โรคซิสติโนซิสเป็นโรคสะสมในไลโซโซมชนิดหนึ่ง เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดลักษณะด้อยซึ่งซิสตีน (กรดอะมิโน) สะสมมากเกินไปภายในไลโซโซมของเซลล์ทั่วร่างกาย
ยีนที่เป็นสาเหตุคือยีน CTNS (บนแขนสั้นของโครโมโซม 17 ตำแหน่ง 17p13) และมีการรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 100 ชนิด ยีนนี้เข้ารหัสโปรตีนขนส่งเยื่อหุ้มไลโซโซมที่ชื่อ “ซิสติโนซิน” และการกลายพันธุ์ทำให้ซิสติโนซินทำงานผิดปกติ ส่งผลให้เกิดการสะสมของผลึกซิสตีนภายในไลโซโซม ในญี่ปุ่น จำนวนผู้ป่วยประมาณเพียง 14 คน 1) และการกลายพันธุ์แบบขาดหายขนาด 57-kb ที่พบได้บ่อยในชาวสแกนดิเนเวียในตะวันตกนั้นไม่มีในเอเชีย 1) อุบัติการณ์ประมาณ 1 ต่อ 100,000-200,000 คนเกิด
โรคนี้แบ่งออกเป็น 3 รูปแบบหลัก
| รูปแบบ | ชื่ออื่น | ช่วงเวลาที่เริ่มมีอาการหลัก | อาการหลัก |
|---|---|---|---|
| ชนิดไต (พบบ่อยที่สุด ประมาณ 95%) | ชนิดทารก | วัยทารก | กลุ่มอาการแฟนโคนีและไตวาย |
| ชนิดกลาง | ชนิดเด็กโต | วัยรุ่น | ไตเสียหายช้าและอาการทางตา |
| ชนิดไม่ใช่ไต | ชนิดตา/ผู้ใหญ่ | ผู้ใหญ่ | อาการทางตาเท่านั้น |
ด้วยความก้าวหน้าของการฟอกไต การปลูกถ่ายไต และการรักษาด้วยยา ปัจจุบันผู้ป่วยสามารถมีชีวิตอยู่จนถึงวัยผู้ใหญ่ได้
มีสามรูปแบบ: ชนิดไต (ทารก), ชนิดกลาง (วัยรุ่น), และชนิดไม่เกี่ยวกับไต (ตา, ผู้ใหญ่) ชนิดไตพบมากที่สุดประมาณ 95% โดยการทำงานของไตจะแย่ลงเรื่อยๆ ตั้งแต่ทารก ชนิดไม่เกี่ยวกับไตจะมีเฉพาะอาการทางตา และมักพบโดยบังเอิญจากการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีด
ควรสังเกตว่ากลุ่มอาการสามอย่างคือ กลัวแสง น้ำตาไหล และเปลือกตากระตุก คล้ายกับอาการของโรคต้อหินแต่กำเนิด ดังนั้นจึงต้องระมัดระวังในการวินิจฉัยแยกโรค
อาการแสดงที่กระจกตา
การสะสมของผลึกซิสทีน: ผลึกสะท้อนแสงขนาดเล็กสีขาว รูปทรงกลมแบนหรือเข็ม อาจเกี่ยวข้องกับทุกชั้นของกระจกตา แต่ส่วนใหญ่อยู่ในชั้นสโตรมา สามารถมองเห็นได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดหลังจากอายุ 16 เดือน
รูปแบบการลุกลามของการสะสม: เริ่มจากส่วนรอบนอกด้านหน้า จากนั้นขยายไปยังส่วนกลางและด้านหลังเมื่อโรคดำเนินไป
ภาวะแทรกซ้อนในรายรุนแรง: อาจเกิดร่วมกับจอตาเสื่อมแบบแถบ, แผลที่กระจกตา, และเส้นเลือดงอกในกระจกตา
จอประสาทตาและอื่นๆ
