Das Alport-Syndrom (AS) ist eine erbliche Basalmembranerkrankung, die durch Mutationen in den Genen verursacht wird, die für die α3-, α4- und α5-Ketten von Kollagen Typ IV kodieren (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Es wurde erstmals 1927 von A. Cecil Alport beschrieben.
Dieses Syndrom beginnt im Kindesalter mit chronischer Hämaturie und ist durch eine Trias aus fortschreitender Nierenschädigung, sensorineuralem Hörverlust und Augenanomalien gekennzeichnet. Die geschätzte Prävalenz beträgt 1 pro 50.000 Geburten, die Mutationshäufigkeit wird auf 1/5.000 bis 1/10.000 geschätzt 6). Es macht etwa 3 % der Ursachen chronischer Nierenerkrankungen bei Kindern und etwa 0,2 % der terminalen Niereninsuffizienz bei Erwachsenen aus 1). Es ist die zweithäufigste erbliche Nierenerkrankung nach der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung 3).
Der Vererbungsmodus wird in drei Typen eingeteilt.
Vererbungsmodus
Häufigkeit
Ursachengene
X-chromosomal (XLAS)
etwa 85%
COL4A5
autosomal-rezessiv (ARAS)
etwa 15%
COL4A3/COL4A4
Autosomal-dominanter Typ (ADAS)
Weniger als 5%
COL4A3/COL4A4
Berichte über Next-Generation-Sequencing deuten darauf hin, dass der autosomal-dominante Typ möglicherweise häufiger (20–30 %) vorkommt als bisher angenommen1).
QUnterscheidet sich das Alport-Syndrom in der Schwere zwischen Männern und Frauen?
A
Beim X-chromosomalen Typ sind Männer (Hemizygote) häufiger schwer betroffen, etwa 90 % erreichen vor dem 40. Lebensjahr ein Nierenversagen im Endstadium. Frauen (Heterozygote) mit X-chromosomalem Typ zeigen dagegen einen variablen Verlauf, nur etwa 12 % erreichen ein Nierenversagen im Endstadium. Der autosomal-rezessive und autosomal-dominante Typ zeigen eine gleiche Häufigkeit und Schwere bei beiden Geschlechtern.
Die ophthalmologischen Befunde treten in Augengeweben auf, die abnormales Kollagen Typ IV enthalten (Linsenkapsel, Membrana limitans interna, Bruch-Membran, Bowman-Membran, Descemet-Membran). Bei Männern mit X-chromosomaler Form können etwa 40 % der Kinder allein aufgrund der Augenveränderungen diagnostiziert werden 3).
Linsen-Befund
Vorderer Linsenhöcker (Lenticonus anterior) : Die Vorderfläche der Linse wölbt sich aufgrund einer Verdünnung der Linsenkapsel kegelförmig vor. Dies ist ein pathognomonisches Zeichen des Alport-Syndroms. Meist axial, 2–7 mm groß. Es zeigt sich als Öltröpfchenzeichen (oil droplet sign).
Katarakt : Entsteht mit dem Fortschreiten des Keratokonus.
Spontanruptur der Vorderkapsel : Selten, aber die geschwächte Vorderkapsel reißt spontan und Linsenmaterial tritt in die Vorderkammer aus3). Tritt häufiger bei jungen Männern auf.
Netzhautbefunde
Punkt- und fleckförmige Retinopathie : oberflächliche weiße bis gelbe körnige Veränderungen. Mit Rautenzeichen (lozenge sign). Beeinträchtigt die Sehschärfe nicht.
Temporale Makulaverdünnung: im OCT bestätigt. Beeinträchtigt die Sehschärfe nicht.
Makulaloch: kann ein lamelläres oder vollschichtiges Makulaloch verursachen. Schlechtes Ansprechen auf Operation.
Weitere Augenmerkmale sind:
Posteriore polymorphe Hornhautdystrophie: Anomalien der Descemet-Membran, die cluster- oder bandförmige Endothelbläschen bilden.
Juveniler Arcus corneae: einer der seltenen Hornhautbefunde.
Zu den klinischen Nierenbefunden gehören die Verschlechterung von Mikroalbuminurie und Proteinurie sowie die Ausdünnung, Verdickung und Schichtung (Korbgeflechtmuster) der glomerulären Basalmembran (GBM) in der Nierenbiopsie 1).
QWenn eine Retinopathie festgestellt wird, gibt es dann ein Sehproblem?
