A cistinose é uma doença de armazenamento lisossômico. É uma doença genética autossômica recessiva na qual a cistina (um aminoácido) se acumula excessivamente dentro dos lisossomos das células de todo o corpo.
O gene causador é o gene CTNS (no braço curto do cromossomo 17, 17p13), e mais de 100 mutações foram relatadas. Ele codifica a proteína transportadora da membrana lisossômica “cistinosina”, e mutações causam disfunção da cistinosina, resultando no acúmulo de cristais de cistina nos lisossomos. No Japão, o número de pacientes é estimado em apenas 14 1), e a deleção fundadora nórdica de 57-kb comum no Ocidente não está presente na Ásia 1). A incidência é de cerca de 1 em cada 100.000-200.000 nascimentos.
A doença é classificada em três tipos principais.
Tipo
Outro nome
Idade de início principal
Sintomas principais
Renal (mais comum, cerca de 95%)
Tipo infantil
Lactância
Síndrome de Fanconi e insuficiência renal
Tipo intermédio
Tipo juvenil
Adolescência
Dano renal lento e sintomas oculares
Não renal
Tipo ocular / adulto
Adulto
Apenas sintomas oculares
Tipo renal: Desde a lactância surge síndrome de Fanconi (acidose metabólica, atraso no crescimento, desidratação, raquitismo). Sem tratamento, evolui para insuficiência renal aos 10-12 anos2).
Tipo intermédio: Na adolescência surgem dano renal e sintomas oculares, mas a progressão é mais lenta que no tipo renal.
Tipo não renal: Apresenta apenas sintomas oculares. Frequentemente descoberto incidentalmente durante exame com lâmpada de fenda.
Graças aos avanços em diálise, transplante renal e terapia medicamentosa, atualmente é possível sobreviver até a idade adulta.
QQuais são os tipos de cistinose?
A
Existem três tipos: nefropática (infantil), intermediária (juvenil) e não nefropática (ocular, adulta). O tipo nefropático é o mais comum, com cerca de 95%, e a disfunção renal progride desde a infância. O tipo não nefropático apresenta apenas sintomas oculares e é frequentemente descoberto incidentalmente no exame de lâmpada de fenda.
Fotofobia (sensibilidade à luz): O sintoma ocular mais comum. Causada pela dispersão da luz devido aos depósitos de cristais de cistina na córnea.
Sensação de corpo estranho: Devido aos cristais na superfície da córnea ou dano epitelial.
Deficiência visual: Aparece com depósitos graves ou complicações da córnea.
Blefaroespasmo: Ocorre com fotofobia intensa.
Erosão corneana recorrente: Dor devido à fragilidade do epitélio corneano.
Ressalta-se que a tríade fotofobia, lacrimejamento e blefaroespasmo é semelhante aos sintomas do glaucoma congênito, exigindo cuidado no diagnóstico diferencial.
Depósitos de cristais de cistina: Cristais reflexivos pequenos, brancos, em forma de lantejoulas ou agulhas. Podem envolver toda a espessura da córnea, mas estão principalmente no estroma. Visíveis ao microscópio de lâmpada de fenda após 16 meses de idade.
Padrão de progressão dos depósitos: Começam na periferia anterior e se estendem para a região central e posterior com a progressão da doença.
Complicações de casos graves: Pode estar associado a degeneração corneana em faixa, úlcera de córnea e neovascularização corneana.
Retina e Outros
Retinopatia pigmentar: O achado ocular mais precoce. No tipo infantil, pode aparecer a partir dos 5 meses de idade. Apresenta-se como despigmentação periférica bilateral e alterações em placas do epitélio pigmentar da retina.
Outros achados intraoculares: Cristais também se depositam na conjuntiva (aspecto de vidro fosco), íris, cristalino anterior, coroide e nervo óptico. No nervo óptico, pode-se observar aparência de papila turva e espessamento da pRNFL.
A distribuição dos cristais na córnea tem características. Como o epitélio corneano se renova a cada 1-2 semanas, os cristais não se acumulam facilmente, e mais de 80% do acúmulo total está concentrado nas 5 camadas médias (do epitélio basal ao estroma profundo) 1).
Em 2025, foi publicado o sistema de classificação 3C (Classificação Cristal-Complicação-Adesão), padronizando o estadiamento da doença com base na quantidade de cristais, complicações e adesão. A gravidade é avaliada em 5 estágios, da Categoria 1 (cristais baixos a moderados, fotofobia leve) à Categoria 4 terminal (cristais extensos, perda visual significativa, sem resposta à terapia medicamentosa).
QQuando os sintomas oculares da cistinose começam a aparecer?
