Syndrome d'Alport

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• Le syndrome d’Alport est une maladie héréditaire de la membrane basale due à une mutation du gène du collagène de type IV.
• Caractérisée par une triade : néphropathie progressive, surdité neurosensorielle et anomalies oculaires.
• Environ 85 % sont liés à l’X (mutation COL4A5), les hommes étant plus sévèrement atteints.
• Le lenticône antérieur est un signe oculaire très spécifique de ce syndrome.
• La rétinopathie ponctuée et tachetée n’affecte pas la vision mais est un facteur pronostique d’insuffisance rénale précoce.
• L’intervention précoce par inhibiteurs de l’ECA retarde la progression vers l’insuffisance rénale terminale.
• Certains cas sont diagnostiqués à partir des signes oculaires, soulignant le rôle important de l’ophtalmologiste.

1. Qu’est-ce que le syndrome d’Alport ?

Le syndrome d’Alport (AS) est une maladie génétique de la membrane basale causée par des mutations des gènes codant les chaînes α3, α4 et α5 du collagène de type IV (COL4A3, COL4A4, COL4A5). Il a été décrit pour la première fois en 1927 par A. Cecil Alport.

Ce syndrome débute dans l’enfance, se manifestant par une hématurie chronique, et se caractérise par une triade : atteinte rénale progressive, surdité neurosensorielle et anomalies oculaires. La prévalence estimée est de 1 pour 50 000 naissances, avec une fréquence de mutation de 1/5 000 à 1/10 000 ⁶⁾. Il représente environ 3 % des causes de maladie rénale chronique chez l’enfant et environ 0,2 % de l’insuffisance rénale terminale chez l’adulte ¹⁾. C’est la deuxième maladie rénale héréditaire la plus fréquente après la polykystose rénale autosomique dominante ³⁾.

Le mode de transmission est classé en trois types.

Mode de transmission	Fréquence	Gène responsable
Lié à l’X (XLAS)	Environ 85%	COL4A5
Autosomique récessif (ARAS)	Environ 15%	COL4A3/COL4A4
Type autosomique dominant (ADAS)	Moins de 5%	COL4A3/COL4A4

Les rapports de séquençage de nouvelle génération suggèrent que le type autosomique dominant pourrait être plus fréquent (20 à 30 %) que les estimations précédentes¹⁾.

Q Le syndrome d'Alport a-t-il une gravité différente selon le sexe ?

A

Dans le type lié à l’X, les hommes (hémizygotes) sont plus susceptibles de développer une forme grave, environ 90 % atteignant une insuffisance rénale terminale avant 40 ans. En revanche, les femmes hétérozygotes pour le type lié à l’X ont une évolution variable, seulement environ 12 % atteignant une insuffisance rénale terminale. Les types autosomiques récessif et dominant présentent une incidence et une gravité égales entre les sexes.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Les symptômes oculaires de ce syndrome progressent lentement.

• Baisse de l’acuité visuelle : due à la myopie lenticulaire provoquée par la progression du lenticône antérieur. Un astigmatisme peut également survenir.
• Douleur oculaire aiguë, larmoiement et photophobie : observés en cas d’érosion cornéenne associée.
• Vision trouble : due à une dystrophie cornéenne polymorphe postérieure avancée ou à une cataracte.

Les symptômes systémiques comprennent les suivants.

• Hématurie chronique : apparaît comme premier symptôme dans l’enfance.
• Œdème et hypertension : apparaissent avec la diminution de la fonction rénale.
• Surdité : surdité neurosensorielle bilatérale des hautes fréquences progressant de la fin de l’enfance à l’âge adulte.

Signes cliniques

Les signes ophtalmologiques surviennent dans les tissus oculaires contenant du collagène de type IV anormal (capsule du cristallin, membrane limitante interne, membrane de Bruch, membrane de Bowman, membrane de Descemet). Chez les hommes atteints de la forme liée à l’X, environ 40 % des enfants peuvent être diagnostiqués uniquement sur la base des signes oculaires ³⁾.