A
Punktförmige und fleckige Retinopathie sowie temporale Makulaverdünnung beeinträchtigen das Sehvermögen nicht. Ein Makulaloch führt jedoch zu einer Verschlechterung des zentralen Sehens und spricht schlecht auf eine Operation an. Das Vorliegen einer Retinopathie ist ein prognostischer Faktor für das Fortschreiten zu einer frühen Niereninsuffizienz.
Die Ursache des Alport-Syndroms sind Mutationen in den Genen COL4A3, COL4A4 und COL4A5. Diese Gene kodieren für die α3-, α4- und α5-Ketten des Kollagens Typ IV.
Das COL4A5-Gen befindet sich auf dem X-Chromosom (Xq22) und besteht aus 51 Exons 6). Die häufigsten Mutationstypen sind Missense-Mutationen (ca. 38 %), gefolgt von Deletionen (ca. 15,9 %) und Spleißmutationen (ca. 14,9 %) 6). Eine Literaturübersicht über chinesische Patienten mit X-chromosomalem Alport-Syndrom zeigte, dass Männer mit Deletionen im Vergleich zu Missense-Mutationen eine höhere Rate an terminaler Niereninsuffizienz aufweisen (36,0 % vs. 15,4 %, P=0,041) 6).
Das COL4A3-Gen befindet sich auf Chromosom 2 (2q36-37) und besteht aus 52 Exons 4). Bei Patienten mit einer Spleißmutation von COL4A3 wird das durchschnittliche Erkrankungsalter für Nierenversagen im Endstadium mit 28 Jahren angegeben 4). In Familien mit Blutsverwandtschaft treten autosomal-rezessive homozygote Mutationen auf, und Minigen-Experimente haben in einigen Fällen Exon-Skipping und eine partielle Deletion der Kollagendomäne der α3(IV)-Kette bestätigt 4).
Der einzige Risikofaktor ist, einen betroffenen Elternteil zu haben. Genetische Beratung und familiäres Screening sind wichtig.
QUnterscheidet sich der Schweregrad je nach Art der genetischen Mutation?
A
Ja. Beim X-chromosomalen Typ sind große Deletionen, Nonsense- und Frameshift-Mutationen am schwerwiegendsten, mit einem Risiko für Nierenversagen im Endstadium vor dem 30. Lebensjahr von bis zu 90 %. Spleißmutationen haben ein Risiko von etwa 70 %, Missense-Mutationen von etwa 50 % 6). Autosomal-rezessive homozygote und compound-heterozygote Mutationen neigen ebenfalls zu schwereren Verläufen 4).
Das Alport-Syndrom kann mit einer IgA-Nephropathie verwechselt werden 1). Eine 50-jährige Frau wurde 4 Jahre lang wegen einer IgA-Nephropathie behandelt, aber eine Neubewertung der elektronenmikroskopischen Befunde und der Familienanamnese führte zur Diagnose eines Alport-Syndroms 1). Eine detaillierte Familienanamnese und Elektronenmikroskopie sind für die Differenzialdiagnose unerlässlich.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für das Alport-Syndrom. Die Nierenprotektion durch Renin-Angiotensin-System-Hemmer ist die Säule der Therapie.
ACE-Hemmer: Wirksam zur Reduktion der Proteinurie und Verlangsamung des Fortschreitens der Niereninsuffizienz. Der Beginn wird bei einem Protein/Kreatinin-Verhältnis >0,2 empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ramipril bei Kindern wurde in einer multizentrischen randomisierten doppelblinden Phase-III-Studie nachgewiesen5).
ARB (Angiotensin-Rezeptor-Blocker) : Alternative oder Kombination zu ACE-Hemmern.
Nierentransplantation: notwendig bei terminaler Niereninsuffizienz. Die Ergebnisse der Nierentransplantation bei Patienten mit Alport-Syndrom sind gleich gut oder besser als bei anderen Erkrankungen 3).
Kataraktoperation und Intraokularlinsenimplantation: Die meisten Patienten mit anteriorem Lentikonus oder Katarakt benötigen dies letztendlich. Eine sorgfältige Durchführung der kontinuierlichen curvilinearen Kapsulotomie (CCC) ist aufgrund der fragilen Vorderkapsel erforderlich. Die Femtosekundenlaser-assistierte Kapsulotomie (FLACS) wird ebenfalls als sicheres Verfahren berichtet. In allen 3 Fällen wurde eine postoperative korrigierte Sehschärfe von 20/25 oder besser erreicht 3).
Management von Fällen mit Vorderkapselruptur: Selbst wenn die Vorderkapsel präoperativ spontan gerissen ist, kann eine Intraokularlinsenimplantation unter Nutzung des bestehenden Defekts erfolgen 3).