จอประสาทตาเสื่อมชนิดมีเม็ดสี: อาการทางตาที่พบเร็วที่สุด ในชนิดทารกอาจปรากฏตั้งแต่อายุ 5 เดือน แสดงเป็นรอยจางสีบริเวณรอบนอกทั้งสองข้างและการเปลี่ยนแปลงแบบปื้นของเยื่อบุจอประสาทตาชั้น pigment
การตรวจพบอื่นๆ ภายในลูกตา: ผลึกยังสะสมที่เยื่อบุตา (ลักษณะเหมือนกระจกฝ้า), ม่านตา, เลนส์ตาส่วนหน้า, คอรอยด์, และประสาทตา ที่ประสาทตาอาจพบลักษณะหัวประสาทตาขุ่นและ pRNFL หนาขึ้น
การกระจายของผลึกในกระจกตามีลักษณะเฉพาะ เนื่องจากเยื่อบุกระจกตาหมุนเวียนทุก 1-2 สัปดาห์ ผลึกจึงสะสมได้ยาก และมากกว่า 80% ของการสะสมทั้งหมดกระจุกตัวใน 5 ชั้นกลาง (จากเยื่อบุฐานถึงสโตรมาชั้นลึก) 1)
ในปี 2025 ได้มีการเผยแพร่ระบบการจำแนก 3C (การจำแนกผลึก-ภาวะแทรกซ้อน-การปฏิบัติตาม) ซึ่งทำให้การแบ่งระยะโรคตามปริมาณผลึก ภาวะแทรกซ้อน และการปฏิบัติตามเป็นมาตรฐาน ประเมินความรุนแรงเป็น 5 ระยะตั้งแต่ประเภท 1 (ผลึกน้อยถึงปานกลาง, กลัวแสงเล็กน้อย) ถึงประเภท 4 ระยะสุดท้าย (ผลึกมาก, สูญเสียการมองเห็นอย่างมีนัยสำคัญ, ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา)
ผลึกซิสทีนในกระจกตาเริ่มสะสมก่อนอายุ 2 ปี และสามารถสังเกตได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ชนิดกรีดหลังจากอายุ 16 เดือน การเปลี่ยนแปลงของเม็ดสีที่จอประสาทตาอาจปรากฏตั้งแต่อายุ 5 เดือน ในชนิดที่ไม่เกี่ยวกับไต มักพบโดยบังเอิญในวัยผู้ใหญ่
สาเหตุของโรคซิสติโนซิสคือการกลายพันธุ์ของยีน CTNS (17p13) ที่ถ่ายทอดแบบออโตโซมอลรีเซสซีฟ และปัจจัยเสี่ยงเพียงอย่างเดียวคือความโน้มเอียงทางพันธุกรรม
การวินิจฉัยที่แน่นอนของโรคซิสติโนซิสทำได้โดยการรวมผลการตรวจทางคลินิก การตรวจทางชีวเคมี และการตรวจทางพันธุกรรม
ลักษณะของวิธีการตรวจหลักแสดงไว้ด้านล่าง
| วิธีการตรวจ | วัตถุประสงค์ | ลักษณะ |
|---|---|---|
| การวัดซิสทีนในเม็ดเลือดขาว | การวินิจฉัยที่แน่นอน | >1 nmol/มก. โปรตีน |
| การตรวจยีน CTNS | การวินิจฉัยทางพันธุกรรม | ระบุตัวแปรที่ก่อโรค |
| IVCM | การวัดปริมาณผลึกกระจกตา | มาตรฐานทองคำ |
การรักษาโรคซิสทิโนซิสประกอบด้วยสองเสาหลัก: การจัดการทั่วร่างกายและการรักษาเฉพาะที่ตา
การรักษาทั่วร่างกาย
ซิสเตียมีนชนิดรับประทาน (ทางเลือกแรก): เริ่มให้เร็วที่สุดหลังการวินิจฉัยและต่อเนื่องตลอดชีวิต2) ลดระดับซิสทีนในเม็ดเลือดขาว ปรับปรุงการเจริญเติบโต รักษาการทำงานของไต และเพิ่มอัตราการรอดชีวิต2) ในญี่ปุ่น Cystagon (cysteamine bitartrate) ได้รับการอนุมัติสำหรับโรคซิสทิโนซิสชนิดไต1)
