A síndrome de Alport (Alport syndrome; AS) é uma doença hereditária da membrana basal causada por mutações nos genes (COL4A3, COL4A4, COL4A5) que codificam as cadeias α3, α4 e α5 do colágeno tipo IV. Foi relatada pela primeira vez em 1927 por A. Cecil Alport.
Esta síndrome surge na infância, começando com hematúria crônica, e é caracterizada por uma tríade: doença renal progressiva, perda auditiva neurossensorial e anormalidades oculares. A prevalência estimada é de 1 em cada 50.000 nascimentos, com frequência de mutação estimada em 1/5.000 a 1/10.000 6). Representa cerca de 3% das causas de doença renal crônica em crianças e cerca de 0,2% da insuficiência renal terminal em adultos 1). É a segunda doença renal hereditária mais comum, depois da doença renal policística autossômica dominante 3).
Os padrões de herança são classificados em três tipos.
Padrão de herança
Frequência
Gene causador
Tipo ligado ao X (XLAS)
Cerca de 85%
COL4A5
Tipo autossômico recessivo (ARAS)
Cerca de 15%
COL4A3/COL4A4
Tipo autossômico dominante (ADAS)
Menos de 5%
COL4A3/COL4A4
Relatos de sequenciamento de próxima geração sugerem que o tipo autossômico dominante pode ser mais frequente (20-30%) do que se estimava anteriormente1).
QA síndrome de Alport tem gravidade diferente entre homens e mulheres?
A
No tipo ligado ao X, os homens (hemizigotos) tendem a ser mais graves, com cerca de 90% atingindo insuficiência renal terminal aos 40 anos. Já as mulheres ligadas ao X (heterozigotas) apresentam evolução variada, e apenas cerca de 12% chegam à insuficiência renal terminal. Os tipos autossômico recessivo e autossômico dominante mostram incidência e gravidade iguais entre os sexos.
Os achados oftalmológicos ocorrem nos tecidos oculares que contêm colágeno tipo IV anormal (cápsula do cristalino, membrana limitante interna, membrana de Bruch, membrana de Bowman, membrana de Descemet). Estima-se que cerca de 40% das crianças do sexo masculino com o tipo ligado ao X podem ser diagnosticadas apenas com base nos achados oculares 3).
Achados do Cristalino
Lenticone anterior: Projeção cônica da superfície anterior do cristalino devido ao afinamento da cápsula. É um achado patognomônico da síndrome de Alport. Geralmente axial, com 2-7 mm. Apresenta sinal de gota de óleo (oil droplet sign).
Ruptura espontânea da cápsula anterior: Rara, mas a cápsula enfraquecida pode romper-se espontaneamente, causando vazamento de material do cristalino para a câmara anterior3). Mais comum em homens jovens.
Achados Retinianos
Retinopatia puntiforme e manchada: Alterações granulares superficiais branco-amareladas. Pode apresentar sinal de losango (lozenge sign). Não afeta a acuidade visual.
Afinamento macular temporal: Confirmado na OCT. Não afeta a acuidade visual.
Buraco macular: Pode ocorrer buraco macular lamelar ou de espessura total. A resposta à cirurgia é ruim.
Outros achados oculares incluem:
Distrofia corneana polimórfica posterior: Anormalidades na membrana de Descemet formam vesículas endoteliais em aglomerados ou faixas.
Erosão corneana recorrente: Devido à má adesão entre a membrana de Bowman e o epitélio.
Arco corneano juvenil: Um dos achados corneanos raros.
Os achados clínicos renais incluem piora da microalbuminúria e proteinúria, e afinamento, espessamento e laminação da membrana basal glomerular (padrão de cesto de vime) na biópsia renal 1).
QSe for encontrada retinopatia, há problema na visão?
A
A retinopatia puntiforme e manchada e o afinamento macular temporal não afetam a visão. No entanto, o buraco macular causa diminuição da visão central e a resposta à cirurgia também é ruim. A presença de retinopatia é um fator prognóstico que indica progressão para insuficiência renal precoce.
A causa da síndrome de Alport são mutações nos genes COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Esses genes codificam as cadeias α3, α4 e α5 do colágeno tipo IV.
