Глазные проявления мукополисахаридоза

Основные моменты с первого взгляда

Ключевые моменты этого заболевания

• Мукополисахаридоз (МПС) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся накоплением гликозаминогликанов (ГАГ) в тканях всего организма из-за дефицита лизосомальных ферментов.
• Основные глазные проявления включают помутнение роговицы, глаукому, ретинопатию и поражение диска зрительного нерва, которые различаются по комбинации в зависимости от типа.
• Помутнение роговицы чаще встречается при I, VI и VII типах (при I типе 80–100%), а при II и III типах, как правило, слабо выражено.
• Распространенность ретинопатии составляет 42% (32 из 75 пациентов), а самый молодой зарегистрированный случай — у пациента с MPS I в возрасте 2 лет. ⁷⁾
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является золотым стандартом для детей младше 2 лет с МПС IH (синдром Гурлера), и раннее проведение определяет нейрокогнитивный прогноз. ⁴⁾
• Ферментозаместительная терапия (ФЗТ) не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому её способность предотвращать прогрессирование помутнения роговицы ограничена. ³⁾
• Регулярное офтальмологическое наблюдение и многогранная оценка, включая электроретинографию, необходимы для ранней диагностики ретинопатии. ⁷⁾

1. Что такое глазные проявления мукополисахаридоза?

Мукополисахаридоз (MPS) — это группа заболеваний, вызванных генетическим дефицитом лизосомальных ферментов, что приводит к нарушению расщепления гликозаминогликанов (GAG). Неразрушенные GAG накапливаются в лизосомах по всему организму, вызывая поражение многих органов, включая глаза, скелет, сердце и центральную нервную систему.

В Японии частота рождения составляет примерно 1 на 50 000 человек. В Азии тип II (синдром Хантера) составляет половину всех случаев MPS, а частота рождения типа II в Японии составляет 0,84 на 100 000 новорожденных мальчиков. ¹⁾ Частота каждого типа сообщается следующим образом: тип I (Гурлер) 1 на 100 000 рождений, ⁵⁾ тип VII (синдром Слая) 0,01/100 000 в Европе и 0,027/100 000 в США. ⁶⁾

MPS различается по типу в зависимости от дефицитного фермента, типа накапливаемого GAG и характера наследования. Краткое описание каждого типа приведено ниже.

Тип	Типичное название	Дефицитный фермент	Накопленный GAG
Тип I	Гурлер/Шейе	альфа-L-идуронидаза	ДС·ГС
Тип II	Хантер	идуронат-2-сульфатаза	ДС·ГС (X-сцепленный)
Тип III	Санфилиппо	4 подтипа (A-D)	HS
Тип VI	Марото-Лами	—	DS
Тип VII	Слай	—	CS·DS·HS

MPS I типа имеет подтипы Гурлер (начало в младенчестве, быстрое прогрессирование) и Шейе (начало около 7 лет, медленное прогрессирование). Только II тип наследуется по X-сцепленному рецессивному типу, и у женщин встречается редко. ³⁾ Системные симптомы включают гаргоилизм, скелетные деформации, пороки сердечных клапанов, гепатоспленомегалию, грыжи и поражение ЦНС.

Q Какие существуют типы мукополисахаридоза?

A

Существуют типы I–VII (тип V отсутствует), и дефицитный фермент, а также тип накапливаемого GAG различаются в зависимости от типа. Наследование только для типа II является X-сцепленным рецессивным, для остальных — аутосомно-рецессивным. ³⁾ В Японии тип II (синдром Хантера) является наиболее распространенным, составляя половину всех случаев МПС. ¹⁾

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

• Снижение остроты зрения : может быть вызвано помутнением роговицы, ретинопатией или атрофией зрительного нерва.
• Светобоязнь : вызвана рассеиванием света из-за помутнения роговицы.
• Куриная слепота : связана с ретинопатией (поражением палочек). Наблюдалась у 15 из 75 пациентов. ⁷⁾
• Дефекты периферического поля зрения : вследствие прогрессирования ретинопатии или глаукомы.

Клинические признаки

Помутнение роговицы

Частота : высокая при I типе (80-100%) и VI/VII типе (63%). ⁶⁾При II и III типах обычно легкая или отсутствует.

Форма : тип IH: диффузные серые точки или матовое стекло. Тип IS: прогрессирование от периферии к центру.

Степень тяжести : оценивается от 0 до 3. ⁷⁾При MPS VI типа толщина роговицы может достигать 1500 мкм. При I и VI типах у взрослых требуется трансплантация роговицы.

