La cystinose est une maladie de surcharge lysosomale. Il s’agit d’une maladie héréditaire autosomique récessive caractérisée par une accumulation excessive de cystine (un acide aminé) dans les lysosomes des cellules de tout l’organisme.
Le gène responsable est le gène CTNS (sur le bras court du chromosome 17, 17p13), et plus de 100 mutations ont été rapportées. Il code pour la protéine de transport membranaire lysosomale « cystinosine », dont le dysfonctionnement dû aux mutations entraîne l’accumulation de cristaux de cystine dans les lysosomes. Au Japon, le nombre de patients est estimé à seulement 14, ce qui est extrêmement rare 1). La délétion fondatrice nordique de 57 kb, fréquente en Europe et en Amérique du Nord, n’existe pas en Asie 1). L’incidence est estimée à 1 naissance sur 100 000 à 200 000.
La maladie est classée en trois formes principales.
Forme
Autre nom
Âge d’apparition principal
Principaux symptômes
Rénal (le plus fréquent, ~95%)
Infantile
Nourrisson
Syndrome de Fanconi, insuffisance rénale
Intermédiaire
Juvénile
Adolescence
Atteinte rénale lente, symptômes oculaires
Non rénal
Oculaire, adulte
Adulte
Symptômes oculaires uniquement
Rénal : syndrome de Fanconi (acidose métabolique, retard de croissance, déshydratation, rachitisme, etc.) dès la petite enfance. Sans traitement, insuffisance rénale avant 10-12 ans2).
Intermédiaire : atteinte rénale et symptômes oculaires à partir de l’adolescence, mais progression plus lente que la forme rénale.
Non rénal : symptômes oculaires uniquement. Souvent découvert fortuitement lors d’un examen à la lampe à fente.
Grâce aux progrès de la dialyse, de la transplantation rénale et des traitements médicamenteux, il est désormais possible de survivre jusqu’à l’âge adulte.
QQuels sont les types de cystinose ?
A
Il existe trois types : la forme rénale (infantile), la forme intermédiaire (juvénile) et la forme non rénale (oculaire, adulte). La forme rénale représente environ 95 % des cas et se caractérise par une progression de l’insuffisance rénale dès la petite enfance. La forme non rénale ne présente que des symptômes oculaires et est souvent découverte fortuitement lors d’un examen à la lampe à fente.
Photophobie (sensibilité à la lumière) : symptôme oculaire le plus courant. Causée par la diffusion de la lumière due aux dépôts de cristaux dans la cornée.
Sensation de corps étranger : due aux cristaux à la surface de la cornée ou à des lésions épithéliales.
Baisse de l’acuité visuelle : apparaît avec des dépôts cristallins importants ou des complications cornéennes.
Blepharospasme : survient en cas de photophobie sévère.
Érosions cornéennes récurrentes : douloureuses, dues à la fragilité de l’épithélium cornéen.
La triade photophobie, larmoiement et blépharospasme étant similaire à celle du glaucome congénital, un diagnostic différentiel est nécessaire.
Dépôts de cristaux de cystine : petits cristaux réfléchissants blancs en forme de paillettes ou d’aiguilles. Ils peuvent affecter toute l’épaisseur de la cornée mais se situent principalement dans le stroma. Visibles à la lampe à fente après l’âge de 16 mois.
Progression des dépôts : commencent dans la périphérie antérieure et s’étendent vers le centre et la partie postérieure avec la progression de la maladie.
Complications des cas graves : peuvent inclure une dégénérescence cornéenne en bandelette, un ulcère cornéen et une néovascularisation cornéenne.
Rétine et autres
Rétinopathie pigmentaire : signe oculaire le plus précoce. Dans la forme infantile, elle peut apparaître dès l’âge de 5 mois. Elle se manifeste par une dépigmentation périphérique bilatérale et des modifications tachetées de l’épithélium pigmentaire rétinien.
Autres signes intraoculaires : des dépôts cristallins peuvent également toucher la conjonctive (aspect dépoli), l’iris, le cristallin antérieur, la choroïde et le nerf optique. Au niveau du nerf optique, on peut observer un aspect de papille trouble et un épaississement de la pRNFL.
La distribution des cristaux dans la cornée présente des caractéristiques. L’épithélium cornéen se renouvelant en 1 à 2 semaines, les cristaux s’y accumulent difficilement ; plus de 80 % de l’accumulation totale se concentre dans les 5 couches intermédiaires (de l’épithélium basal au stroma profond) 1).
En 2025, le système de classification 3C (Crystal-Complication-Compliance) a été publié, standardisant la stadification basée sur la quantité de cristaux, les complications et l’observance. La sévérité est évaluée en 5 stades, de la catégorie 1 (cristaux faibles à modérés, photophobie légère) à la catégorie 4 terminale (cristaux étendus, perte de vision significative, inefficacité du traitement médicamenteux).
QÀ quel moment les symptômes oculaires de la cystinose apparaissent-ils généralement ?