Observations du cristallin

Lenticône antérieur : La face antérieure du cristallin fait saillie en forme de cône en raison de l’amincissement de la capsule. C’est un signe pathognomonique du syndrome d’Alport. Généralement axial, de 2 à 7 mm. Il se présente sous la forme d’un signe de la goutte d’huile (oil droplet sign).

Cataracte : se forme avec la progression du kératocône.

Rupture spontanée de la capsule antérieure : rare, mais la capsule antérieure fragilisée se rompt spontanément, entraînant une fuite de substance cristallinienne dans la chambre antérieure³⁾. Survient principalement chez les jeunes hommes.

Observations rétiniennes

Rétinopathie ponctuée et tachetée : modifications granulaires blanches à jaunes de la couche superficielle. Signe du losange (lozenge sign) associé. N’affecte pas l’acuité visuelle.

Amincissement maculaire temporal : confirmé par OCT. N’affecte pas l’acuité visuelle.

Trou maculaire : peut entraîner un trou maculaire lamellaire ou de pleine épaisseur. Mauvaise réponse à la chirurgie.

Les autres signes oculaires comprennent :

• Dystrophie cornéenne postérieure polymorphe : anomalies de la membrane de Descemet formant des vésicules endothéliales en grappes ou en bandes.
• Érosion cornéenne récurrente : due à une mauvaise adhésion entre la membrane de Bowman et l’épithélium.
• Arc sénile juvénile : l’un des rares signes cornéens observés.

Les signes cliniques rénaux caractéristiques comprennent l’aggravation de la microalbuminurie et de la protéinurie, ainsi que l’amincissement, l’épaississement et la stratification (motif en panier tressé) de la membrane basale glomérulaire (GBM) à la biopsie rénale ¹⁾.

Q Si une rétinopathie est détectée, y a-t-il un problème de vision ?

A

La rétinopathie ponctuée et l’amincissement maculaire temporal n’affectent pas la vision. Cependant, le trou maculaire entraîne une diminution de l’acuité visuelle centrale et répond mal à la chirurgie. La présence de rétinopathie est un facteur pronostique indiquant une progression vers une insuffisance rénale précoce.

3. Causes et facteurs de risque

La cause du syndrome d’Alport est une mutation des gènes COL4A3, COL4A4 et COL4A5. Ces gènes codent pour les chaînes α3, α4 et α5 du collagène de type IV.

Le gène COL4A5 est situé sur le chromosome X (Xq22) et est composé de 51 exons ⁶⁾. Les types de mutations les plus fréquents sont les mutations faux-sens (environ 38 %), suivies des délétions (environ 15,9 %) et des mutations d’épissage (environ 14,9 %) ⁶⁾. Une revue de la littérature sur les patients chinois atteints du syndrome d’Alport lié à l’X a montré que les hommes porteurs d’une délétion présentent un taux plus élevé d’insuffisance rénale terminale que ceux porteurs d’une mutation faux-sens (36,0 % contre 15,4 %, P=0,041) ⁶⁾.

Le gène COL4A3 est situé sur le chromosome 2 (2q36-37) et comprend 52 exons ⁴⁾. Chez les patients présentant une mutation d’épissage de COL4A3, l’âge moyen d’apparition de l’insuffisance rénale terminale est rapporté à 28 ans ⁴⁾. Dans les familles consanguines, des mutations homozygotes de type autosomique récessif sont observées, et des expériences de minigène ont confirmé un saut d’exon et une délétion partielle du domaine collagène de la chaîne α3(IV) dans certains cas ⁴⁾.

Le seul facteur de risque est d’avoir un parent atteint. Le conseil génétique et le dépistage familial sont importants.

Prévention et dépistage familial

Il est recommandé que les proches des personnes atteintes du syndrome d’Alport lié à l’X subissent au moins deux dépistages d’hématurie. Si une mutation génétique a été identifiée dans la famille, un test génétique pour les parents au premier degré doit être envisagé. Un conseil génétique permet une prise en charge appropriée.

Q La sévérité varie-t-elle selon le type de mutation génétique ?