Механизм: Протеогликаны, содержащие ДС (декорин, бигликан), поддерживают расположение коллагеновых волокон, но накопление ДС вызывает набухание кератоцитов и разрушение этого расположения, что приводит к помутнению. ³⁾

Глаукома

Тип проявления : часто встречается при I и VI типах. Распространенность 2,1–12,5%.

Механизм: Существует два типа: открытоугольный (нарушение оттока из-за накопления гликозаминогликанов в трабекулярной сети) и закрытоугольный. При мукополисахаридозе VI типа также может развиться задняя глаукома вследствие гидроцефалии.

Примечание к измерению : Из-за утолщения роговицы полезен Icare (реакционный тонометр). При использовании тонометра аппланационного типа необходимо учитывать влияние центральной толщины роговицы (ЦТР).

Клиническая значимость : важна как причина детской глаукомы.

Ретинопатия

Распространенность: 42% (32 из 75). ⁷⁾Самые молодые случаи: MPS I в 2 года, MPS II в 6 лет, MPS VI в 6 лет. ⁷⁾

Данные электроретинографии: Прогрессирование от палочковой дистрофии к палочково-колбочковой дистрофии. У 21 из 36 пациентов выявлены аномалии электроретинографии, у 16 диагноз поставлен только на основании электроретинографии. ⁷⁾

Данные визуализации: На FAF — фовеальные гипераутофлуоресцентные точки и парафовеальное кольцо; на SD-OCT — утолщение наружной пограничной мембраны (НПМ) и исчезновение фоторецепторов. ⁷⁾Сверхширокоугольная фундус-фотография (UWF) позволяет выявить дополнительные случаи. ⁷⁾

Куриная слепота: Отмечена у 15/32 (46,9%). ⁷⁾

Поражение диска зрительного нерва

Течение : переход от отека к атрофии. При I и VI типах отек диска зрительного нерва наблюдается примерно в половине случаев, атрофия развивается в 8–19%.

Механизм : участвуют глаукома, накопление гликозаминогликанов, сдавление зрительного нерва и повышение внутричерепного давления (ВЧД) вследствие гидроцефалии.

Другие глазные признаки : гиперметропия (более 90% при I и VI типах), экзотропия (37% при IH типе, 25% при VI типе), утолщение склеры.

Q При каких типах часто встречается помутнение роговицы?

A

Часто встречается при I, VI и VII типах: 80–100% при I типе, 63% при VII типе. ⁶⁾При II и III типах помутнение обычно легкое или отсутствует. Тип накапливаемого GAG (преобладание DS или HS) определяет разницу в органной специфичности, и при DS-доминантных I и VI типах помутнение роговицы выражено. ³⁾

3. Причины и факторы риска

Основной причиной МПС является генетический дефект лизосомальных ферментов, приводящий к нарушению расщепления и накоплению ГАГ. Типоспецифичность глазных проявлений определяется типом накапливаемого ГАГ и степенью сульфатирования. ³⁾

• Соотношение ДС/ГС и органная специфичность : При I типе соотношение ДС/ГС >1 (преобладание ДС), поэтому выражены роговичные и скелетные симптомы. При II типе соотношение ДС/ГС <1 (преобладание ГС), поэтому преобладают поражения ЦНС, а помутнение роговицы слабое. ³⁾
• Тип наследования : Только II тип наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу. Случаи у женщин крайне редки. ³⁾ III тип включает 4 подтипа (A–D), все обусловлены дефицитом ферментов расщепления ГС. ²⁾
• Офтальмологические риски : Накопление ГАГ в тканях глаза (роговица, трабекулярная сеть, перипапиллярный матрикс ПЭС, склера) приводит к появлению и прогрессированию множества глазных проявлений с возрастом независимо от типа.

Для родителей и пациентов

• При диагностировании МПС важно регулярно проходить офтальмологическое обследование, даже при отсутствии симптомов.
• Ретинопатия может быть выявлена с помощью электроретинографии до появления субъективных симптомов (куриная слепота, дефекты поля зрения).
• Для максимальной эффективности системного лечения (ТГСК, ФЗТ) важно сотрудничество офтальмологов с другими специалистами.

4. Диагностика и методы обследования

Системная диагностика

• Определение уровня ГАГ в моче : полезно в качестве скринингового теста. ⁶⁾
• Измерение активности ферментов : определяет дефицитный фермент каждого типа в крови или кожных фибробластах. ¹⁾
• Генетическое тестирование : используется для подтверждения диагноза и выявления носительства. ⁶⁾
• Неонатальный скрининг (NBS) : MPS IH был добавлен в список рекомендуемых заболеваний (RUSP) USPSP в 2016 году. ⁵⁾

Офтальмологическое обследование

Показания и цели каждого обследования приведены ниже.

