La mucopolysaccharidose (MPS) est un groupe de maladies causées par un déficit génétique en enzymes lysosomales, entraînant une dégradation altérée des glycosaminoglycanes (GAG). Les GAG non dégradés s’accumulent dans les lysosomes de tout le corps, provoquant des lésions dans plusieurs organes, notamment les yeux, le squelette, le cœur et le système nerveux central.
Au Japon, la prévalence à la naissance est d’environ 1 pour 50 000 personnes. En Asie, le type II (syndrome de Hunter) représente la moitié de tous les cas de MPS, et la prévalence à la naissance du type II au Japon est de 0,84 pour 100 000 garçons. 1) La prévalence de chaque type est rapportée comme suit : type I (Hurler) 1 pour 100 000 naissances, 5) type VII (syndrome de Sly) 0,01/100 000 en Europe et 0,027/100 000 aux États-Unis. 6)
La MPS diffère selon le type en termes d’enzyme déficiente, de type de GAG accumulé et de mode de transmission. Un aperçu de chaque type est présenté ci-dessous.
Le MPS de type I comprend les sous-types Hurler (début dans la petite enfance, progression rapide) et Scheie (début vers 7 ans, progression lente). Seul le type II est lié à l’X récessif, et l’apparition chez les femmes est rare. 3) Les symptômes systémiques comprennent le faciès gargouille, les déformations squelettiques, la valvulopathie cardiaque, l’hépatosplénomégalie, la hernie et les troubles du SNC.
QQuels sont les types de mucopolysaccharidose ?
A
Il existe les types I à VII (le type V est manquant), et l’enzyme déficiente ainsi que le type de GAG accumulé diffèrent selon le type. Le mode de transmission est récessif lié à l’X pour le type II uniquement, et autosomique récessif pour les autres. 3) Au Japon, le type II (syndrome de Hunter) est le plus fréquent, représentant la moitié de tous les cas de MPS. 1)
Fréquence : élevée dans les types I (80-100%) et VI/VII (63%). 6)Dans les types II et III, généralement légère ou absente.
Forme : type IH : points gris diffus ou aspect de verre dépoli. Type IS : progression de la périphérie vers le centre.
Gravité : évaluée de grade 0 à 3. 7)Dans le MPS de type VI, l’épaisseur cornéenne peut atteindre 1500 µm. Les types I et VI nécessitent une greffe de cornée chez l’adulte.
Mécanisme : Les protéoglycanes contenant du DS (décorine, biglycane) maintiennent l’arrangement des fibres de collagène, mais l’accumulation de DS provoque le gonflement des kératocytes et la destruction de cet arrangement, entraînant une opacité. 3)
Glaucome
Type d’apparition : fréquent dans les types I et VI. Prévalence de 2,1 à 12,5 %.
Mécanisme : Il existe deux types : l’angle ouvert (obstruction de l’écoulement due à l’accumulation de glycosaminoglycanes dans le trabéculum) et l’angle fermé. Dans la mucopolysaccharidose de type VI, un glaucome postérieur peut également survenir en raison d’une hydrocéphalie.
Remarque sur la mesure : L’Icare (tonomètre à rebond) est utile en raison de l’épaississement cornéen. Avec le tonomètre à aplanation, il faut tenir compte de l’influence de l’épaisseur cornéenne centrale (CCT).
Importance clinique : importante en tant que cause de glaucome infantile.
Rétinopathie
Prévalence : 42 % (32 sur 75). 7)Les cas les plus jeunes étaient MPS I à 2 ans, MPS II à 6 ans, MPS VI à 6 ans. 7)
Électrorétinographie : Progression de la dystrophie des bâtonnets à la dystrophie des cônes et bâtonnets. Des anomalies électrorétinographiques ont été observées chez 21 des 36 patients, et 16 ont été diagnostiqués uniquement par électrorétinographie. 7)
Imagerie : En FAF, points hyperautofluorescents fovéolaires et anneau parafovéolaire ; en SD-OCT, épaississement de la membrane limitante externe (MLE) et disparition des photorécepteurs. 7)L’imagerie ultra-grand champ (UWF) permet de détecter des cas supplémentaires. 7)
Cécité nocturne : Observée chez 15/32 patients (46,9 %). 7)
Atteinte de la papille optique
Évolution : passage de l’œdème à l’atrophie. Dans les types I et VI, un œdème papillaire est observé dans environ la moitié des cas, et une atrophie survient dans 8 à 19 % des cas.
Mécanisme : le glaucome, l’accumulation de glycosaminoglycanes, la compression du nerf optique et l’augmentation de la pression intracrânienne (PIC) associée à l’hydrocéphalie sont impliqués.
