Augenbefunde bei Mukopolysaccharidose

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• Mukopolysaccharidose (MPS) ist eine Gruppe von Erbkrankheiten, bei denen aufgrund eines Mangels an lysosomalen Enzymen Glykosaminoglykane (GAG) im gesamten Körpergewebe akkumulieren.
• Die wichtigsten Augenmanifestationen sind Hornhauttrübung, Glaukom, Retinopathie und Sehnervenkopfveränderungen, die je nach Typ unterschiedliche Kombinationen aufweisen.
• Die Hornhauttrübung tritt häufig bei Typ I, VI und VII auf (Typ I 80–100 %) und ist bei Typ II und III in der Regel mild.
• Die Prävalenz der Retinopathie beträgt 42 % (32 von 75 Patienten), und der jüngste berichtete Fall betrifft einen 2-jährigen Patienten mit MPS I. ⁷⁾
• Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist der Goldstandard für Kinder unter 2 Jahren mit MPS IH (Hurler-Syndrom), und eine frühzeitige Durchführung bestimmt die neurokognitive Prognose. ⁴⁾
• Die Enzymersatztherapie (ERT) kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, daher ist ihre Fähigkeit, das Fortschreiten der Hornhauttrübung zu verhindern, begrenzt. ³⁾
• Regelmäßige augenärztliche Nachsorge und eine multidisziplinäre Beurteilung einschließlich Elektroretinographie sind für die Früherkennung einer Retinopathie unerlässlich. ⁷⁾

1. Was sind die Augenmanifestationen der Mukopolysaccharidose?

Mukopolysaccharidose (MPS) ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch einen genetischen Mangel an lysosomalen Enzymen verursacht werden, was zu einer gestörten Degradation von Glykosaminoglykanen (GAG) führt. Nicht abgebaute GAG akkumulieren in den Lysosomen des gesamten Körpers und verursachen Schäden an mehreren Organen, einschließlich Augen, Skelett, Herz und Zentralnervensystem.

In Japan beträgt die Geburtsprävalenz etwa 1 pro 50.000 Personen. In Asien macht Typ II (Hunter-Syndrom) die Hälfte aller MPS-Fälle aus, und die Geburtsprävalenz von Typ II in Japan beträgt 0,84 pro 100.000 männliche Neugeborene. ¹⁾ Die Prävalenz der einzelnen Typen wird wie folgt angegeben: Typ I (Hurler) 1 pro 100.000 Geburten, ⁵⁾ Typ VII (Sly-Syndrom) 0,01/100.000 in Europa und 0,027/100.000 in den USA. ⁶⁾

MPS unterscheidet sich je nach Typ hinsichtlich des defizienten Enzyms, der Art des akkumulierten GAG und des Vererbungsmusters. Eine Übersicht über jeden Typ ist unten dargestellt.

Typ	Repräsentativer Name	Defizientes Enzym	Akkumuliertes GAG
Typ I	Hurler/Scheie	alpha-L-Iduronidase	DS·HS
Typ II	Hunter	Iduronat-2-Sulfatase	DS·HS (X-chromosomal)
Typ III	Sanfilippo	4 Subtypen (A-D)	HS
Typ VI	Maroteaux-Lamy	—	DS
Typ VII	Sly	—	CS·DS·HS

MPS Typ I hat die Subtypen Hurler (Beginn im Säuglingsalter, rasche Progression) und Scheie (Beginn um das 7. Lebensjahr, langsame Progression). Nur Typ II ist X-chromosomal rezessiv vererbt, ein Auftreten bei Frauen ist selten. ³⁾ Zu den systemischen Symptomen gehören Gargoyle-Gesicht, Skelettdeformitäten, Herzklappenerkrankungen, Hepatosplenomegalie, Hernien und ZNS-Störungen.

Q Welche Typen der Mukopolysaccharidose gibt es?

A

Es gibt die Typen I bis VII (Typ V fehlt), und das defekte Enzym sowie die Art des akkumulierten GAG unterscheiden sich je nach Typ. Der Erbgang ist nur bei Typ II X-chromosomal rezessiv, bei den anderen autosomal rezessiv. ³⁾ In Japan ist Typ II (Hunter-Syndrom) am häufigsten und macht die Hälfte aller MPS-Fälle aus. ¹⁾

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

• Sehverschlechterung : kann durch Hornhauttrübung, Retinopathie oder Optikusatrophie verursacht werden.
• Photophobie (Lichtempfindlichkeit) : verursacht durch Lichtstreuung aufgrund von Hornhauttrübung.
• Nachtblindheit : verbunden mit Retinopathie (Stäbchenschädigung). Bei 15 von 75 Patienten beobachtet. ⁷⁾
• Periphere Gesichtsfeldausfälle : durch Fortschreiten der Retinopathie oder Glaukom.

Klinische Befunde

Hornhauttrübung

Häufigkeit : hoch bei Typ I (80-100%) und Typ VI/VII (63%). ⁶⁾Bei Typ II und III in der Regel leicht oder fehlend.

Form : Typ IH: diffuse graue Punkte oder Mattglas. Typ IS: Fortschreiten von der Peripherie zur Mitte.

Schweregrad : Bewertung von Grad 0 bis 3. ⁷⁾Bei MPS Typ VI kann die Hornhautdicke bis zu 1500 µm betragen. Typ I und VI erfordern bei Erwachsenen eine Hornhauttransplantation.