Обследование	Цель / Примечания
Щелевая лампа	Оценка степени помутнения роговицы и гониоскопия
Измерение внутриглазного давления	Рекомендуется Icare (отскоковый). Учитывать влияние центральной толщины роговицы (ЦТР)
Пахиметрия	Количественная оценка утолщения роговицы
UWF-фотография глазного дна	Выявляет больше ретинопатии, чем стандартное глазное дно7)
FAF	Фовеолярные гипераутофлуоресцентные точки и парафовеолярное кольцо7)
SD-OCT	Оценка утолщения ELM и потери фоторецепторов7)
Электроретинограмма	Выявление палочковой и палочково-колбочковой дистрофии. 16 пациентов были диагностированы только с помощью электроретинографии7)

Специализированное дополнение

Электроретинография может выявить снижение функции сетчатки до появления субъективных симптомов или изменений глазного дна. В исследовании Noor и соавт. (2025) у 16 из 36 пациентов (44%) ретинопатия была диагностирована только с помощью электроретинографии, что подчеркивает важность проведения этого исследования даже при нормальной картине глазного дна. ⁷⁾

Q Как диагностируется ретинопатия?

A

Необходима многогранная оценка, включающая исследование глазного дна (включая UWF), ФАФ, SD-OCT и электроретинографию. В отчете Noor и соавт. (2025) ретинопатия была подтверждена у 32 из 75 пациентов (42%), причем почти половина из них была диагностирована только с помощью электроретинографии. ⁷⁾Важно регулярно проводить электроретинографию даже при отсутствии субъективных симптомов.

5. Стандартное лечение

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

• Показания: Золотой стандарт для MPS IH (синдром Гурлера) у детей младше 2 лет. Рекомендуется трансплантация пуповинной крови (UCB). ⁴⁾
• MPS II: Сообщается об улучшении когнитивных функций после трансплантации UCB в возрасте до 18 месяцев. ⁴⁾
• Влияние на глаза: Полное устранение помутнения роговицы после ТГСК затруднительно, требуется длительное наблюдение.

Ферментозаместительная терапия (ФЗТ)

• MPS I: ларонидаза 0,5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю. ⁵⁾
• MPS II : идурсульфаза / идурсульфаза бета 0,5 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю. Улучшение эффекта подтверждено в течение 8 лет. ^{1, 4)} Антитела к препарату вырабатываются примерно у 50% пациентов в течение первого года лечения, и 21–35% становятся нейтрализующими антителами. ¹⁾
• Проблема гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) : ФЗТ не может преодолеть ГЭБ, поэтому её влияние на ЦНС и хрящевые органы (кости, глаза) ограничено. ^{3, 4)} Она не может остановить прогрессирование помутнения роговицы.

Трансплантация роговицы

• Показания : тяжелое помутнение роговицы, приводящее к нарушению зрения.
• Хирургическая техника : Уровень успеха сквозной кератопластики (ПК) составляет около 94%. Если эндотелий сохранен, также может быть выбрана глубокая послойная кератопластика (DALK).
• Важное замечание: при отсутствии системного лечения (ТГСК или ФЗТ) существует риск повторного отложения ГАГ на трансплантате.

Лечение глаукомы

Глазные капли (первая линия) → лазер → трабекулэктомия (с митомицином C или без) → фотокоагуляция цилиарного тела и шунтирующая операция с трубкой, в указанном порядке.

Ретинопатия и оптическая нейропатия

• Ретинопатия: в настоящее время эффективного лечения нет. Основной подход — регулярное наблюдение.
• Оптическая нейропатия: при сопутствующей гидроцефалии рассмотреть ВПШ (вентрикулоперитонеальный шунт) или ЭТВ (эндоскопическая вентрикулостомия третьего желудочка) ± КСС (коагуляция сосудистого сплетения).

Меры предосторожности при лечении

• ЭРТ не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому её эффект на неврологические симптомы и помутнение роговицы ограничен. ^{3, 4)}
• После ТГСК продолжайте офтальмологическое наблюдение и регулярно оценивайте прогрессирование помутнения роговицы, глаукомы и ретинопатии.
• Если после трансплантации роговицы не проводится системное лечение, необходимо следить за повторным отложением GAG на трансплантате.

Q Какие существуют виды и показания к трансплантации роговицы?

A

При тяжелом помутнении роговицы, приводящем к нарушению зрения, проводится сквозная кератопластика (ПК) с успешностью около 94%. Если эндотелий роговицы сохранен, альтернативой является глубокая послойная кератопластика (DALK). Если системное лечение (ТГСК или ФЗТ) не проводилось, следует учитывать риск повторного накопления ГАГ в трансплантате.