A
Les cristaux de cystine cornéenne commencent à se déposer avant l’âge de 2 ans et deviennent observables au microscope à lampe à fente après l’âge de 16 mois. Les modifications pigmentaires rétiniennes peuvent apparaître dès l’âge de 5 mois. Dans la forme non rénale, ils sont souvent découverts fortuitement à l’âge adulte.
La cystinose est due à une mutation du gène CTNS (17p13) selon un mode de transmission autosomique récessif, et le seul facteur de risque est la prédisposition génétique.
Mécanisme : dysfonctionnement de la cystinosine → accumulation de cystine dans les lysosomes → formation de cristaux → mort cellulaire 2)
Facteurs génétiques : plus de 100 mutations ont été rapportées. Elles sont plus fréquentes dans les populations européennes et américaines ; en Asie, la délétion fondatrice nordique de 57 kb est absente, ce qui rend la maladie rare 1)
Éléments du diagnostic : test génétique pour les mutations du gène CTNS, élévation de la teneur en cystine dans les leucocytes, aspect des cristaux cornéens à la lampe à fente1)
Le diagnostic définitif de la cystinose repose sur une combinaison de signes cliniques, de tests biochimiques et de tests génétiques.
Les principales méthodes d’examen sont présentées ci-dessous.
Méthode d’examen
Objectif
Caractéristiques
Dosage de la cystine leucocytaire
Diagnostic de confirmation
>1 nmol/mg de protéines
Test génétique CTNS
Diagnostic génétique
Identification des variants pathogènes
IVCM
Quantification des cristaux cornéens
Gold standard
Mesure de la teneur en cystine des leucocytes : non traitée >1 nmol hémicystine/mg de protéine pour le diagnostic1)2). Également utilisée pour évaluer la réponse au traitement.
Test génétique CTNS : identifie les variants pathogènes et confirme le diagnostic génétique.
Examen à la lampe à fente : observation directe des dépôts de cristaux de cystine dans la cornée. C’est l’un des examens les plus simples et les plus utiles pour le diagnostic.
IVCM (microscopie confocale in vivo) : permet de scorer la densité cristalline des 7 couches de la cornée. C’est le gold standard de l’évaluation quantitative1). Cependant, nécessite le contact de la lentille avec la cornée, ce qui exige une bonne coopération du patient1).
Le traitement de la cystinose repose sur deux piliers : la prise en charge systémique et le traitement local oculaire.
Traitement systémique
Cystéamine orale (première intention) : débuter le plus tôt possible après le diagnostic et poursuivre à vie2). Réduit le taux de cystine dans les leucocytes, améliore la croissance, préserve la fonction rénale et améliore le pronostic vital2). Au Japon, Cystagon (bitartrate de cystéamine) est approuvé pour la cystinose néphropathique1).
Traitement de suppléance rénale : en cas d’insuffisance rénale évoluée, la dialyse ou la transplantation rénale sont indiquées.
Traitement local oculaire
Collyre de chlorhydrate de cystéamine à 0,55 % (CYSTADROPS) : Préparation visqueuse à base d’hyaluronate de sodium. Administrer 4 fois par jour à intervalles de 4 heures1). Approuvé en Europe en 2017, aux États-Unis en 2020 et au Japon en 2024 (Viatris)1).
Pourquoi les médicaments oraux ne fonctionnent pas sur la cornée : La cornée est un tissu avasculaire, donc la cystéamine orale n’atteint pas la cornée. Un traitement local par collyre est indispensable1).
Dans l’essai clinique de phase III mené au Japon (2021-2022, 6 patients inscrits, ouvert, monobras, 52 semaines), l’efficacité et la sécurité du collyre de chlorhydrate de cystéamine à 0,55 % ont été confirmées1).
Dans l’essai japonais de phase III de Goi et al. (2024), le score IVCM des 5 couches intermédiaires est passé de 8,48 ± 0,82 avant traitement à 6,03 ± 2,41 après 13 à 16 semaines (différence −2,45 ± 1,88)1). Pour la photophobie, 4 patients (7/10 yeux) ont montré une amélioration d’un niveau à la semaine 16 selon l’évaluation des patients. La médiane d’observance thérapeutique était de 95,85 % (88,0 % à 99,4 %).
Dans les essais comparatifs internationaux, il a été rapporté que le chlorhydrate de cystéamine à 0,55 % (CH) réduisait significativement le score IVCM de 29,9 ± 26,29 % par rapport au CH à 0,1 % (p = 0,001)1).
Le collyre de cystéamine à 0,44 % (approuvé par la FDA en 2012) nécessitait une conservation au réfrigérateur et une utilisation dans la semaine suivant l’ouverture, ce qui entraînait une baisse de l’observance1). La formulation à 0,55 % améliore la stabilité de conservation grâce à la base d’acide hyaluronique. Au Japon, le collyre de chlorhydrate de cystéamine n’était pas approuvé depuis longtemps, mais son approbation en 2024 permet son utilisation comme traitement standard1).