A

Oui. Dans le type lié à l’X, les grandes délétions, les mutations non-sens et les décalages du cadre de lecture sont les plus sévères, avec un risque d’insuffisance rénale terminale avant 30 ans atteignant 90 %. Les mutations d’épissage présentent un risque d’environ 70 %, et les mutations faux-sens d’environ 50 % ⁶⁾. Les mutations homozygotes ou hétérozygotes composites de type autosomique récessif sont également plus sévères ⁴⁾.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Critères diagnostiques cliniques

Le syndrome d’Alport est probable si l’un des éléments suivants est présent.

• Hématurie glomérulaire sans autre cause, avec antécédents familiaux de syndrome d’Alport
• Surdité neurosensorielle bilatérale des hautes fréquences, lenticône antérieur ou rétinopathie en taches
• Absence de la chaîne alpha5 du collagène de type IV dans la membrane basale glomérulaire

Diagnostic et examens

• Analyse d’urine : dosage de la microalbuminurie et de la protéinurie
• Test auditif : évaluation de la surdité neurosensorielle bilatérale dans les hautes fréquences
• Examen ophtalmologique : examen à la lampe à fente (signe de la goutte d’huile du cristallin antérieur), examen du fond d’œil (taches rétiniennes), OCT (amincissement maculaire temporal)
• Biopsie rénale : ultrastructure de la GBM (stratification et motif en panier tressé en microscopie électronique), coloration par immunofluorescence du collagène de type IV
• Test génétique : Gold standard pour le diagnostic définitif. Il présente une sensibilité et une spécificité élevées¹⁾

Le diagnostic est confirmé par l’un des éléments suivants.

• GBM lamellé (stratifié)
• Identification d’une mutation de COL4A5
• Identification de deux mutations de COL4A3 ou COL4A4

Diagnostic différentiel

Maladie	Différence avec le syndrome d’Alport
Néphropathie à membrane basale mince	Presque aucune manifestation extrarénale
Néphropathie à IgA	Dépôts d’IgA positifs en immunofluorescence
Syndrome de Pierson	Mutation LAMB2. Plus sévère

Le syndrome d’Alport peut être confondu avec la néphropathie à IgA ¹⁾. Une femme de 50 ans a été traitée pour une néphropathie à IgA pendant 4 ans, mais une réévaluation des résultats de la microscopie électronique et des antécédents familiaux a conduit au diagnostic de syndrome d’Alport ¹⁾. Une anamnèse familiale détaillée et une microscopie électronique sont essentielles pour le diagnostic différentiel.

5. Traitement standard

Traitement néphroprotecteur

Il n’existe actuellement aucun traitement curatif du syndrome d’Alport. La protection rénale par les inhibiteurs du système rénine-angiotensine constitue le pilier du traitement.

• Inhibiteurs de l’ECA : efficaces pour réduire la protéinurie et ralentir la progression de l’insuffisance rénale. Le début est recommandé lorsque le rapport protéine/créatinine > 0,2. La sécurité et l’efficacité du ramipril chez l’enfant ont été démontrées dans un essai de phase III multicentrique randomisé en double aveugle⁵⁾.
• ARB (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) : alternative ou association aux inhibiteurs de l’ECA.
• Transplantation rénale : nécessaire en cas d’insuffisance rénale terminale. Les résultats de la transplantation rénale chez les patients atteints du syndrome d’Alport sont aussi bons, voire meilleurs, que pour d’autres maladies ³⁾.

Traitement ophtalmologique

• Chirurgie de la cataracte et implantation de lentille intraoculaire : la plupart des patients présentant un lenticône antérieur ou une cataracte finissent par en avoir besoin. Une capsulotomie curviligne continue (CCC) prudente est nécessaire en raison de la fragilité de la capsule antérieure. La capsulotomie assistée par laser femtoseconde (FLACS) est également rapportée comme une procédure sûre. Une acuité visuelle corrigée postopératoire de 20/25 ou mieux a été obtenue dans les 3 cas ³⁾.
• Prise en charge des cas de rupture capsulaire antérieure : même en cas de rupture spontanée préopératoire de la capsule antérieure, l’implantation d’une lentille intraoculaire est possible en utilisant la brèche existante ³⁾.
• Traitement de l’érosion cornéenne : pansement oculaire, antibiotiques topiques, analgésiques. Pour les maladies cornéennes sévères, greffe de cornée.
• Rétinopathie : aucun traitement nécessaire pour la rétinopathie ponctuée et tachetée. Le trou maculaire répond mal au traitement chirurgical.

