Цистиноз — это лизосомальная болезнь накопления. Это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся избыточным накоплением цистина (аминокислоты) в лизосомах клеток всего организма.
Ген-возбудитель — ген CTNS (на коротком плече хромосомы 17, 17p13), описано более 100 мутаций. Он кодирует лизосомальный мембранный транспортный белок «цистинозин», дисфункция которого из-за мутаций приводит к накоплению кристаллов цистина в лизосомах. В Японии число пациентов оценивается всего примерно в 14 человек, что крайне редко 1). Частая в Европе и Северной Америке северная делеция основателя размером 57 т.п.н. отсутствует в Азии 1). Частота встречаемости оценивается как 1 на 100 000–200 000 рождений.
Заболевание подразделяется на три основные формы.
Форма
Другое название
Основной возраст начала
Основные симптомы
Почечный тип (наиболее частый, ~95%)
Инфантильный тип
Младенческий возраст
Синдром Фанкони, почечная недостаточность
Промежуточный тип
Ювенильный тип
Подростковый возраст
Медленное поражение почек, глазные симптомы
Непочечный тип
Глазной/взрослый тип
Взрослый
Только глазные симптомы
Почечный тип: с младенчества развивается синдром Фанкони (метаболический ацидоз, задержка роста, обезвоживание, рахит и др.). Без лечения к 10–12 годам наступает почечная недостаточность2).
Промежуточный тип: поражение почек и глазные симптомы появляются в подростковом возрасте, но прогрессирование медленнее, чем при почечном типе.
Непочечный тип: только глазные симптомы. Часто обнаруживается случайно при осмотре с помощью щелевой лампы.
Благодаря прогрессу в диализе, трансплантации почки и медикаментозной терапии в настоящее время возможно доживание до взрослого возраста.
QКакие существуют формы цистиноза?
A
Существует три формы: почечная (инфантильная), промежуточная (ювенильная) и непочечная (глазная, взрослая). Почечная форма составляет около 95% случаев и характеризуется прогрессирующим нарушением функции почек с младенческого возраста. Непочечная форма проявляется только глазными симптомами и часто обнаруживается случайно при осмотре с помощью щелевой лампы.
Светобоязнь (фотофобия) : наиболее частый глазной симптом. Вызвана рассеиванием света из-за отложений кристаллов в роговице.
Ощущение инородного тела : из-за кристаллов на поверхности роговицы или повреждения эпителия.
Снижение зрения : появляется при значительных отложениях кристаллов или осложнениях со стороны роговицы.
Блефароспазм : возникает при сильной светобоязни.
Рецидивирующие эрозии роговицы : болезненные, из-за хрупкости эпителия роговицы.
Обратите внимание, что триада светобоязни, слезотечения и блефароспазма сходна с симптомами врожденной глаукомы, поэтому необходима дифференциальная диагностика.
Отложения кристаллов цистина : мелкие, белые, блестящие кристаллы в виде пайеток или игл. Могут поражать всю толщину роговицы, но в основном находятся в строме. Видимы при осмотре с помощью щелевой лампы после 16 месяцев жизни.
Характер распространения отложений : начинаются в передней периферической части и по мере прогрессирования заболевания распространяются к центру и задним отделам.
Осложнения тяжелых случаев: могут включать лентовидную кератопатию, язву роговицы и неоваскуляризацию роговицы.
Сетчатка и другое
Пигментная ретинопатия: самый ранний глазной признак. При инфантильной форме может появиться с 5-месячного возраста. Проявляется двусторонней периферической депигментацией и пятнистыми изменениями пигментного эпителия сетчатки.
Другие внутриглазные находки: кристаллические отложения могут также затрагивать конъюнктиву (вид матового стекла), радужку, передний хрусталик, сосудистую оболочку и зрительный нерв. На зрительном нерве может наблюдаться мутный вид диска и утолщение pRNFL.
Распределение кристаллов в роговице имеет особенности. Эпителий роговицы обновляется за 1–2 недели, поэтому кристаллы в нем накапливаются с трудом; более 80% всего накопления сосредоточено в средних 5 слоях (от базального эпителия до глубокой стромы) 1).
В 2025 году была опубликована система классификации 3C (Crystal-Complication-Compliance), стандартизирующая стадирование на основе количества кристаллов, осложнений и приверженности лечению. Тяжесть оценивается по 5 стадиям: от категории 1 (низкое или умеренное количество кристаллов, легкая светобоязнь) до категории 4 терминальной стадии (обширные кристаллы, значительная потеря зрения, неэффективность медикаментозной терапии).
QКогда обычно появляются глазные симптомы цистиноза?
A
Кристаллы цистина в роговице начинают откладываться к 2 годам и становятся видимыми при щелевой лампе после 16 месяцев жизни. Пигментные изменения сетчатки могут появляться с 5-месячного возраста. При неренальной форме часто обнаруживаются случайно во взрослом возрасте.