Behandlung von Hornhauterosionen: Augenverband, topische Antibiotika, Schmerzmittel. Bei schweren Hornhauterkrankungen Hornhauttransplantation.
Retinopathie: Bei punkt- und fleckförmiger Retinopathie ist keine Behandlung erforderlich. Das Makulaforamen spricht schlecht auf eine chirurgische Behandlung an.
In der Basalmembran, in der das α345(IV)-Netzwerk verschwunden ist, bleibt kompensatorisch das α1α1α2(IV)-Netzwerk erhalten. Dieses Netzwerk hat eine geringe strukturelle Stabilität und ist anfällig für biomechanische Verformungen.
Nieren : Die GBM zeigt eine Mischung aus Schichtung, Verdickung und Ausdünnung, was aufgrund des Zusammenbruchs der glomerulären Filtrationsbarriere zu Hämaturie und Proteinurie führt. Fortschreitende Entzündung und Fibrose führen zu Nierenversagen1).
Linse : Verdünnung der Linsenkapsel und innere Dehiszenzen, die unter Akkommodationsstress zu einer Zunahme der vorderen Krümmung im Zentrum führen. Dies ist der vordere Lentikonus, der selten zu einer Ruptur der Vorderkapsel führen kann3).
Netzhaut: Die Ausdünnung der inneren Grenzmembran (ILM) führt zu Störungen des Nährstofftransports, der Abfallentsorgung und einer Anfälligkeit für Glaskörpertraktion, was zu Drusen und Makulaforamen führt.
Innenohr: Aufgrund einer Anomalie des Kollagens Typ IV im Corti-Organ ist die Übertragung elektrischer Schallsignale gestört, was zu einer sensorineuralen Schwerhörigkeit führt.
Hautbasalmembran : Die α5(IV)-Kette ist auch in der epidermalen Basalmembran vorhanden, und bei XLAS-Patienten zeigt die Hautbiopsie ein Mosaikmuster2). Selten kann eine Funktionsstörung der α5(IV)-Kette die Basalmembranzone schwächen und zur Entwicklung einer bullösen Pemphigoid beitragen2).
Chen et al. (2025) berichteten über eine konsanguine Familie mit einer Spleißmutation von COL4A3 (c.687+1G>T). Von 22 Familienmitgliedern war eines (der Proband) homozygot für die Mutation, und neun waren heterozygot. Der Phänotyp der heterozygoten Träger reichte von asymptomatisch bis zu Mikrohämaturie, selbst innerhalb derselben Familie4).
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Die Anwendung der Präimplantationsdiagnostik (PGT-M) wurde als Mittel zur Verhinderung der generationsübergreifenden Übertragung des Alport-Syndroms berichtet.
Hu et al. (2021) führten bei einer XLAS-Familie eine PGT-M durch, die gezielte Next-Generation-Sequenzierung und SNP-Haplotypisierung kombinierte. Von 3 Embryonen einer Mutter mit einer INDEL-Mutation in COL4A5 (c.349_359del / c.360_361insTGC) wurde einer als normal beurteilt und nach Transfer ein gesunder Junge geboren 7).
Die Gentherapie für AS befindet sich im präklinischen Stadium. Neue Therapien wie Chaperontherapie und Stammzelltherapie werden entwickelt.
Mismetti et al. (2022) berichteten über eine metastatische pulmonale Kalzifikation bei einer 48-jährigen Frau unter Dialyse aufgrund chronischer Niereninsuffizienz infolge des Alport-Syndroms. Die Knochenszintigraphie zeigte eine diffuse Anreicherung in beiden Lungen, die über 29 Jahre stabil blieb. Dies ist der erste Bericht, der zeigt, dass eine mit chronischer Niereninsuffizienz assoziierte pulmonale Kalzifikation auch bei Patienten mit Alport-Syndrom auftreten kann 8).
Liu et al. (2026) berichteten über einen 4-jährigen Jungen mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung und Alport-Syndrom. Eine pathogene Mutation in COL4A5 und ein VUS in PKD1 wurden identifiziert. Dies ist eine seltene Kombination mit nur 4 bisher in der Literatur berichteten Fällen, und die Kombination beider Erkrankungen könnte die Nierenprognose verschlechtern 5).
Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
Gong WY, Liu FN, Yin LH, Zhang J. Novel mutations of COL4A5 identified in Chinese families with X-linked Alport syndrome and literature review. Biomed Res Int. 2021;2021:6664973.
Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.
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