6. Патофизиология и детальный механизм развития

Путь деградации ГАГ и дефицит фермента

Деградация ГАГ происходит в лизосоме поэтапно с помощью ферментативных реакций. При II типе (Хантер) первый этап катализирует идуронат-2-сульфатаза (IDS), а при I типе (Гурлер) второй этап — альфа-L-идуронидаза (IDUA). ³⁾ Дефицит любого из этих ферментов приводит к накоплению вышележащих ГАГ.

Накопление ГАГ и органная специфичность

При преобладании ДС (МПС I и VI типов) на первый план выходят симптомы со стороны роговицы и скелета. При преобладании ГС (МПС II типа) доминируют поражения ЦНС, а помутнение роговицы остается легким. Это различие обусловлено разным составом ГАГ в различных органах. ³⁾

Патология в каждой ткани глаза

• Помутнение роговицы: Протеогликаны, содержащие ДС (декорин, бигликан), регулируют нормальное расположение коллагеновых волокон. Накопление ДС вызывает набухание кератоцитов, нарушает расположение волокон и приводит к помутнению. ³⁾
• Глаукома: Накопление ГАГ в трабекулярной сети увеличивает сопротивление оттоку в шлеммов канал, вызывая повышение внутриглазного давления. Склеральное утолщение, приводящее к уплотнению стенки глаза, и повышение ВЧД при гидроцефалии также вторично способствуют повышению ВГД.
• Ретинопатия: Накопление ГАГ в матриксе между РПЭ (пигментным эпителием сетчатки) и фоторецепторами нарушает функцию фоторецепторов. ⁷⁾
• Оптическая нейропатия: Склеральное утолщение вызывает сдавление зрительного нерва, а повышение ВЧД при гидроцефалии приводит к компрессии и нарушению кровотока зрительного нерва.

---

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)

Пациентам: обязательно прочитайте

Следующее содержание в настоящее время находится на стадии исследования или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущем развитии медицины.

ЭРТ, проникающая через ГЭБ

Внутривенная ФЗТ не может преодолеть ГЭБ, поэтому её эффективность при поражениях ЦНС остаётся проблемой. ^{3, 4)}Разрабатывается несколько подходов для решения этой проблемы.

• JR141 (пабинафусп альфа) : слитый белок с антителом к рецептору трансферрина, проникает через гематоэнцефалический барьер и восполняет активность идуронат-2-сульфатазы в мозге. Одобрен в Японии для лечения MPS II (синдром Хантера), продемонстрировано значительное снижение HS в спинномозговой жидкости. ⁴⁾
• AGT-182・DNL310 : ЭРТ следующего поколения с аналогичным механизмом прохождения через ГЭБ. В настоящее время разрабатывается. ⁴⁾

Интратекальная ФЗТ

Хорган и др. сообщили об исследовании интратекальной ФЗТ (ИТ-ФЗТ) при МПС II. Уровень ГАГ в спинномозговой жидкости снизился на 80–90%, но первичная конечная точка улучшения когнитивных функций не была достигнута. ⁴⁾

Терапия ингибирования синтеза субстрата (СРТ)

Алязиди и др. обобщили данные по СРТ с генистеином при МПС III (синдром Санфилиппо) и сообщили, что в клинических исследованиях на людях не было показано улучшения нейрокогнитивных функций. ²⁾

Что касается фармакологических шаперонов (молекулярных шаперонов), было показано, что глюкозамин частично восстанавливает активность HGSNAT (фермент МПС III типа C), но это еще не привело к клиническому применению. ²⁾

Генная терапия и стволовая клеточная генная терапия

• MPS III: Исследуется генная терапия с использованием вирусных векторов, проводятся доклинические и ранние клинические испытания. ²⁾
• MPS II : Генная терапия стволовыми клетками показала улучшение патологии головного мозга на доклинических моделях. ⁴⁾

Генная терапия ретинопатии

Noor и соавт. (2025) указали, что генная терапия может способствовать предотвращению и стабилизации дегенерации фоторецепторов при ретинопатии, вызванной накоплением ГАГ. В настоящее время это доклинические данные, но подчеркивается важность раннего вмешательства. ⁷⁾

Q Существует ли ФЗТ, проникающая через гематоэнцефалический барьер?

A

JR141 (пабинафус альфа) для MPS II (синдром Хантера) одобрен в Японии. ⁴⁾Благодаря слиянию с антителом к рецептору трансферрина он проникает через гематоэнцефалический барьер и значительно снижает уровень гепарансульфата (HS) в спинномозговой жидкости. Также разрабатываются препараты следующего поколения, такие как AGT-182 и DNL310.

---

8. Список литературы

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.