Причина цистиноза — аутосомно-рецессивное наследование мутаций гена CTNS (17p13), и единственным фактором риска является генетическая предрасположенность.
Патогенез: дисфункция цистинозина → накопление цистина в лизосомах → образование кристаллов → гибель клеток 2)
Генетические факторы: сообщается о более чем 100 мутациях. Чаще встречаются в европейских и американских популяциях; в Азии отсутствует скандинавская фундаторская делеция 57 т.п.н., поэтому заболевание редко 1)
Элементы диагностических критериев: генетическое тестирование на мутации гена CTNS, повышение содержания цистина в лейкоцитах, наличие кристаллов роговицы при щелевой лампе 1)
Окончательный диагноз цистиноза устанавливается на основании сочетания клинических данных, биохимических и генетических тестов.
Основные методы обследования описаны ниже.
Метод обследования
Цель
Характеристики
Измерение цистина в лейкоцитах
Подтверждающий диагноз
>1 нмоль/мг белка
Генетическое тестирование CTNS
Генетический диагноз
Выявление патогенных вариантов
IVCM
Количественное определение кристаллов роговицы
Золотой стандарт
Измерение содержания цистина в лейкоцитах: без лечения >1 нмоль гемицистина/мг белка для диагностики1)2). Также используется для оценки эффективности лечения.
Генетическое тестирование CTNS: выявляет патогенные варианты и подтверждает генетический диагноз.
Биомикроскопия с щелевой лампой: прямое наблюдение отложений кристаллов цистина в роговице. Один из самых простых и полезных методов диагностики.
IVCM (конфокальная микроскопия in vivo): позволяет оценить плотность кристаллов в 7 слоях роговицы. Является золотым стандартом количественной оценки1). Однако требует контакта линзы с роговицей, что требует высокой степени сотрудничества пациента1).
AS-OCT (оптическая когерентная томография переднего сегмента): оценивает накопление кристаллов по форме волны яркости1).
Исследование глазного дна: проводится для оценки пигментной ретинопатии.
Лечение цистиноза состоит из двух основных компонентов: системной терапии и местного лечения глаз.
Системная терапия
Пероральный цистеамин (первая линия): начинать как можно раньше после диагностики и продолжать пожизненно2). Снижает уровень цистина в лейкоцитах, улучшает рост, сохраняет функцию почек и улучшает прогноз выживаемости2). В Японии Цистагон (битартрат цистеамина) одобрен для нефропатического цистиноза1).
Заместительная почечная терапия: при прогрессирующей почечной недостаточности показаны диализ или трансплантация почки.
Местная терапия глаз
0,55% глазные капли цистеамина гидрохлорида (CYSTADROPS) : Вязкий препарат на основе гиалуроната натрия. Вводить 4 раза в день с интервалом 4 часа1). Одобрен в Европе в 2017 г., в США в 2020 г. и в Японии в 2024 г. (Viatris)1).
Почему пероральные препараты не действуют на роговицу : Роговица является бессосудистой тканью, поэтому пероральный цистеамин не достигает роговицы. Местное лечение глазными каплями необходимо1).
В японском клиническом исследовании III фазы (2021–2022 гг., 6 пациентов, открытое, одноцентровое, 52 недели) были подтверждены эффективность и безопасность 0,55% глазных капель цистеамина гидрохлорида1).
В японском исследовании III фазы Goi et al. (2024) показатель IVCM средних 5 слоев снизился с 8,48±0,82 до лечения до 6,03±2,41 через 13–16 недель (разница −2,45±1,88)1). Что касается светобоязни, у 4 пациентов (7/10 глаз) на 16-й неделе наблюдалось улучшение на 1 уровень по оценке пациентов. Медиана приверженности лечению составила 95,85% (от 88,0% до 99,4%).
В зарубежных сравнительных исследованиях сообщалось, что 0,55% цистеамина гидрохлорид (CH) значительно снижал показатель IVCM на 29,9±26,29% по сравнению с 0,1% CH (p=0,001)1).
Традиционные 0,44% глазные капли цистеамина (одобрены FDA в 2012 г.) требовали хранения в холодильнике и использования в течение 1 недели после вскрытия, что приводило к снижению приверженности1). Препарат 0,55% улучшает стабильность при хранении благодаря основе из гиалуроновой кислоты. В Японии традиционные глазные капли цистеамина гидрохлорида долгое время не были одобрены, но после одобрения в 2024 году они стали доступны в качестве стандартной терапии1).
QДоступны ли глазные капли цистеамина в Японии?
A
В 2024 году в Японии были одобрены глазные капли с 0,55% цистеамина гидрохлоридом (CYSTADROPS, Viatris) 1). Препарат вводится 4 раза в день с интервалом в 4 часа. Это одобрение последовало за одобрениями в Европе (2017) и США (2020).