การบำบัดทดแทนไต: หากไตวายดำเนินไป ควรพิจารณาการฟอกเลือดหรือการปลูกถ่ายไต
การรักษาเฉพาะที่ตา
ยาหยอดตา Cysteamine Hydrochloride 0.55% (CYSTADROPS): สูตรยาที่มีความหนืด มีโซเดียมไฮยาลูโรเนตเป็นส่วนประกอบพื้นฐาน ใช้ 4 ครั้งต่อวัน ห่างกัน 4 ชั่วโมง 1) ได้รับการอนุมัติในยุโรปปี 2017 สหรัฐอเมริกาปี 2020 และญี่ปุ่นปี 2024 (Viatris) 1)
เหตุผลที่ยากินไม่ได้ผลกับกระจกตา: กระจกตาเป็นเนื้อเยื่อไร้หลอดเลือด ดังนั้น cysteamine แบบกินจึงไปไม่ถึงกระจกตา การรักษาเฉพาะที่ด้วยยาหยอดตาจึงจำเป็น 1)
ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ในญี่ปุ่น (ดำเนินการปี 2021-2022 มีผู้ลงทะเบียน 6 ราย แบบเปิด label กลุ่มเดียว 52 สัปดาห์) ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาหยอดตา cysteamine hydrochloride 0.55% ได้รับการยืนยัน 1)
ในการทดลองระยะที่ 3 ของญี่ปุ่นโดย Goi et al. (2024) คะแนน IVCM 5 ชั้นกลางลดลงจาก 8.48±0.82 ก่อนการรักษาเป็น 6.03±2.41 หลังจาก 13-16 สัปดาห์ (ผลต่าง −2.45±1.88) 1) สำหรับอาการกลัวแสง การประเมินของผู้ป่วยพบว่าดีขึ้น 1 ระดับในผู้ป่วย 4 ราย (7/10 ตา) ที่สัปดาห์ที่ 16 ค่ามัธยฐานของการปฏิบัติตามการรักษาคือ 95.85% (88.0% - 99.4%)
ในการทดลองเปรียบเทียบระหว่างประเทศ cysteamine hydrochloride 0.55% ลดคะแนน IVCM ลงอย่างมีนัยสำคัญ 29.9±26.29% เมื่อเทียบกับ 0.1% CH (p=0.001) 1)
ยาหยอดตา cysteamine 0.44% แบบดั้งเดิม (FDA อนุมัติปี 2012) ต้องเก็บในตู้เย็นและใช้ภายใน 1 สัปดาห์หลังจากเปิด ทำให้การปฏิบัติตามการรักษาลดลง 1) สูตร 0.55% ปรับปรุงความคงตัวในการเก็บรักษาด้วยส่วนประกอบของไฮยาลูโรเนต ในญี่ปุ่น ยาหยอดตา cysteamine hydrochloride ไม่ได้รับการอนุมัติมาเป็นเวลานาน แต่การอนุมัติในปี 2024 ทำให้สามารถใช้เป็นการรักษามาตรฐานได้ 1)
ในปี 2024 ยาหยอดตา cysteamine hydrochloride 0.55% (CYSTADROPS จากบริษัท Viatris) ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่น 1) ใช้ 4 ครั้งต่อวัน ห่างกัน 4 ชั่วโมง ต่อจากการอนุมัติในยุโรป (2017) และสหรัฐอเมริกา (2020)
เนื่องจากกระจกตาเป็นเนื้อเยื่อที่ไม่มีหลอดเลือด cysteamine ที่รับประทานจึงไม่สามารถไปถึงกระจกตาผ่านกระแสเลือดได้ 1) ดังนั้นการรักษาเฉพาะที่ด้วยยาหยอดตาจึงจำเป็นในการละลายผลึกซิสทีนในกระจกตา