A
Os cristais de cistina na córnea começam a se depositar antes dos 2 anos de idade e tornam-se observáveis à lâmpada de fenda após os 16 meses de vida. As alterações pigmentares da retina podem aparecer a partir dos 5 meses. No tipo não renal, é frequentemente descoberto incidentalmente na idade adulta.
A causa da cistinose é uma mutação no gene CTNS (17p13) herdada de forma autossômica recessiva, e o único fator de risco é a predisposição genética.
Mecanismo de ocorrência: Disfunção da cistinosina → acúmulo de cistina nos lisossomos → formação de cristais → morte celular 2)
Fatores genéticos: Mais de 100 mutações foram relatadas. São mais frequentes em populações ocidentais, raras na Ásia devido à ausência da mutação de deleção fundadora nórdica de 57-kb 1)
Elementos dos critérios diagnósticos: Teste genético para mutações no gene CTNS, aumento do teor de cistina nos leucócitos, achados de cristais corneanos à lâmpada de fenda1)
O diagnóstico definitivo de cistinose é feito combinando achados clínicos, exames bioquímicos e exames genéticos.
As características dos principais métodos de exame são mostradas abaixo.
Método de Exame
Objetivo
Características
Medição de cistina em leucócitos
Diagnóstico definitivo
>1 nmol/mg de proteína
Teste do gene CTNS
Diagnóstico genético
Identificar variantes patogênicas
IVCM
Quantificação de cristais da córnea
Padrão-ouro
Medição do conteúdo de cistina nos leucócitos: Sem tratamento, >1 nmol hemicistina/mg de proteína diagnostica1)2). Também usado para avaliar resposta terapêutica.
Teste genético CTNS: Identifica variantes patogênicas para confirmar o diagnóstico genético.
Exame com lâmpada de fenda: Observação direta dos depósitos de cristais de cistina na córnea. É um dos exames mais fáceis e úteis para o diagnóstico.
IVCM (microscopia confocal in vivo): Pode pontuar a densidade de cristais nas 7 camadas da córnea. É o padrão-ouro para avaliação quantitativa1). No entanto, requer contato da lente com a córnea, exigindo alta cooperação do paciente1).
O tratamento da cistinose consiste em dois pilares: manejo sistêmico e terapia tópica ocular.
Terapia sistêmica
Cisteamina oral (primeira linha): Iniciada o mais rápido possível após o diagnóstico e continuada por toda a vida2). Reduz os níveis de cistina leucocitária, melhora o crescimento, preserva a função renal e melhora a sobrevida2). No Japão, Cystagon (bitartarato de cisteamina) é aprovado para cistinose nefropática1).
Terapia renal substitutiva: Se a insuficiência renal progredir, diálise ou transplante renal são indicados.
Terapia tópica ocular
Colírio de cloridrato de cisteamina 0,55% (CYSTADROPS): Preparação viscosa à base de hialuronato de sódio. Administrado 4 vezes ao dia com intervalo de 4 horas 1). Aprovado na Europa em 2017, EUA em 2020 e Japão em 2024 (Viatris) 1).
Por que os medicamentos orais não são eficazes na córnea: A córnea é um tecido avascular, portanto a cisteamina oral não a atinge. O tratamento tópico com colírio é essencial 1).
No ensaio clínico de fase III no Japão (realizado em 2021-2022, 6 pacientes inscritos, aberto, braço único, 52 semanas), a eficácia e segurança do colírio de cloridrato de cisteamina 0,55% foram confirmadas 1).
No ensaio de fase III japonês de Goi et al. (2024), o escore IVCM das 5 camadas intermediárias diminuiu de 8,48±0,82 antes do tratamento para 6,03±2,41 após 13-16 semanas (diferença −2,45±1,88) 1). Para fotofobia, a avaliação do paciente mostrou melhora de 1 grau em 4 pacientes (7/10 olhos) na semana 16. A mediana de adesão ao tratamento foi de 95,85% (88,0% - 99,4%).
Em ensaios comparativos internacionais, o cloridrato de cisteamina 0,55% reduziu significativamente o escore IVCM em 29,9±26,29% em comparação com 0,1% CH (p=0,001) 1).
O colírio convencional de cisteamina 0,44% (aprovado pelo FDA em 2012) requer armazenamento refrigerado e uso dentro de 1 semana após abertura, causando baixa adesão 1). A formulação 0,55% melhora a estabilidade de armazenamento devido à base de hialuronato. No Japão, o colírio de cloridrato de cisteamina não era aprovado há muito tempo, mas a aprovação em 2024 permitiu seu uso como terapia padrão 1).