QПочему только пероральные препараты не могут устранить кристаллы в роговице?
A
Роговица является бессосудистой тканью, поэтому цистеамин, принятый внутрь, не может достичь роговицы через кровоток 1). Следовательно, местное лечение глазными каплями необходимо для растворения кристаллов цистина в роговице.
6. Патофизиология и детальный механизм развития заболевания
Ген CTNS (на коротком плече хромосомы 17, 17p13) кодирует лизосомальный мембранный транспортный белок цистинозин 1). Цистинозин обычно транспортирует цистин (побочный продукт распада белков) из лизосом в цитоплазму.
Когда цистинозин становится дисфункциональным из-за генной мутации, цистин накапливается в лизосомах, образуя кристаллы, что в конечном итоге приводит к гибели клеток 2). Кристаллы наиболее выраженно образуются в почках (вызывая раннюю почечную недостаточность), но также в печени, щитовидной железе, поджелудочной железе, мышцах, мозге и глазах.
Офтальмологические детали патологии следующие:
Распределение кристаллов в роговице: Эпителий роговицы обновляется каждые 1–2 недели, поэтому накопление кристаллов в нём невелико; более 80% общего накопления сосредоточено в средних 5 слоях (от базального эпителия до глубокой стромы) 1). В эндотелии роговицы накопление кристаллов также невелико; в нескольких отчётах у 12 из 12 глаз не было обнаружено накопления в эндотелии 1).
Прогрессирование кристаллов роговицы: Отложения начинаются в периферической передней части и по мере прогрессирования заболевания распространяются к центру и задней части.
Механизм поражения сетчатки: Накопление цистина в пигментном эпителии сетчатки вызывает пигментную ретинопатию.
Механизм действия перорального цистеамина: В лизосомах он реагирует с цистином, образуя смешанный дисульфид, который может выводиться из клетки без участия цистинозина. Это снижает внутриклеточную концентрацию цистина.
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
В первом японском исследовании III фазы (6 пациентов, 52 недели), проведенном в 2021–2022 годах, были подтверждены эффективность и безопасность 0,55% глазных капель цистеамина1). Наблюдалась тенденция к снижению показателя IVCM, однако из-за ограниченного размера выборки статистическая значимость не была достигнута. Медиана приверженности лечению составила 95,85%, что является хорошим результатом.
Качество жизни лиц, осуществляющих уход, и психосоциальная поддержка
Из-за сложности лечения цистиноза психологическая нагрузка на семьи пациентов также велика.
В исследовании González et al. (2024) у лиц, осуществляющих уход за детьми с нефропатическим цистинозом (средний возраст 12,6±4,2 года, 9 пациентов), 66,7% (6/9) испытывали тревогу или депрессию, а 44,4% (4/9) демонстрировали тяжелое бремя ухода2). Показатели качества жизни SF-36 составляли от 40 до 85 (средние и низкие), причем особенно низкие баллы были отмечены по пунктам «общее здоровье» и «изменение здоровья со временем». Лица, осуществляющие уход, без тревоги/депрессии имели значительно лучшее качество жизни (p=0,02).
Предполагается, что вмешательства по психосоциальной поддержке могут способствовать повышению приверженности лечению, и создание мультидисциплинарной клиники цистиноза считается эффективным.
Система классификации 3C (2025) : Распространение стандартизированного стадирования глазного цистиноза на основе классификации Crystal-Complication-Compliance позволит унифицировать лечебные стратегии.
Разработка новых препаратов : Разрабатываются более стабильные составы и гелевые местные средства.
Генная терапия : Исследуется как потенциальный метод лечения в будущем.
Неонатальный скрининг : Продолжается обсуждение для раннего выявления и раннего начала лечения.
QКакая поддержка необходима семьям пациентов с цистинозом?
A
Согласно сообщениям, 66,7% лиц, осуществляющих уход, страдают от тревоги или депрессии2), что подчеркивает важность психосоциальной поддержки. Хронический недостаток сна из-за ночного приема цистеамина немедленного высвобождения также увеличивает бремя ухода. Считается, что доступ к психологическому консультированию и мультидисциплинарным клиникам способствует повышению приверженности лечению.
Goi N, Iwata F, Sugihara Y, Higa S, Chikama T. An Open-Label, Phase III Study to Assess the Efficacy and Safety of Cysteamine Ophthalmic Solution 0.55% in Japanese Cystinosis Patients. Clin Ophthalmol. 2024;18:3457-3471.
González K, Eixarch T, Nuñez L, Ariceta G. Quality of life and mental health status in caregivers of pediatric patients with nephropathic cystinosis. Orphanet J Rare Dis. 2024;19:415.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
