角膜所见
胱氨酸病
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是胱氨酸病？
Section titled “1. 什么是胱氨酸病？”胱氨酸病是一种溶酶体贮积症。它是一种常染色体隐性遗传病，全身细胞溶酶体内胱氨酸（一种氨基酸）过度蓄积。
致病基因为CTNS（位于17号染色体短臂17p13），已报道100多种突变。该基因编码溶酶体膜转运蛋白胱氨酸转运蛋白；突变导致其功能障碍，使溶酶体内胱氨酸结晶蓄积。日本患者数估计仅14人，极为罕见1)。欧美常见的57-kb北欧创始人缺失突变在亚洲不存在1)。发病率约为每10万-20万出生人口1例。
该病大致分为三种类型。
| 类型 | 别名 | 主要发病时间 | 主要症状 |
|---|---|---|---|
| 肾型（最常见，约95%） | 婴儿型 | 婴儿期 | 范可尼综合征、肾衰竭 |
| 中间型 | 青少年型 | 青春期 | 缓慢进展的肾损伤、眼部症状 |
| 非肾型 | 眼型、成人型 | 成人 | 仅眼部症状 |
- 肾型：从婴儿期开始出现范可尼综合征（代谢性酸中毒、生长障碍、脱水、佝偻病等）。未经治疗，在10~12岁前进展为肾衰竭2)。
- 中间型：从青春期开始出现肾损伤和眼部症状，但进展比肾型缓慢。
- 非肾型：仅表现为眼部症状。常在裂隙灯检查中偶然发现。
由于透析、肾移植和药物治疗的进步，目前患者可以存活到成年期。
Q
胱氨酸症有哪些临床类型？
A
有三种类型：肾型（婴儿型）、中间型（青少年型）和非肾型（眼型、成人型）。肾型约占95%，最为常见，从婴儿期开始肾功能进行性恶化。非肾型仅表现为眼部症状，常在裂隙灯检查时偶然发现。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 畏光（刺眼）：最常见的眼部症状。由角膜晶体沉积引起的光散射所致。
- 异物感：由角膜表面的晶体或上皮损伤引起。
- 视力障碍：在晶体大量沉积或角膜并发症时出现。
- 眼睑痉挛：伴随严重畏光发生。
- 复发性角膜糜烂：因角膜上皮脆弱而疼痛。
注意：畏光、流泪和眼睑痉挛三联征与先天性青光眼症状相似，需仔细鉴别。
视网膜及其他
色素性视网膜病变：最早期的眼部表现。婴儿型可在出生后5个月出现。表现为双侧周边部脱色素和视网膜色素上皮斑块状改变。
其他眼内表现：结膜（磨玻璃样外观）、虹膜、晶状体前囊、脉络膜和视神经也可出现结晶沉积。视神经可表现为视盘混浊或pRNFL增厚。
角膜内结晶分布具有特征性。角膜上皮每1-2周更新一次，因此结晶不易积聚；超过80%的沉积集中在中间五层（从基底层到深部基质）1)。
2025年引入了3C分类系统（结晶-并发症-依从性分类），基于结晶量、并发症和依从性标准化了分期。严重程度分为5个阶段，从1类（低至中度结晶、轻度畏光）到4类终末期（广泛结晶、严重视力丧失、药物治疗无效）。
Q
胱氨酸症的眼部症状通常何时出现？
A
角膜胱氨酸结晶在2岁前开始沉积，出生16个月后可通过裂隙灯显微镜观察到。视网膜色素改变可在出生后5个月出现。非肾型常在成年后偶然发现。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”胱氨酸症由CTNS基因（17p13）突变引起，为常染色体隐性遗传，唯一的风险因素是遗传易感性。
- 发病机制：胱氨酸转运蛋白功能障碍→溶酶体内胱氨酸蓄积→结晶形成→细胞死亡2)
- 遗传因素：已报道超过100种突变。在欧美人群中较为常见；在亚洲，由于缺乏57-kb北欧创始人缺失突变而罕见1)
- 诊断标准要素：CTNS基因突变基因检测、白细胞胱氨酸含量升高、角膜结晶裂隙灯检查1)
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”胱氨酸病的确诊需结合临床表现、生化检查和基因检测。
主要检查方法的特点如下所示。
| 检查方法 | 目的 | 特点 |
|---|---|---|
| 白细胞胱氨酸测定 | 确诊 | >1 nmol/mg 蛋白质 |
| CTNS基因检测 | 基因诊断 | 鉴定致病变异 |
| IVCM | 角膜胱氨酸定量 | 金标准 |
- 白细胞中胱氨酸含量测定：未经治疗时，>1 nmol 半胱氨酸/mg 蛋白可诊断1)2)。也用于评估治疗效果。
- CTNS基因检测：鉴定致病性变异，确定基因诊断。
- 裂隙灯显微镜检查：直接观察角膜胱氨酸晶体沉积。是诊断中最简便且有用的检查之一。
- IVCM（体内共聚焦显微镜）：可对角膜7层晶体密度进行评分。是定量评估的金标准1)。但需要将镜头接触角膜，要求患者高度配合1)。
- AS-OCT（眼前节光学相干断层扫描）：通过亮度波形评估晶体蓄积1)。
- 眼底检查：用于评估色素性视网膜病变。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”胱氨酸症的治疗包括全身管理和眼部局部治疗两大支柱。
全身治疗
口服半胱胺（一线治疗）：确诊后应尽早开始，并终身持续2)。可降低白细胞胱氨酸水平，改善生长、保护肾功能、改善生命预后2)。在日本，Cystagon（半胱胺酒石酸盐）已获批用于肾病型胱氨酸症1)。