QO colírio de cisteamina está disponível no Japão?
A
Em 2024, o colírio de cloridrato de cisteamina 0,55% (CYSTADROPS, da Viatris) foi aprovado no Japão 1). Administrado 4 vezes ao dia com intervalo de 4 horas. Isso se segue à aprovação na Europa (2017) e nos EUA (2020).
QPor que apenas o medicamento oral não elimina os cristais da córnea?
A
Como a córnea é um tecido avascular (sem vasos sanguíneos), a cisteamina ingerida oralmente não consegue atingir a córnea através da corrente sanguínea 1). Portanto, o tratamento tópico com colírio é essencial para dissolver os cristais de cistina na córnea.
O gene CTNS (no braço curto do cromossomo 17, 17p13) codifica a proteína de transporte da membrana lisossômica, cistinosina 1). A cistinosina normalmente transporta a cistina (subproduto da degradação de proteínas) do lisossomo para o citoplasma.
Quando a cistinosina se torna disfuncional devido a uma mutação genética, a cistina se acumula dentro do lisossomo e forma cristais, levando eventualmente à morte celular 2). Os cristais se formam mais proeminentemente nos rins (causando insuficiência renal precoce), mas também se formam no fígado, tireoide, pâncreas, músculos, cérebro e olhos.
Os detalhes da patologia oftalmológica são os seguintes:
Distribuição dos cristais na córnea: Como o epitélio da córnea se renova a cada 1-2 semanas, o acúmulo de cristais é pequeno, e mais de 80% do acúmulo total está concentrado nas 5 camadas médias (do epitélio basal ao estroma profundo) 1). O acúmulo de cristais no endotélio da córnea também é pequeno, e em vários relatos, nenhum acúmulo foi detectado no endotélio de 12 olhos 1).
Progressão dos cristais da córnea: A deposição começa na parte anterior periférica e se expande para o centro e posterior com a progressão da doença.
Mecanismo da retinopatia: O acúmulo de cistina no epitélio pigmentar da retina causa retinopatia pigmentar.
Mecanismo de ação da cisteamina oral: Reage com a cistina dentro do lisossomo para formar um dissulfeto misto que pode ser excretado da célula sem a mediação da cistinosina. Isso reduz a concentração intracelular de cistina.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
No primeiro ensaio clínico de fase III no Japão (6 pacientes, 52 semanas) realizado entre 2021 e 2022, a eficácia e segurança do colírio de cisteamina 0,55% foram confirmadas 1). Observou-se uma tendência de queda nos escores IVCM, mas não atingiu significância estatística devido ao tamanho amostral limitado. A mediana de adesão ao tratamento foi de 95,85%, um bom resultado.
Qualidade de Vida dos Cuidadores e Apoio Psicossocial
Devido à complexidade do tratamento da cistinose, a carga mental sobre as famílias dos pacientes também é grande.
No estudo de González et al. (2024), entre cuidadores de pacientes com cistinose nefropática infantil (idade média 12,6±4,2 anos, 9 pacientes), 66,7% (6/9) apresentavam ansiedade ou depressão, e 44,4% (4/9) apresentavam sobrecarga grave de cuidado 2). Os escores de qualidade de vida SF-36 variaram de 40 a 85 (médio a baixo), com pontuações baixas especialmente nos itens “saúde geral” e “mudança na saúde ao longo do tempo”. Cuidadores sem ansiedade ou depressão tiveram qualidade de vida significativamente melhor (p=0,02).
Intervenções de apoio psicossocial podem contribuir para melhorar a adesão ao tratamento, e a criação de clínicas multidisciplinares para cistinose é considerada eficaz.
Sistema de Classificação 3C (2025): Com a disseminação da classificação padronizada de estágios da cistinose ocular (Classificação Cristal-Complicação-Adesão), espera-se a homogeneização das políticas de tratamento.
Desenvolvimento de novas formulações: Estão em andamento o desenvolvimento de formulações mais estáveis e medicamentos tópicos em gel.
Terapia gênica: Está sendo pesquisada como terapia potencial futura.
Triagem neonatal: Estudos continuam para detecção precoce e início precoce do tratamento.
QQue tipo de apoio é necessário para as famílias de pacientes com cistinose?
A
Há relatos de que 66,7% dos cuidadores apresentam ansiedade ou depressão 2), tornando o apoio psicossocial importante. A privação crônica de sono devido à administração noturna de cisteamina de liberação imediata também aumenta a sobrecarga dos cuidadores. Acredita-se que o acesso a aconselhamento psicológico e clínicas multidisciplinares contribua para melhorar a adesão ao tratamento.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
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