La mucoviscidose (cystic fibrosis; CF) est une maladie systémique autosomique récessive due à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7. La protéine CFTR assure le transport des ions chlorure, sodium et bicarbonate à la surface apicale des tissus exocrines, et son dysfonctionnement entraîne la production de sécrétions épaisses et visqueuses. Elle affecte de multiples organes, notamment les voies respiratoires supérieures et inférieures, le tube digestif, le système reproducteur, le système endocrinien et les yeux.
Plus de 2 000 mutations ont été identifiées, la mutation F508del représentant plus de 70 % des patients en Amérique du Nord et en Europe du Nord. Aux États-Unis, environ 40 000 personnes sont atteintes, avec une incidence par ethnie de 1:3 200 chez les Blancs, 1:10 000 chez les Hispaniques, 1:15 000 chez les Noirs et 1:30 000 chez les Asiatiques.
Plus de 75 % des cas sont diagnostiqués avant l’âge de 2 ans, et selon les données de 2021, 93,8 % des nourrissons de moins de 6 mois ont été diagnostiqués par dépistage néonatal. La survie médiane prédite atteint 72 ans chez les patients sous traitement ETI (éléxacaftor + tézacaftor + ivacaftor).
QPourquoi la mucoviscidose affecte-t-elle aussi les yeux ?
A
Le canal CFTR est exprimé dans la conjonctive, la cornée et les glandes lacrymales, et participe directement à la sécrétion liquidienne de la surface oculaire. De plus, la malabsorption des vitamines liposolubles due à l’insuffisance pancréatique exocrine (chez 85 % des patients) provoque une sécheresse oculaire, une cécité nocturne et une opacité cornéenne.
Diminution de la densité des cellules endothéliales cornéennes : diminuée chez les patients atteints de FK par rapport au groupe témoin.
Signes du segment postérieur
Rétinopathie liée à la FKRD : fréquence estimée de 17 à 42 %. Une photocoagulation panrétinienne ou des injections d’anti-VEGF peuvent être nécessaires.
Diminution de l’épaisseur de la couche des fibres nerveuses rétiniennes (CFNR) : particulièrement marquée dans la région inférieure.
Occlusion de la veine rétinienne : cas rapportés.
Signes liés au HEMT
Cataracte associée aux modulateurs de CFTR : incidence de 0,57 à 4,17 % chez l’enfant. Cataracte corticale et sous-capsulaire postérieure non congénitale.
Risque d’exposition in utero : les molécules HEMT traversent le placenta et passent dans le lait maternel. Un dépistage de la cataracte est nécessaire chez les nourrissons nés de mères prenant un HEMT.
Farahbakhsh et al. (2022) ont rapporté le cas d’un garçon de 2,5 ans présentant une opacité cornéenne bilatérale comme premier symptôme de la mucoviscidose. Son taux sérique de vitamine A était abaissé à 25,2 mg/dl (normale 30-60), et le chlorure sudoral était de 80 et 95 mmol/L, confirmant la mucoviscidose. La cause était une malabsorption des vitamines liposolubles due à une insuffisance pancréatique exocrine (85 % des patients atteints de mucoviscidose)2).
QLes enfants atteints de mucoviscidose peuvent-ils avoir une cornée blanche et trouble ?
A
Bien que rare, une opacité cornéenne due à une carence en vitamine A a été rapportée comme premier symptôme de la mucoviscidose. Une amélioration est obtenue par une enzymothérapie pancréatique et une administration à haute dose de vitamine A (dose unique de 200 000 UI, puis dose d’entretien de 1 500 UI/jour)2).
La cause de la mucoviscidose est une mutation des deux allèles du gène CFTR. Les mutations sont classées en plusieurs catégories : défaut de synthèse protéique, défaut de maturation, défaut d’ouverture du canal, défaut de conduction, quantité insuffisante, instabilité accrue, etc. Une mutation peut appartenir à plusieurs catégories.
Facteurs de risque des complications ophtalmiques :
Insuffisance pancréatique exocrine : présente chez 85 % des patients, l’absorption altérée des vitamines liposolubles (A, D, E, K) et du zinc est la principale cause des complications oculaires2).
Expression directe de CFTR : les canaux CFTR sont exprimés dans la conjonctive, la cornée, l’épithélium rétinien et les glandes lacrymales ; un dysfonctionnement de CFTR altère directement la sécrétion liquidienne à la surface oculaire.
Hypovitaminose A : associée à une diminution des cellules caliciformes conjonctivales et à des maladies de la surface oculaire.
Réduction du volume de la chambre antérieure et amincissement cornéen : l’incidence de la sécheresse oculaire est augmentée chez les patients atteints de mucoviscidose.
Un test de la sueur (≥60 mmol/L) et une analyse génétique du gène CFTR confirment le diagnostic, en cas de dépistage néonatal positif, de caractéristiques cliniques ou d’antécédents familiaux.