O gene COL4A5 está localizado no cromossomo X (Xq22) e consiste em 51 éxons 6). O tipo de mutação mais comum é a mutação de sentido trocado (cerca de 38%), seguida por mutações de deleção (cerca de 15,9%) e mutações de splicing (cerca de 14,9%) 6). Em uma revisão da literatura de pacientes chineses com AS ligada ao X, homens com mutações de deleção tiveram uma proporção maior de progressão para insuficiência renal terminal em comparação com mutações de sentido trocado (36,0% vs 15,4%, P=0,041) 6).
O gene COL4A3 está localizado no cromossomo 2 (2q36-37) e consiste em 52 éxons 4). Em pacientes com mutações de splicing do COL4A3, a idade média de início da insuficiência renal terminal é relatada como 28 anos 4). Em famílias com casamento consanguíneo, são observadas mutações homozigóticas autossômicas recessivas, e casos de skipping de éxon e deficiência parcial do domínio de colágeno da cadeia α3(IV) foram confirmados por experimentos de minigene 4).
O único fator de risco é ter um dos pais afetado. Aconselhamento genético e triagem familiar são importantes.
QA gravidade difere conforme o tipo de mutação genética?
A
Sim, difere. No tipo ligado ao X, grandes deleções, mutações sem sentido e de mudança de quadro de leitura são as mais graves, com risco de insuficiência renal terminal antes dos 30 anos chegando a 90%. Mutações de splicing são cerca de 70%, e mutações de sentido trocado cerca de 50% 6). Mutações homozigóticas e heterozigóticas compostas no tipo autossômico recessivo também tendem a ser mais graves 4).
Exame de urina: Quantificação de microalbuminúria e proteinúria
Audiometria: Avaliação de perda auditiva neurossensorial bilateral em altas frequências
Exame oftalmológico: Biomicroscopia (sinal de gota de óleo no cristalino cônico anterior), fundoscopia (drusas retinianas), OCT (afinamento macular temporal)
Biópsia renal: Ultrastrutura da GBM (laminação e padrão de cesto trançado à microscopia eletrônica), imunofluorescência para colágeno tipo IV
Teste genético: Padrão-ouro para diagnóstico definitivo. Alta sensibilidade e especificidade1)
O diagnóstico é confirmado por qualquer um dos seguintes.
GBM lamelado (lamellated)
Identificação de mutação no COL4A5
Identificação de duas mutações no COL4A3 ou COL4A4
A síndrome de Alport pode ser diagnosticada erroneamente como nefropatia por IgA 1). Uma mulher de 50 anos foi tratada como nefropatia por IgA por 4 anos, mas após reavaliação dos achados de microscopia eletrônica e história familiar, foi diagnosticada com síndrome de Alport 1). A anamnese detalhada da história familiar e a microscopia eletrônica são essenciais para o diagnóstico diferencial.
Atualmente não existe tratamento curativo para a síndrome de Alport. A proteção renal com inibidores do sistema renina-angiotensina é a base do tratamento.
Inibidores da ECA: Eficazes na redução da proteinúria e na desaceleração da progressão da insuficiência renal. Recomenda-se iniciar quando a relação proteína/creatinina >0,2. A segurança e eficácia do ramipril em crianças foram demonstradas em um estudo multicêntrico randomizado duplo-cego de fase III 5).
BRA (Bloqueadores do Receptor de Angiotensina): Alternativa ou adição aos inibidores da ECA.
Transplante renal: Necessário quando ocorre insuficiência renal terminal. Os resultados do transplante renal em pacientes com síndrome de Alport são tão bons ou melhores que em outras doenças3).
Cirurgia de catarata e implante de lente intraocular: A maioria dos pacientes com lenticone anterior ou catarata acaba necessitando. É necessária uma capsulorrexe contínua curvilínea (CCC) cuidadosa na cápsula anterior frágil. A capsulotomia assistida por laser de femtosegundo (FLACS) também é relatada como um procedimento seguro. Acuidade visual corrigida de 20/25 ou melhor foi alcançada em todos os 3 casos3).
Manejo de casos de ruptura capsular anterior: Mesmo se a cápsula anterior tiver rompido espontaneamente antes da cirurgia, o implante de lente intraocular é possível utilizando o defeito existente3).
Tratamento da erosão corneana: Curativo ocular, antibióticos tópicos, analgésicos. Transplante de córnea para doença corneana grave.
