Temuan Oftalmologis pada Mukopolisakaridosis

Poin Penting Sekilas

Poin Penting Penyakit Ini

• Mukopolisakaridosis (MPS) adalah kelompok penyakit keturunan akibat defisiensi enzim lisosom yang menyebabkan akumulasi glikosaminoglikan (GAG) di jaringan seluruh tubuh.
• Temuan okular utama meliputi kekeruhan kornea, glaukoma, retinopati, dan lesi diskus optikus, dengan kombinasi yang bervariasi tergantung pada tipe MPS.
• Kekeruhan kornea sering terjadi pada tipe I, VI, dan VII (tipe I 80–100%), sedangkan pada tipe II dan III umumnya ringan.
• Prevalensi retinopati adalah 42% (32 dari 75 pasien), dengan kasus termuda dilaporkan pada MPS I usia 2 tahun. ⁷⁾
• Transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT) merupakan standar emas untuk MPS IH (sindrom Hurler) pada anak di bawah 2 tahun, dan pelaksanaan dini menentukan prognosis neurokognitif. ⁴⁾
• Terapi penggantian enzim (ERT) tidak dapat menembus sawar darah-otak, sehingga kemampuannya untuk menghambat progresi kekeruhan kornea terbatas. ³⁾
• Tindak lanjut oftalmologi rutin dan evaluasi multidisiplin termasuk elektroretinogram sangat penting untuk diagnosis dini retinopati. ⁷⁾

1. Temuan Okular pada Mukopolisakaridosis

Mukopolisakaridosis (Mucopolysaccharidosis; MPS) adalah kelompok penyakit akibat defek genetik enzim lisosom yang mengganggu degradasi glikosaminoglikan (GAG). GAG yang tidak terdegradasi menumpuk di lisosom seluruh tubuh, menyebabkan kerusakan pada banyak organ seperti mata, tulang, jantung, dan sistem saraf pusat.

Angka prevalensi kelahiran di Jepang diperkirakan 1 per 50.000 orang. Di Asia, tipe II (sindrom Hunter) mencakup setengah dari seluruh kasus MPS, dengan angka prevalensi kelahiran tipe II di Jepang sebesar 0,84 per 100.000 bayi laki-laki. ¹⁾ Prevalensi tipe I (Hurler) adalah 1 per 100.000 kelahiran, ⁵⁾ dan tipe VII (sindrom Sly) dilaporkan 0,01 per 100.000 di Eropa dan 0,027 per 100.000 di AS. ⁶⁾

MPS berbeda pada setiap tipe dalam hal enzim yang defisien, jenis GAG yang terakumulasi, dan pola pewarisan. Gambaran umum setiap tipe ditunjukkan di bawah ini.

Tipe	Nama Representatif	Enzim Defisien	GAG Terakumulasi
Tipe I	Hurler/Scheie	alpha-L-iduronidase	DS·HS
Tipe II	Hunter	iduronate-2-sulfatase	DS・HS (terkait-X)
Tipe III	Sanfilippo	4 subtipe (A-D)	HS
Tipe VI	Maroteaux-Lamy	—	DS
Tipe VII	Sly	—	CS·DS·HS

MPS tipe I memiliki subtipe Hurler (onset infantil, progresif cepat) dan Scheie (onset sekitar usia 7 tahun, progresif lambat). Hanya tipe II yang bersifat resesif terkait-X, dan jarang terjadi pada wanita. ³⁾ Gejala sistemik meliputi dismorfisme wajah Gargoyle, deformitas tulang, penyakit katup jantung, hepatosplenomegali, hernia, dan gangguan SSP.

Q Apa saja tipe-tipe mukopolisakaridosis?

A

Terdapat tipe I hingga VII (tipe V tidak ada), dengan defisiensi enzim dan jenis GAG yang terakumulasi berbeda pada setiap tipe. Pola pewarisan: hanya tipe II yang resesif terkait-X, sisanya autosomal resesif. ³⁾ Di Jepang, tipe II (sindrom Hunter) adalah yang paling umum, mencakup setengah dari seluruh kasus MPS. ¹⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala Subjektif

• Penurunan ketajaman penglihatan: Disebabkan oleh kekeruhan kornea, retinopati, atau atrofi saraf optik.
• Fotofobia (silau): Disebabkan oleh hamburan cahaya akibat kekeruhan kornea.
• Rabun senja: Terkait dengan retinopati (gangguan sel batang). Ditemukan pada 15 dari 75 pasien. ⁷⁾
• Defek lapang pandang perifer: akibat perkembangan retinopati atau glaukoma.

