang diperlukan oleh keluarga pasien sistinosis?

A

Terdapat laporan bahwa 66,7% pengasuh mengalami kecemasan atau depresi ²⁾, sehingga dukungan psikososial penting. Kurang tidur kronis akibat pemberian sistamin lepas cepat pada malam hari juga meningkatkan beban pengasuh. Akses ke konseling psikologis dan klinik multidisiplin diyakini berkontribusi pada peningkatan kepatuhan pengobatan.

---

8. Referensi

1. Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.

2. González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.