Retinopatia: Retinopatia puntiforme ou manchada não requer tratamento. O buraco macular responde mal ao tratamento cirúrgico.
Aparelhos auditivos: Eficazes para perda auditiva neurossensorial.
Recomenda-se evitar medicamentos ototóxicos e exposição a ruídos.
QA visão se recupera após cirurgia ocular?
A
Pode-se esperar uma boa recuperação visual através da extração do cristalino e implante de lente intraocular no caso de cristalino cônico anterior ou catarata. Nos casos relatados, foi alcançada acuidade visual corrigida de 20/25 ou melhor 3). No entanto, se houver um buraco macular concomitante, a recuperação da visão central é difícil.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência
O colágeno tipo IV é composto por seis cadeias alfa (α1 a α6). Cada cadeia alfa consiste em três domínios: o domínio 7S na extremidade amino, o domínio colágeno com cerca de 1.400 repetições Gly-X-Y e o domínio NC1 na extremidade carboxi 6).
As cadeias α3(IV), α4(IV) e α5(IV) associam-se no retículo endoplasmático para formar o heterotrímero α345(IV) 4). Este trímero é secretado nas membranas basais da GBM, cápsula do cristalino, córnea (membrana de Bowman e Descemet), ouvido interno (estria vascular) e retina (membrana limitante interna e membrana de Bruch).
Quando ocorre uma mutação patogênica em qualquer um dos genes, a cadeia alfa anormal inibe a formação do trímero. Em camundongos knockout para COL4A3, foi confirmado o desaparecimento das cadeias α4 e α5 nos glomérulos 4). Em uma família, uma mutação de splicing em COL4A3 (c.687+1G>T) causou skipping do éxon 12, resultando em deleção de 14 aminoácidos e perda parcial das repetições Gly-X-Y no domínio colágeno 4). A imunofluorescência mostrou expressão reduzida de todas as cadeias α3, α4 e α5 e deficiência parcial na GBM do probando 4).
Na membrana basal que perdeu a rede α345(IV), a rede α1α1α2(IV) permanece compensatoriamente. Essa rede tem baixa estabilidade estrutural e é vulnerável a deformações biomecânicas.
Rim: Há laminação, espessamento e afinamento mistos da GBM, levando a hematúria e proteinúria devido à falha da barreira de filtração glomerular. Inflamação progressiva e fibrose levam à insuficiência renal1).
Cristalino: Ocorre afinamento da cápsula do cristalino e fendas internas, aumentando a curvatura da superfície anterior na região central sob estresse de acomodação. Isso é o lenticone anterior, e raramente leva à ruptura da cápsula anterior3).
Retina: O afinamento da membrana limitante interna causa comprometimento do transporte de nutrientes e eliminação de resíduos, além de vulnerabilidade à tração vítrea, formando drusas retinianas e buraco macular.
Ouvido interno: A anormalidade do colágeno tipo IV no órgão de Corti prejudica a transmissão do sinal elétrico sonoro, causando perda auditiva neurossensorial.
Membrana basal cutânea: A cadeia α5(IV) também está presente na membrana basal epidérmica e, em pacientes com XLAS, a biópsia de pele mostra um padrão em mosaico 2). Raramente, a disfunção da cadeia α5(IV) leva ao enfraquecimento da zona da membrana basal, podendo contribuir para o desenvolvimento de penfigoide bolhoso 2).
Chen et al. (2025) relataram uma família consanguínea com uma mutação de splicing (c.687+1G>T) no COL4A3. Dos 22 membros da família, um (probando) era homozigoto para a mutação e nove eram heterozigotos. Os fenótipos dos portadores heterozigotos variaram de assintomáticos a hematúria microscópica, sendo diversos mesmo dentro da mesma família 4).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)
Liu et al. (2026) relataram um menino de 4 anos com doença renal policística autossômica dominante e síndrome de Alport. Foram identificadas uma mutação patogênica no COL4A5 e uma variante de significado incerto no PKD1. Este é um caso raro de combinação, com apenas 4 relatos na literatura, e a associação das duas doenças pode piorar o prognóstico renal 5).
Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
Gong WY, Liu FN, Yin LH, Zhang J. Novel mutations of COL4A5 identified in Chinese families with X-linked Alport syndrome and literature review. Biomed Res Int. 2021;2021:6664973.
Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.
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