Évaluation de la MGD, épaisseur cornéenne, volume de la chambre antérieure, sécheresse oculaire
QUn examen ophtalmologique est-il nécessaire pendant le traitement par modulateur CFTR ?
A
La FDA recommande un examen ophtalmologique avant et après le début d’un traitement contenant de l’ivacaftor. Chez les enfants, une formation de cataracte non congénitale (cataracte corticale et sous-capsulaire postérieure) a été rapportée dans 0,57 à 4,17 % des cas. Un dépistage de la cataracte est également nécessaire chez les nourrissons nés de mères prenant HEMT.
Xérophtalmie : supplémentation en vitamine A à haute dose comme traitement de base. Lubrification active par larmes artificielles, acide rétinoïque topique.
Dans les cas sévères, une dose orale unique de 200 000 UI suivie d’une dose d’entretien de 1 500 UI/jour a montré une amélioration de l’opacité cornéenne2).
Cataracte : dépistage régulier lors du traitement par modulateurs CFTR pour une détection précoce.
QUn patient atteint de mucoviscidose peut-il subir un LASIK ?
A
Chez les patients atteints de mucoviscidose, la fréquence des maladies des glandes de Meibomius, de l’amincissement cornéen, de la réduction du volume de la chambre antérieure et de la sécheresse oculaire est élevée, et l’indication de la chirurgie réfractive doit être évaluée avec prudence. Le risque augmente si ces signes sont marqués.
La protéine CFTR est un canal chlorure exprimé à la surface apicale des tissus exocrines, contrôlant le transport des ions chlorure, sodium et bicarbonate. Un dysfonctionnement du CFTR entraîne un transport anormal des ions et de l’eau, produisant des sécrétions épaisses et visqueuses.
Sur le plan ophtalmologique, les mécanismes suivants sont impliqués :
Mécanisme direct : le CFTR est exprimé comme canal sécréteur dans la conjonctive, la cornée et la glande lacrymale ; son dysfonctionnement entraîne des anomalies de la qualité et de la quantité du film lacrymal.
Mécanisme indirect : trouble de l’écoulement de la bile et du suc pancréatique dû à une insuffisance pancréatique exocrine → malabsorption des vitamines liposolubles (notamment la vitamine A) → diminution des cellules caliciformes conjonctivales → maladie de la surface oculaire.
Mécanisme lié à la CFRD : le diabète associé à la mucoviscidose a une physiopathologie différente du diabète de type 1 et de type 2, mais il provoque une rétinopathie via une microangiopathie.
Mécanisme lié au HEMT : les modulateurs du CFTR traversent le placenta et passent dans le lait maternel. L’exposition in utero à l’ETI suscite des inquiétudes quant à son effet sur le cristallin (risque de cataracte congénitale).
Shah et al. (2023) ont rapporté que la signalisation Sonic Hedgehog (SHH) est augmentée dans l’épithélium des voies respiratoires des cellules ionocytes (cellules exprimant le plus le CFTR) dans l’épithélium CF, entraînant une augmentation du nombre d’ionocytes et du courant CFTR. Il a été suggéré que les cellules souches basales des voies respiratoires pourraient conserver la mémoire de « l’état CF » 1).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)
Shah et al. (2023) ont proposé un nouveau concept appelé « ionocyto-modulateur ». En doublant le nombre d’ionocytes par manipulation pharmacologique de la signalisation SHH, ils ont obtenu une augmentation physiologiquement significative du courant CFTR. Cette approche est prometteuse comme stratégie complémentaire pour les mutants que les modulateurs CFTR ne parviennent pas à corriger suffisamment 1).
Cependant, l’activation de SHH peut altérer le transport mucociliaire en réduisant la fréquence des battements ciliaires et en acidifiant le pH du liquide de surface des voies aériennes, ce qui nécessite une évaluation prudente pour une application thérapeutique 1).
Dans des modèles murins, l’augmentation du volume lacrymal par des inhibiteurs du récepteur sensible au calcium a été démontrée, mais les essais cliniques chez l’humain en sont encore au stade de développement.
Avec l’allongement de la survie (estimé à 72 ans) grâce à la thérapie ETI, la gestion à long terme des complications ophtalmiques chez les patients atteints de mucoviscidose devient de plus en plus importante.
Shah VS, Rajagopal J. Cystic Fibrosis: “Ionocyte Modulators”? Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(3):250-252.
Farahbakhsh N, Bagherian N, Shabanpourhaghighi S, Khalilzadeh S, Tabatabaii SA, Khanbabaee G. Corneal opacification, an atypical presentation of cystic fibrosis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022;16:188.
Ong T, Ramsey BW. Cystic Fibrosis: A Review. JAMA. 2023;329(21):1859-1871. PMID: 37278811.
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