Temuan Klinis

Kekeruhan Kornea

Frekuensi kemunculan: Tipe I 80–100%, Tipe VI/VII (63%) sering. ⁶⁾ Tipe II/III umumnya ringan atau tidak ada.

Morfologi: Tipe IH: titik-titik abu-abu difus hingga seperti kaca buram. Tipe IS: progresi dari perifer ke sentral.

Keparahan: Dinilai dengan grade 0–3. ⁷⁾Pada MPS tipe VI, ketebalan kornea dapat mencapai 1500 µm. Pada tipe I dan VI, pasien dewasa mungkin memerlukan transplantasi kornea.

Mekanisme: Proteoglikan yang mengandung DS (dekorin, biglycan) mempertahankan susunan serat kolagen, namun akumulasi DS menyebabkan sel stroma kornea membengkak dan susunannya rusak, sehingga terjadi kekeruhan. ³⁾

Glaukoma

Tipe kemunculan: Sering pada tipe I dan VI. Prevalensi 2,1–12,5%.

Mekanisme: Terdapat dua tipe: sudut terbuka (hambatan aliran keluar akibat akumulasi glikosaminoglikan di trabekula) dan sudut tertutup. Pada MPS tipe VI, glaukoma posterior akibat hidrosefalus juga dapat terjadi.

Catatan pengukuran: Karena adanya penebalan kornea, Icare (tonometer rebound) berguna. Pada tonometer aplanasi, perlu diperhatikan pengaruh ketebalan kornea sentral (CCT).

Pentingnya klinis: Penting sebagai penyakit penyebab glaukoma pada anak.

Retinopati

Prevalensi: 42% (32 dari 75 pasien). ⁷⁾Kasus termuda adalah MPS I usia 2 tahun, MPS II usia 6 tahun, MPS VI usia 6 tahun. ⁷⁾

Temuan elektroretinogram: Distrofi batang → progresi ke distrofi batang-kerucut. Abnormalitas ERG ditemukan pada 21 dari 36 pasien, dan 16 pasien didiagnosis hanya berdasarkan ERG. ⁷⁾

Temuan pencitraan: FAF menunjukkan bintik hiperautofluoresen foveal dan cincin parafoveal; SD-OCT menunjukkan penebalan membran limitans eksterna (ELM) dan hilangnya fotoreseptor. ⁷⁾Pencitraan fundus sudut lebar (UWF) memungkinkan deteksi kasus tambahan. ⁷⁾

Rabun senja : ditemukan pada 15/32 pasien (46,9%). ⁷⁾

Lesi Papil Saraf Optik

Perjalanan : beralih dari edema ke atrofi. Pada tipe I dan VI, edema papil ditemukan pada sekitar setengah kasus, dan atrofi terjadi pada 8–19%.

Mekanisme : glaukoma, akumulasi glikosaminoglikan, konstriksi saraf optik, dan peningkatan tekanan intrakranial (TIK) akibat hidrosefalus berperan.

Temuan mata lainnya: Hipermetropi (>90% pada tipe I dan VI), eksotropia (37% pada tipe IH, 25% pada tipe VI), penebalan sklera.

Q Pada tipe manakah kekeruhan kornea sering ditemukan?