Autres signes oculaires : hypermétropie (plus de 90 % dans les types I et VI), exotropie (37 % dans le type IH, 25 % dans le type VI), épaississement scléral.
Elle est fréquente dans les types I, VI et VII : 80 à 100 % dans le type I, 63 % dans le type VII. 6)Dans les types II et III, l’opacité est généralement légère ou absente. Le type de GAG accumulé (prédominance de DS ou de HS) détermine la différence de spécificité organique, et l’opacité cornéenne est marquée dans les types I et VI à prédominance DS. 3)
La cause fondamentale de la MPS est un déficit génétique en enzymes lysosomales, entraînant une dégradation et une accumulation anormales des GAG. La spécificité des manifestations oculaires selon le type est déterminée par le type de GAG accumulé et le degré de sulfatation. 3)
Rapport DS/HS et spécificité organique : Dans le type I, le rapport DS/HS est supérieur à 1 (prédominance de DS), ce qui entraîne des symptômes cornéens et squelettiques marqués. Dans le type II, le rapport DS/HS est inférieur à 1 (prédominance de HS), ce qui entraîne principalement des troubles du SNC et une opacité cornéenne légère. 3)
Mode de transmission : Seul le type II est lié à l’X récessif. Les cas féminins sont extrêmement rares. 3) Le type III comprend 4 sous-types (A à D), tous dus à un déficit en enzyme de dégradation du HS. 2)
Risques ophtalmologiques : L’accumulation de GAG dans les tissus oculaires (cornée, trabéculum, matrice péripapillaire de l’EPR, sclère) entraîne l’apparition et la progression de multiples manifestations oculaires avec l’âge, quel que soit le type.
Évaluation de l’épaississement de la ELM et de la perte des photorécepteurs7)
Électrorétinogramme
Détection de la dystrophie des bâtonnets et des cônes. 16 patients ont été diagnostiqués uniquement par électrorétinographie7)
QComment diagnostique-t-on la rétinopathie ?
A
Une évaluation multidimensionnelle comprenant un examen du fond d’œil (y compris UWF), une FAF, une SD-OCT et un électrorétinogramme est nécessaire. Dans l’étude de Noor et al. (2025), une rétinopathie a été confirmée chez 32 des 75 patients (42 %), dont près de la moitié n’ont été diagnostiqués que par électrorétinogramme. 7)Il est important de réaliser régulièrement un électrorétinogramme même en l’absence de symptômes subjectifs.
Indication : L’étalon-or pour la MPS IH (syndrome de Hurler) chez les enfants de moins de 2 ans. La greffe de sang de cordon ombilical (SCO) est recommandée. 4)
MPS II : Une amélioration cognitive a été rapportée après une greffe de SCO avant l’âge de 18 mois. 4)
Effets oculaires : L’opacité cornéenne reste difficile à améliorer complètement après la GCSH, nécessitant un suivi à long terme.
MPS I : laronidase 0,5 mg/kg en perfusion intraveineuse une fois par semaine. 5)
MPS II : idursulfase / idursulfase bêta 0,5 mg/kg par voie intraveineuse une fois par semaine. L’amélioration des effets a été confirmée pendant 8 ans. 1, 4) Des anticorps anti-médicament sont produits chez environ 50 % des patients dans l’année suivant le début du traitement, et 21 à 35 % deviennent des anticorps neutralisants. 1)
Problème de la barrière hémato-encéphalique (BHE) : L’ERT ne peut pas traverser la BHE, donc son effet sur le SNC et les organes cartilagineux (os, œil) est limité. 3, 4) Elle ne peut pas arrêter la progression de l’opacité cornéenne.
Indications : cas d’opacité cornéenne sévère entraînant une déficience visuelle.
Technique chirurgicale : Le taux de réussite de la kératoplastie transfixiante (PK) est d’environ 94 %. Si l’endothélium est préservé, une kératoplastie lamellaire profonde (DALK) peut également être envisagée.
Point important : en l’absence de traitement systémique (HSCT ou ERT), il existe un risque de redépôt de GAG sur le greffon.
Collyres (première intention) → laser → trabéculectomie (avec ou sans mitomycine C) → photocoagulation du corps ciliaire et chirurgie de tube de drainage, dans cet ordre.
Rétinopathie : aucun traitement efficace n’est actuellement disponible. La surveillance régulière est la principale approche.
Neuropathie optique : en cas d’hydrocéphalie associée, envisager une dérivation ventriculo-péritonéale (DVP) ou une ventriculostomie endoscopique du troisième ventricule (ETV) ± coagulation des plexus choroïdes (CPC).