Prise en charge de la perte auditive

• Appareils auditifs : efficaces pour la surdité de perception.
• Il est recommandé d’éviter les médicaments ototoxiques et l’exposition au bruit.

Points d’attention dans le traitement

Il a été rapporté que la chirurgie de la cataracte pourrait favoriser l’apparition précoce d’un trou maculaire chez les patients atteints du syndrome d’Alport. Un examen rétinien minutieux avant et après l’opération est important. Après une transplantation rénale, il existe un risque de développer une maladie anti-GBM, nécessitant une surveillance continue postopératoire.

Q La chirurgie oculaire peut-elle restaurer la vision ?

A

前部円錐水晶体や白内障に対する水晶体摘出＋眼内レンズ挿入術により、良好な視力回復が期待できる。報告された症例では術後矯正視力20/25以上が得られている³⁾。ただし黄斑円孔が併存する場合は中心視力の回復が困難である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

IV型コラーゲンは6種のα鎖（α1〜α6）から構成される。各α鎖はアミノ末端の7Sドメイン、約1,400回のGly-X-Yリピートからなるコラーゲンドメイン、カルボキシ末端のNC1ドメインの3領域からなる⁶⁾。

α3(IV)・α4(IV)・α5(IV)鎖は小胞体内で会合しα345(IV)ヘテロ三量体を形成する⁴⁾。この三量体はGBM・水晶体嚢・角膜（ボウマン膜・デスメ膜）・内耳（血管条）・網膜（内境界膜・ブルッフ膜）の基底膜に分泌される。

遺伝子変異の影響

いずれかの遺伝子に病的変異が生じると、異常なα鎖が三量体の形成を阻害する。COL4A3ノックアウトマウスでは糸球体にα4・α5鎖が消失することが確認されている⁴⁾。ある家系では、COL4A3のスプライシング変異（c.687+1G>T）によりエクソン12のスキッピングが起こり、14アミノ酸の欠失とコラーゲンドメインのGly-X-Yリピートの部分的喪失が確認された⁴⁾。免疫蛍光染色では、プロバンドのGBMにおけるα3・α4・α5鎖すべての発現低下と部分的欠損が認められた⁴⁾。

Modifications de la membrane basale affectée

Dans la membrane basale où le réseau α345(IV) a disparu, le réseau α1α1α2(IV) subsiste de manière compensatoire. Ce réseau a une faible stabilité structurelle et est vulnérable aux contraintes biomécaniques.

• Reins : la GBM présente un mélange de stratification, d’épaississement et d’amincissement, entraînant une hématurie et une protéinurie en raison de la rupture de la barrière de filtration glomérulaire. L’inflammation et la fibrose progressives conduisent à une insuffisance rénale¹⁾.
• Cristallin : Amincissement de la capsule du cristallin et déhiscences internes, entraînant une augmentation de la courbure antérieure au centre sous l’effet du stress accommodatif. C’est le lenticône antérieur, pouvant rarement conduire à une rupture capsulaire antérieure³⁾.
• Rétine : L’amincissement de la membrane limitante interne (MLI) entraîne des troubles du transport des nutriments, de l’élimination des déchets et une vulnérabilité aux tractions vitréennes, formant des drusen rétiniens et des trous maculaires.
• Oreille interne : en raison d’une anomalie du collagène de type IV dans l’organe de Corti, la transmission du signal électrique du son est altérée, entraînant une surdité neurosensorielle.
• Membrane basale cutanée : La chaîne α5(IV) est également présente dans la membrane basale épidermique et, chez les patients atteints de XLAS, la biopsie cutanée montre un motif en mosaïque²⁾. Rarement, un dysfonctionnement de la chaîne α5(IV) peut fragiliser la zone de la membrane basale et contribuer au développement de la pemphigoïde bulleuse²⁾.