A

Sering ditemukan pada tipe I, VI, dan VII; pada tipe I 80–100%, pada tipe VII 63%. ⁶⁾Pada tipe II dan III, kekeruhan umumnya ringan atau tidak ada. Perbedaan jenis GAG yang terakumulasi (dominasi DS atau HS) menentukan spesifisitas organ; dominasi DS pada tipe I dan VI menyebabkan kekeruhan kornea yang nyata. ³⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab utama MPS adalah defisiensi genetik enzim lisosom, yang menyebabkan gangguan degradasi dan akumulasi GAG. Spesifisitas tipe temuan mata ditentukan oleh jenis GAG yang terakumulasi dan perbedaan tingkat sulfasinya. ³⁾

• Rasio DS/HS dan spesifisitas organ: Pada tipe I, rasio DS/HS >1 (dominan DS), sehingga gejala kornea dan tulang menonjol. Pada tipe II, rasio DS/HS <1 (dominan HS), sehingga gangguan SSP dominan dan kekeruhan kornea ringan. ³⁾
• Pola pewarisan: Hanya tipe II yang bersifat resesif terkait-X. Kasus pada wanita sangat jarang. ³⁾ Tipe III memiliki 4 subtipe (A–D), semuanya merupakan defisiensi enzim degradasi HS. ²⁾
• Risiko oftalmologis: Akumulasi GAG di jaringan mata (kornea, trabekulum, matriks perifer RPE, sklera) menyebabkan berbagai temuan mata yang muncul dan berkembang seiring waktu pada semua tipe.

Untuk Orang Tua / Pasien

• Jika didiagnosis MPS, penting untuk menjalani pemeriksaan mata secara teratur meskipun tidak ada gejala.
• Retinopati terkadang dapat dideteksi dengan elektroretinografi sebelum timbul gejala subjektif (rabun senja, defek lapang pandang).
• Untuk memaksimalkan efektivitas terapi sistemik (HSCT/ERT), kolaborasi antara dokter mata dan dokter spesialis lain sangat penting.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis Sistemik

• Kuantitatif GAG urin: Berguna sebagai pemeriksaan skrining. ⁶⁾
• Pengukuran aktivitas enzim: Mengidentifikasi enzim yang defisien pada setiap tipe dari darah atau fibroblas kulit. ¹⁾
• Tes genetik: Digunakan untuk diagnosis pasti dan diagnosis pembawa. ⁶⁾
• Skrining neonatus (NBS): MPS IH ditambahkan ke RUSP (Recommended Uniform Screening Panel) oleh USPSP pada tahun 2016. ⁵⁾

Pemeriksaan Mata

Indikasi dan tujuan setiap pemeriksaan dijelaskan di bawah ini.

Pemeriksaan	Tujuan/Catatan
Mikroskop celah lampu	Penilaian derajat kekeruhan kornea & gonioskopi
Pengukuran tekanan intraokular	Icare (rebound) direkomendasikan. Perhatikan pengaruh CCT
Pachymetry	Evaluasi kuantitatif penebalan kornea
Pemotretan fundus UWF	Mendeteksi lebih banyak retinopati daripada fundus biasa7)
FAF	Bintik hiperautofluoresensi foveal, cincin parafoveal7)
SD-OCT	Evaluasi penebalan ELM dan hilangnya fotoreseptor7)
Elektroretinogram	Deteksi distrofi batang dan batang-kerucut. 16 pasien didiagnosis hanya dengan elektroretinogram7)

Tambahan Spesialis

Elektroretinografi dapat mendeteksi penurunan fungsi retina sebelum timbulnya gejala subjektif atau temuan fundus. Dalam penelitian Noor dkk. (2025), 16 dari 36 pasien (44%) didiagnosis retinopati hanya melalui elektroretinografi, sehingga pemeriksaan ini penting dilakukan bahkan pada pasien dengan temuan fundus normal. ⁷⁾

Q Bagaimana retinopati didiagnosis?

A

Diperlukan evaluasi multidisiplin yang mencakup pemeriksaan fundus (termasuk UWF), FAF, SD-OCT, dan elektroretinografi. Dalam laporan Noor dkk. (2025), retinopati dikonfirmasi pada 32 dari 75 pasien (42%), dan hampir setengahnya didiagnosis hanya melalui elektroretinografi. ⁷⁾ Penting untuk melakukan elektroretinografi secara teratur meskipun tidak ada gejala subjektif.