QLe collyre de cystéamine est-il disponible au Japon ?
A
En 2024, le collyre à 0,55 % de chlorhydrate de cystéamine (CYSTADROPS, Viatris) a été approuvé au Japon 1). Il est administré 4 fois par jour à intervalles de 4 heures. Cette approbation fait suite à celles en Europe (2017) et aux États-Unis (2020).
QPourquoi les médicaments oraux seuls ne peuvent-ils pas éliminer les cristaux cornéens ?
A
La cornée est un tissu avasculaire, donc la cystéamine prise par voie orale ne peut pas atteindre la cornée via la circulation sanguine 1). Par conséquent, un traitement local par collyre est indispensable pour dissoudre les cristaux de cystine dans la cornée.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Le gène CTNS (sur le bras court du chromosome 17, 17p13) code pour la cystinosine, une protéine de transport membranaire lysosomale 1). La cystinosine transporte normalement la cystine (sous-produit de la dégradation des protéines) des lysosomes vers le cytoplasme.
Lorsque la cystinosine est dysfonctionnelle en raison d’une mutation génétique, la cystine s’accumule dans les lysosomes, formant des cristaux et conduisant finalement à la mort cellulaire 2). Les cristaux se forment le plus souvent dans les reins (provoquant une insuffisance rénale précoce), mais aussi dans le foie, la thyroïde, le pancréas, les muscles, le cerveau et les yeux.
Les détails ophtalmologiques de la pathologie sont les suivants :
Distribution des cristaux dans la cornée : L’épithélium cornéen se renouvelle toutes les 1 à 2 semaines, donc l’accumulation de cristaux y est faible ; plus de 80 % de l’accumulation totale se concentre dans les 5 couches intermédiaires (de l’épithélium basal au stroma profond) 1). L’accumulation de cristaux dans l’endothélium cornéen est également faible ; dans plusieurs rapports, aucun dépôt n’a été observé dans l’endothélium sur 12 yeux 1).
Progression des cristaux cornéens : Les dépôts commencent dans la partie antérieure périphérique et s’étendent vers le centre et la partie postérieure à mesure que la maladie progresse.
Mécanisme des lésions rétiniennes : L’accumulation de cystine dans l’épithélium pigmentaire rétinien provoque une rétinopathie pigmentaire.
Mécanisme d’action de la cystéamine orale : Dans les lysosomes, elle réagit avec la cystine pour former un disulfure mixte qui peut être excrété hors de la cellule sans passer par la cystinosine. Cela réduit la concentration intracellulaire de cystine.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Lors du premier essai de phase III mené au Japon (6 patients, 52 semaines) en 2021-2022, l’efficacité et la sécurité du collyre à la cystéamine à 0,55 % ont été confirmées1). Une tendance à la baisse du score IVCM a été observée, mais la taille limitée de l’échantillon n’a pas permis d’atteindre une signification statistique. La médiane d’observance thérapeutique était bonne, à 95,85 %.
Qualité de vie des aidants et soutien psychosocial
En raison de la complexité du traitement de la cystinose, la charge mentale des familles des patients est également importante.
Dans l’étude de González et al. (2024), chez les aidants de patients atteints de cystinose néphropathique infantile (âge moyen 12,6 ± 4,2 ans, 9 patients), 66,7 % (6/9) présentaient de l’anxiété ou de la dépression, et 44,4 % (4/9) montraient une charge de soins sévère2). Les scores de qualité de vie SF-36 étaient compris entre 40 et 85 (moyens à faibles), avec des scores particulièrement bas pour les items « santé générale » et « évolution de la santé dans le temps ». Les aidants sans anxiété ni dépression avaient une qualité de vie significativement meilleure (p = 0,02).
Il est suggéré que les interventions de soutien psychosocial pourraient contribuer à améliorer l’observance thérapeutique, et la mise en place de cliniques multidisciplinaires pour la cystinose est considérée comme efficace.
Système de classification 3C (2025) : La diffusion d’une stadification standardisée de la cystinose oculaire basée sur la classification Crystal-Complication-Compliance devrait permettre d’harmoniser les stratégies thérapeutiques.
Développement de nouvelles formulations : Des formulations plus stables et des traitements topiques sous forme de gel sont en cours de développement.
Thérapie génique : Des recherches sont en cours en tant que traitement potentiel futur.
Dépistage néonatal : Des discussions se poursuivent pour un diagnostic précoce et un traitement rapide.
QDe quel type de soutien les familles des patients atteints de cystinose ont-elles besoin ?
A
Des rapports indiquent que 66,7 % des aidants souffrent d’anxiété ou de dépression2), ce qui souligne l’importance du soutien psychosocial. Le manque chronique de sommeil dû à l’administration nocturne de cystéamine à libération immédiate augmente également la charge des aidants. L’accès à des conseils psychologiques et à des cliniques multidisciplinaires est considéré comme contribuant à améliorer l’observance thérapeutique.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
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