Chen et al. (2025) ont rapporté une famille consanguine présentant une mutation d’épissage de COL4A3 (c.687+1G>T). Sur 22 membres de la famille, un seul (le probant) était homozygote pour la mutation, et neuf étaient hétérozygotes. Le phénotype des porteurs hétérozygotes variait de asymptomatique à microhématurie, même au sein de la même famille⁴⁾.

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7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Patients : veuillez lire attentivement

Les informations suivantes sont actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence destinées aux professionnels sur les développements médicaux futurs.

Test génétique préimplantatoire (PGT-M)

L’application du test génétique préimplantatoire (PGT-M) a été rapportée comme moyen de prévenir la transmission intergénérationnelle du syndrome d’Alport.

Hu et al. (2021) ont réalisé un PGT-M combinant un séquençage ciblé de nouvelle génération et un haplotypage SNP dans une famille XLAS. Sur 3 embryons obtenus d’une mère porteuse d’une mutation INDEL de COL4A5 (c.349_359del / c.360_361insTGC), un a été jugé normal et un garçon en bonne santé est né après transfert ⁷⁾.

La thérapie génique pour le SA est au stade préclinique. De nouvelles thérapies, comme la thérapie chaperon et la thérapie par cellules souches, sont en cours de développement.

Nouvelles connaissances sur les complications

Mismetti et al. (2022) ont rapporté une calcinose pulmonaire métastatique chez une femme de 48 ans sous dialyse pour insuffisance rénale chronique due au syndrome d’Alport. La scintigraphie osseuse a montré une accumulation diffuse dans les deux poumons, stable pendant 29 ans de suivi. Il s’agit du premier rapport montrant que la calcinose pulmonaire associée à l’insuffisance rénale chronique peut également survenir chez les patients atteints du syndrome d’Alport ⁸⁾.

Liu et al. (2026) ont rapporté le cas d’un garçon de 4 ans présentant une polykystose rénale autosomique dominante et un syndrome d’Alport. Une mutation pathogène de COL4A5 et un VUS de PKD1 ont été identifiés. Il s’agit d’une complication rare, avec seulement 4 cas rapportés dans la littérature, et la combinaison des deux maladies pourrait aggraver le pronostic rénal ⁵⁾.

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8. Références

1. Rahimzadeh H, Ajlou S, Nili F, Razeghi E. Alport syndrome misdiagnosed with IgA nephropathy from familial history: a case report and brief review. BMC Nephrol. 2023;24:97.
2. Yamawaki M, Katayama K, Fujimoto M, et al. Bullous pemphigoid in X-linked Alport syndrome. Intern Med. 2023;62:2375-2379.
3. Gouws D, van der Westhuizen DP, Stuart KV. Bilateral anterior lens capsule rupture in Alport syndrome: case series and literature review. Digit J Ophthalmol. 2024;30:56-60.
4. Chen D, Zhang L, Rao J, et al. Effects of a novel COL4A3 homozygous/heterozygous splicing mutation on the mild phenotype in a family with autosomal recessive Alport syndrome and a literature review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70053.
5. Liu R, Liu F. Coincidence of autosomal dominant polycystic kidney disease and Alport syndrome: a case report and literature review. CEN Case Rep. 2026;15:24.
6. Gong WY, Liu FN, Yin LH, Zhang J. Novel mutations of COL4A5 identified in Chinese families with X-linked Alport syndrome and literature review. Biomed Res Int. 2021;2021:6664973.
7. Hu X, Zhang J, Lv Y, et al. Preimplantation genetic testing prevented intergenerational transmission of X-linked Alport syndrome. Kidney Dis. 2021;7:514-520.
8. Mismetti V, Perquis MP, Hamdi L, Froudarakis ME, Vergnon JM. Pulmonary calcinosis associated with Alport syndrome. Respir Med Case Rep. 2022;39:101727.