肾脏替代治疗：当肾功能衰竭进展时，适用透析或肾移植。
眼部局部治疗
0.55%盐酸半胱氨酸滴眼液（CYSTADROPS）：以透明质酸钠为基质的粘性制剂。每日4次，间隔4小时给药1)。分别于2017年（欧洲）、2020年（美国）和2024年（日本，Viatris制药）获批1)。
口服药对角膜无效的原因：角膜是无血管组织，口服半胱氨酸无法到达角膜。局部滴眼治疗必不可少1)。
滴眼治疗的有效性数据
Section titled “滴眼治疗的有效性数据”在日本进行的III期临床试验（2021-2022年实施，6名患者入组，开放标签、单组、52周）中，确认了0.55%盐酸半胱氨酸滴眼液的有效性和安全性1)。
Goi等人（2024年）的日本III期试验显示，IVCM中间5层评分从给药前的8.48±0.82降至13-16周后的6.03±2.41（差值−2.45±1.88）1)。畏光方面，患者评估显示第16周时有4名患者（7/10眼）改善1级。治疗依从性中位数为95.85%（88.0%-99.4%）。
在海外比较试验中，0.55%盐酸半胱氨酸（CH）与0.1%CH相比，IVCM评分显著降低29.9±26.29%（p=0.001）1)。
传统的0.44%半胱氨酸滴眼液（2012年FDA批准）需要冷藏保存，开封后一周内使用，这导致依从性下降1)。0.55%制剂由于透明质酸基质，储存稳定性得到改善。在日本，传统的盐酸半胱氨酸滴眼液长期未获批，但2024年获批后可作为标准治疗使用1)。
Q
半胱氨酸滴眼液在日本可以使用吗？
A
2024年，0.55%盐酸半胱胺滴眼液（CYSTADROPS，Viatris制药）在日本获批1)。每日4次，间隔4小时给药。继欧洲（2017年）和美国（2020年）之后获批。
Q
为什么仅靠口服药物无法治疗角膜结晶？
A
由于角膜是无血管组织，口服的半胱胺无法通过血流到达角膜1)。因此，溶解角膜胱氨酸结晶必须通过滴眼液进行局部治疗。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”CTNS基因（位于17号染色体短臂17p13）编码溶酶体膜转运蛋白胱氨酸转运蛋白1)。胱氨酸转运蛋白通常将溶酶体内的胱氨酸（蛋白质分解副产物）转运至细胞质。
基因突变导致胱氨酸转运蛋白功能障碍时，胱氨酸在溶酶体内积聚形成结晶，最终导致细胞死亡2)。结晶在肾脏中最为显著（导致早期肾衰竭），但也见于肝脏、甲状腺、胰腺、肌肉、大脑和眼睛。
眼科病理详情如下。
- 角膜中的结晶分布：角膜上皮每1-2周更新一次，因此结晶积聚较少；超过80%的积聚集中在中间五层（从基底上皮到深层基质）1)。角膜内皮中结晶积聚也较少，多项报告显示12只眼中12只眼未发现内皮积聚1)。
- 角膜结晶的进展：沉积始于周边前部，随着疾病进展向中央和后部扩展。
- 视网膜病变的机制：视网膜色素上皮中的胱氨酸积聚导致色素性视网膜病变。
口服半胱胺的作用机制：在溶酶体内与胱氨酸反应，形成混合二硫化物，无需胱氨酸转运蛋白即可排出细胞。从而降低细胞内胱氨酸水平。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”日本首个III期临床试验成果
Section titled “日本首个III期临床试验成果”在2021年至2022年进行的日本首个III期试验（6名患者，52周）中，0.55%半胱胺滴眼液的有效性和安全性得到确认1)。观察到IVCM评分呈下降趋势，但由于样本量限制，未达到统计学显著性。治疗依从性中位数为95.85%，结果良好。
照护者的生活质量与心理社会支持
Section titled “照护者的生活质量与心理社会支持”由于胱氨酸症治疗的复杂性，患者家属的精神负担也很重。
González等人（2024）的研究显示，在儿童肾病型胱氨酸症患者（平均年龄12.6±4.2岁，9名）的照护者中，66.7%（6/9）存在焦虑或抑郁，44.4%（4/9）表现出重度照护负担2)。SF-36生活质量评分在40至85之间（中低水平），其中“总体健康”和“健康变化”维度得分较低。无焦虑或抑郁的照护者生活质量显著更好（p=0.02）。
心理社会支持干预可能有助于提高治疗依从性，建立多学科胱氨酸症诊所被认为是有效的。
- 3C分类系统（2025年）：通过晶体-并发症-依从性分类对眼胱氨酸症进行标准化分期，有望使治疗策略趋于一致。
- 新制剂的开发：更稳定的制剂和凝胶状局部治疗药物正在开发中。
- 基因治疗：作为未来的治疗方法正在研究中。
- 新生儿筛查：为早期发现和早期开始治疗而持续进行探讨。
Q
胱氨酸症患者家属需要哪些支持？
A
据报道，66.7%的照护者存在焦虑或抑郁2)，心理社会支持非常重要。即释型半胱胺夜间给药导致的慢性睡眠不足也增加了照护者的负担。心理咨询和多学科诊所的获取被认为有助于提高治疗依从性。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
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González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.