5. Metode Pengobatan Standar

Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (HSCT)

• Indikasi: MPS IH (Sindrom Hurler) pada usia di bawah 2 tahun merupakan standar emas. Transplantasi darah tali pusat (UCB) direkomendasikan. ⁴⁾
• MPS II: Transplantasi UCB pada usia di bawah 18 bulan dilaporkan dapat memperbaiki fungsi kognitif. ⁴⁾
• Efek pada mata: Kekeruhan kornea sulit membaik sepenuhnya setelah HSCT, sehingga diperlukan pemantauan jangka panjang.

Terapi Penggantian Enzim (ERT)

• MPS I: Laronidase 0,5 mg/kg intravena seminggu sekali. ⁵⁾
• MPS II: Idursulfase / idursulfase beta 0,5 mg/kg intravena seminggu sekali. Efek perbaikan telah terbukti bertahan hingga 8 tahun. ^{1, 4)} Antibodi anti-obat diproduksi pada sekitar 50% pasien dalam 1 tahun pertama pengobatan, dan 21–35% menjadi antibodi penetral. ¹⁾
• Masalah sawar darah-otak (BBB): ERT tidak dapat melewati BBB, sehingga efeknya terbatas pada SSP dan organ tulang rawan (tulang, mata). ^{3, 4)} Tidak dapat menghentikan perkembangan kekeruhan kornea.

Transplantasi Kornea

• Indikasi: Kasus dengan kekeruhan kornea berat yang menyebabkan gangguan penglihatan.
• Teknik operasi: Tingkat keberhasilan transplantasi kornea lapisan penuh (PK) sekitar 94%. Jika endotel masih utuh, transplantasi kornea lapisan dalam (DALK) juga dapat dipilih.
• Catatan penting: Jika terapi sistemik (HSCT/ERT) belum dilakukan, terdapat risiko pengendapan GAG kembali pada cangkok.

Penanganan Glaukoma

Penanganan dilakukan secara bertahap: obat tetes mata (pilihan pertama) → laser → trabekulektomi (termasuk dengan mitomisin C) → fotokoagulasi badan siliaris dan operasi tube shunt.

Retinopati dan Neuropati Optik

• Retinopati: Saat ini belum ada terapi yang efektif. Pemantauan rutin menjadi andalan.
• Neuropati optik: Jika terkait dengan hidrosefalus, pertimbangkan VPS (shunt ventrikuloperitoneal) atau ETV (ventrikulostomi endoskopik lantai ventrikel ketiga) ± CPC.

Hal yang perlu diperhatikan dalam pengobatan

• ERT tidak melewati BBB, sehingga efeknya terhadap gejala neurologis dan kekeruhan kornea terbatas. ^{3, 4)}
• Setelah HSCT, lanjutkan follow-up oftalmologi secara teratur untuk mengevaluasi perkembangan kekeruhan kornea, glaukoma, dan retinopati.
• Jika terapi sistemik tidak dilakukan setelah transplantasi kornea, perlu diperhatikan risiko pengendapan kembali GAG pada graft.

Q Apa saja jenis dan indikasi transplantasi kornea?

A

Pada kasus kekeruhan kornea berat yang menyebabkan gangguan penglihatan, dilakukan transplantasi kornea lapisan penuh (PK) dengan tingkat keberhasilan sekitar 94%. Jika endotel kornea masih utuh, transplantasi kornea lapisan dalam (DALK) dapat menjadi pilihan. Perlu diperhatikan risiko akumulasi kembali GAG pada graft jika terapi sistemik (HSCT/ERT) tidak dilakukan.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Jalur Degradasi GAG dan Defisiensi Enzim

Degradasi GAG berlangsung sebagai reaksi enzimatik bertahap di dalam lisosom. Pada tipe II (Hunter), iduronate-2-sulfatase (IDS) bertanggung jawab pada tahap pertama, sedangkan pada tipe I (Hurler), alpha-L-iduronidase (IDUA) bertanggung jawab pada tahap kedua. ³⁾ Defisiensi salah satu enzim menyebabkan akumulasi GAG di bagian hulu.