ยีน CTNS (บนแขนสั้นของโครโมโซม 17 ที่ตำแหน่ง 17p13) เข้ารหัสโปรตีนขนส่งเยื่อไลโซโซมชื่อซิสติโนซิน 1) โดยปกติซิสติโนซินจะทำหน้าที่ขนส่งซิสทีน (ผลพลอยได้จากการสลายโปรตีน) จากไลโซโซมไปยังไซโทพลาซึม
เมื่อการกลายพันธุ์ของยีนทำให้ซิสติโนซินทำงานผิดปกติ ซิสทีนจะสะสมภายในไลโซโซมและก่อตัวเป็นผลึก ซึ่งในที่สุดนำไปสู่การตายของเซลล์ 2) ผลึกก่อตัวเด่นชัดที่สุดในไต (ทำให้ไตวายระยะแรก) แต่ยังก่อตัวในตับ ต่อมไทรอยด์ ตับอ่อน กล้ามเนื้อ สมอง และตา
รายละเอียดทางพยาธิวิทยาทางจักษุมีดังนี้:
กลไกการออกฤทธิ์ของ cysteamine ชนิดรับประทาน: ทำปฏิกิริยากับซิสทีนภายในไลโซโซมเพื่อสร้างไดซัลไฟด์ผสมที่สามารถขับออกจากเซลล์ได้โดยไม่ต้องผ่านซิสติโนซิน ซึ่งช่วยลดความเข้มข้นของซิสทีนภายในเซลล์
ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ครั้งแรกในญี่ปุ่น (ผู้ป่วย 6 ราย, 52 สัปดาห์) ที่ดำเนินการระหว่างปี 2021–2022 ยืนยันประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาหยอดตาซิสตามีน 0.55% 1) พบแนวโน้มคะแนน IVCM ลดลง แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติเนื่องจากข้อจำกัดของขนาดตัวอย่าง ค่ามัธยฐานของการปฏิบัติตามการรักษาคือ 95.85% ซึ่งเป็นผลลัพธ์ที่ดี
เนื่องจากความซับซ้อนของการรักษาโรคซิสติโนซิส ภาระทางจิตใจต่อครอบครัวของผู้ป่วยจึงมีมาก
ในการศึกษาของ González และคณะ (2024) ในผู้ดูแลผู้ป่วยโรคซิสติโนซิสชนิดไตในเด็ก (อายุเฉลี่ย 12.6±4.2 ปี, 9 ราย) พบว่า 66.7% (6/9) มีความวิตกกังวลหรือซึมเศร้า และ 44.4% (4/9) มีภาระการดูแลอย่างรุนแรง 2) คะแนนคุณภาพชีวิต SF-36 อยู่ระหว่าง 40–85 (ปานกลางถึงต่ำ) โดยมีคะแนนต่ำโดยเฉพาะในหัวข้อ “สุขภาพโดยรวม” และ “การเปลี่ยนแปลงสุขภาพเมื่อเวลาผ่านไป” ผู้ดูแลที่ไม่มีความวิตกกังวลหรือซึมเศร้ามีคุณภาพชีวิตที่ดีกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (p=0.02)
การแทรกแซงการสนับสนุนทางจิตสังคมอาจช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามการรักษา และการจัดตั้งคลินิกโรคซิสติโนซิสแบบสหสาขาวิชาชีพถือว่ามีประสิทธิภาพ
มีรายงานว่า 66.7% ของผู้ดูแลมีความวิตกกังวลหรือซึมเศร้า 2) ดังนั้นการสนับสนุนทางจิตสังคมจึงมีความสำคัญ การอดนอนเรื้อรังจากการให้ยาซิสตามีนชนิดออกฤทธิ์เร็วในเวลากลางคืนยังเพิ่มภาระให้ผู้ดูแล การเข้าถึงการให้คำปรึกษาทางจิตวิทยาและคลินิกสหสาขาวิชาชีพเชื่อว่าช่วยเพิ่มการปฏิบัติตามการรักษา
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