QQuels sont les types et les indications de la greffe de cornée ?
A
En cas d’opacité cornéenne sévère entraînant une perte de vision, une kératoplastie transfixiante (PK) est réalisée, avec un taux de succès d’environ 94 %. Lorsque l’endothélium cornéen est préservé, la kératoplastie lamellaire profonde (DALK) est une option. Si un traitement systémique (HSCT ou ERT) n’a pas été effectué, il faut noter le risque de réaccumulation de GAG dans le greffon.
La dégradation des GAG se déroule dans le lysosome par une série de réactions enzymatiques. Dans le type II (Hunter), l’iduronate-2-sulfatase (IDS) assure la première étape, tandis que dans le type I (Hurler), l’alpha-L-iduronidase (IDUA) assure la seconde. 3) Le déficit de l’une ou l’autre enzyme entraîne l’accumulation des GAG en amont.
En cas de prédominance de DS (MPS types I et VI), les symptômes cornéens et squelettiques sont au premier plan. En cas de prédominance de HS (MPS type II), les troubles du SNC sont prédominants, et l’opacité cornéenne reste légère. Cette différence est due à la composition variable en GAG des différents organes. 3)
Opacité cornéenne : Les protéoglycanes contenant du DS (décorine, biglycane) régulent l’arrangement normal des fibres de collagène. L’accumulation de DS fait gonfler les kératocytes, perturbant l’arrangement des fibres et provoquant une opacité. 3)
Glaucome : L’accumulation de GAG dans le trabéculum augmente la résistance à l’écoulement vers le canal de Schlemm, entraînant une élévation de la pression intraoculaire. L’épaississement scléral et l’augmentation de la PIC due à l’hydrocéphalie contribuent également secondairement à l’élévation de la PIO.
Rétinopathie : L’accumulation de GAG dans la matrice entre l’EPR (épithélium pigmentaire rétinien) et les photorécepteurs altère la fonction des photorécepteurs. 7)
Neuropathie optique : L’épaississement scléral provoque une constriction du nerf optique, et l’augmentation de la PIC due à l’hydrocéphalie entraîne une compression et des troubles du flux sanguin du nerf optique.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
L’ERT intraveineuse ne peut pas traverser la BHE, donc son effet sur les troubles du SNC reste un défi. 3, 4)Plusieurs approches sont en cours de développement pour résoudre ce problème.
JR141 (pabinafusp alfa) : protéine de fusion avec un anticorps anti-récepteur de la transferrine, traverse la barrière hémato-encéphalique pour compenser l’activité iduronate-2-sulfatase dans le cerveau. Approuvé au Japon pour le MPS II (syndrome de Hunter), avec une réduction significative du HS dans le LCR démontrée. 4)
AGT-182・DNL310 : ERT de nouvelle génération avec un mécanisme similaire de passage de la BHE. Actuellement en développement. 4)
Horgan et al. ont rapporté un essai d’ERT intrathécale (IT-ERT) pour la MPS II. Les GAG dans le LCR ont diminué de 80 à 90 %, mais le critère principal d’amélioration cognitive n’a pas été atteint. 4)
Thérapie par inhibition de la synthèse du substrat (SRT)
Alyazidi et al. ont résumé la SRT avec la génistéine pour la MPS III (syndrome de Sanfilippo) et ont rapporté qu’aucune amélioration neurocognitive n’a été démontrée dans les essais cliniques humains. 2)
Pour les chaperons pharmacologiques (chaperons moléculaires), il a été montré que la glucosamine restaure partiellement l’activité de la HGSNAT (enzyme MPS III de type C), mais cela n’a pas encore abouti à une application clinique. 2)
Thérapie génique et thérapie génique par cellules souches
Noor et al. (2025) ont indiqué que la thérapie génique pourrait contribuer à la prévention et à la stabilisation de la dégénérescence des photorécepteurs dans la rétinopathie due à l’accumulation de GAG. Bien qu’il s’agisse actuellement de données précliniques, l’importance d’une intervention précoce est soulignée. 7)
QExiste-t-il une thérapie enzymatique substitutive (ERT) qui traverse la barrière hémato-encéphalique ?
A
Le JR141 (pabinafusp alfa) pour la MPS II (syndrome de Hunter) est approuvé au Japon. 4)En fusionnant avec un anticorps anti-récepteur de la transferrine, il traverse la barrière hémato-encéphalique et réduit significativement l’héparane sulfate (HS) dans le LCR. Les générations suivantes comme AGT-182 et DNL310 sont également en développement.
Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.
Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.
Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.
Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.
Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.
Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.
Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.
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