Akumulasi GAG dan Spesifisitas Organ

Pada tipe dominan DS (MPS I dan VI), gejala kornea dan tulang lebih menonjol. Pada tipe dominan HS (MPS II), gangguan SSP menjadi utama, dan kekeruhan kornea ringan. Perbedaan ini disebabkan oleh komposisi GAG yang berbeda di setiap organ. ³⁾

Patologi pada Berbagai Jaringan Mata

• Kekeruhan kornea: Proteoglikan yang mengandung DS (decorin, biglycan) mengatur susunan serat kolagen normal. Akumulasi DS menyebabkan keratosit membengkak, mengganggu susunan serat, dan menyebabkan kekeruhan. ³⁾
• Glaukoma: Akumulasi GAG di trabekula meningkatkan resistensi aliran keluar melalui kanal Schlemm, menyebabkan peningkatan tekanan intraokular. Sklera yang menebal mengeraskan dinding bola mata, dan peningkatan TIK akibat hidrosefalus juga berkontribusi sekunder terhadap peningkatan tekanan intraokular.
• Retinopati: Akumulasi GAG pada matriks antara RPE (epitel pigmen retina) dan fotoreseptor mengganggu fungsi fotoreseptor. ⁷⁾
• Neuropati optik: Penjepitan saraf optik akibat penebalan sklera, peningkatan ICP akibat hidrosefalus menyebabkan kompresi dan gangguan aliran darah pada saraf optik.

---

7. Penelitian Terkini dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Untuk Pasien: Harap Baca dengan Seksama

Konten berikut ini masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi bagi para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

ERT yang Melewati BBB

ERT yang diberikan secara intravena tidak dapat melewati BBB, sehingga efeknya terhadap gangguan SSP masih menjadi tantangan. ^{3, 4)} Beberapa pendekatan telah dikembangkan untuk mengatasi masalah ini.

• JR141 (pabinafusp alfa): Protein fusi dengan antibodi reseptor transferin memungkinkannya melewati BBB untuk menggantikan aktivitas iduronate-2-sulfatase di otak. Telah disetujui di Jepang untuk MPS II (sindrom Hunter), dan menunjukkan penurunan signifikan HS CSF. ⁴⁾
• AGT-182 · DNL310: ERT generasi berikutnya dengan mekanisme lintas BBB serupa. Saat ini dalam pengembangan. ⁴⁾

ERT Intratekal

Horgan dkk. melaporkan uji coba ERT intratekal (IT-ERT) untuk MPS II. GAG CSF menurun 80–90%, tetapi titik akhir utama perbaikan fungsi kognitif tidak tercapai. ⁴⁾

Terapi Penghambatan Sintesis Substrat (SRT)

Alyazidi dkk. merangkum SRT menggunakan genistein untuk MPS III (sindrom Sanfilippo) dan melaporkan bahwa uji klinis pada manusia tidak menunjukkan perbaikan fungsi neurokognitif. ²⁾

Pada farmakologis chaperone (molekul chaperone), glukosamin telah terbukti memulihkan sebagian aktivitas HGSNAT (enzim MPS III tipe C), namun belum mencapai aplikasi klinis. ²⁾

Terapi Gen dan Terapi Gen Sel Punca

• MPS III: Terapi gen menggunakan vektor virus sedang diteliti, dengan uji praklinis dan klinis awal yang sedang berlangsung. ²⁾
• MPS II: Perbaikan patologi otak telah ditunjukkan pada model praklinis melalui terapi gen sel punca. ⁴⁾

Terapi gen untuk retinopati

Noor dkk. (2025) menunjukkan bahwa terapi gen untuk retinopati akibat akumulasi GAG berpotensi berkontribusi dalam pencegahan dan stabilisasi degenerasi fotoreseptor. Saat ini, temuan ini masih dalam tahap praklinis, namun pentingnya intervensi dini telah ditekankan. ⁷⁾

Q Apakah ada ERT yang dapat melewati BBB?

A

JR141 (pabinafusp alfa) untuk MPS II (sindrom Hunter) telah disetujui di Jepang. ⁴⁾ Dengan fusi antibodi reseptor antitransferin, ia melewati sawar darah otak dan secara signifikan mengurangi heparan sulfat (HS) dalam CSF. Generasi berikutnya seperti AGT-182 dan DNL310 juga sedang dikembangkan.

---

8. Referensi

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.