Mechanismus: DS-haltige Proteoglykane (Decorin, Biglykan) erhalten die Kollagenfaseranordnung, aber durch DS-Akkumulation schwellen die Keratozyten an und die Anordnung wird zerstört, was zu Trübung führt. ³⁾

Glaukom

Erscheinungstyp : Häufig bei Typ I und VI. Prävalenz 2,1–12,5 %.

Mechanismus: Es gibt zwei Formen: Offenwinkelglaukom (Abflussbehinderung durch Glykosaminoglykan-Ablagerungen im Trabekelwerk) und Engwinkelglaukom. Bei Mukopolysaccharidose Typ VI kann auch ein hinteres Glaukom infolge eines Hydrozephalus auftreten.

Hinweis zur Messung : Aufgrund der Hornhautverdickung ist das Icare (Rebound-Tonometer) nützlich. Bei Applanationstonometern ist der Einfluss der zentralen Hornhautdicke (CCT) zu beachten.

Klinische Bedeutung : Wichtig als Ursache für kindliches Glaukom.

Retinopathie

Prävalenz: 42 % (32 von 75). ⁷⁾Die jüngsten Fälle waren MPS I mit 2 Jahren, MPS II mit 6 Jahren, MPS VI mit 6 Jahren. ⁷⁾

Elektroretinographie-Befunde: Fortschreiten von Stäbchendystrophie zu Stäbchen-Zapfen-Dystrophie. Bei 21 von 36 Patienten wurden elektroretinographische Anomalien festgestellt, 16 wurden allein durch Elektroretinographie diagnostiziert. ⁷⁾

Bildgebende Befunde: In der FAF foveale hyperautofluoreszente Punkte und parafovealer Ring; in der SD-OCT Verdickung der äußeren Grenzmembran (ELM) und Verlust der Photorezeptoren. ⁷⁾Ultraweitwinkel-Fundusfotografie (UWF) ermöglicht die Erkennung zusätzlicher Fälle. ⁷⁾

Nachtblindheit: Bei 15/32 (46,9 %) festgestellt. ⁷⁾

Papillenläsion

Verlauf : Übergang von Ödem zu Atrophie. Bei Typ I und VI tritt bei etwa der Hälfte der Fälle ein Papillenödem auf, eine Atrophie entwickelt sich in 8–19 %.

Mechanismus : Beteiligt sind Glaukom, Ansammlung von Glykosaminoglykanen, Kompression des Sehnervs und erhöhter intrakranieller Druck (ICP) infolge eines Hydrozephalus.

Weitere Augenmerkmale : Hyperopie (über 90 % bei Typ I und VI), Exotropie (37 % bei Typ IH, 25 % bei Typ VI), Skleraverdickung.

Q Bei welchen Typen tritt Hornhauttrübung häufig auf?

A

Sie tritt häufig bei Typ I, VI und VII auf: 80–100 % bei Typ I, 63 % bei Typ VII. ⁶⁾Bei Typ II und III ist die Trübung in der Regel leicht oder fehlt. Die Art des angesammelten GAG (DS-dominant oder HS-dominant) bestimmt den Unterschied in der Organspezifität, und bei DS-dominanten Typen I und VI ist die Hornhauttrübung ausgeprägt. ³⁾

3. Ursachen und Risikofaktoren

Die Grundursache der MPS ist ein genetischer Defekt lysosomaler Enzyme, der zu einem gestörten Abbau und einer Anhäufung von GAG führt. Die Typspezifität der Augenmanifestationen wird durch die Art des akkumulierten GAG und den Grad der Sulfatierung bestimmt. ³⁾

• DS/HS-Verhältnis und Organspezifität : Typ I hat ein DS/HS-Verhältnis >1 (DS-dominant), daher sind Hornhaut- und Skelettsymptome ausgeprägt. Typ II hat ein DS/HS-Verhältnis <1 (HS-dominant), daher stehen ZNS-Störungen im Vordergrund und die Hornhauttrübung ist mild. ³⁾
• Vererbungsmodus : Nur Typ II ist X-chromosomal rezessiv. Fälle bei Frauen sind äußerst selten. ³⁾ Typ III umfasst 4 Subtypen (A–D), alle mit einem Mangel an HS-Abbauenzymen. ²⁾
• Augenärztliche Risiken : Die Akkumulation von GAG in Augengeweben (Hornhaut, Trabekelwerk, peripapilläre Matrix des RPE, Sklera) führt unabhängig vom Typ zu einem altersabhängigen Auftreten und Fortschreiten mehrerer Augenmanifestationen.

Für Eltern und Patienten

• Wenn MPS diagnostiziert wird, ist es wichtig, regelmäßige augenärztliche Untersuchungen durchführen zu lassen, auch wenn keine Symptome auftreten.
• Eine Retinopathie kann mittels Elektroretinographie nachgewiesen werden, bevor subjektive Symptome (Nachtblindheit, Gesichtsfeldausfälle) auftreten.
• Um die Wirksamkeit systemischer Therapien (HSCT, ERT) zu maximieren, ist die Zusammenarbeit zwischen Augenheilkunde und anderen Fachbereichen wichtig.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Systemische Diagnose

• Urin-GAG-Bestimmung : als Screening-Test nützlich. ⁶⁾
• Enzymaktivitätsmessung : identifiziert das defiziente Enzym jedes Typs in Blut oder Hautfibroblasten. ¹⁾
• Gentest : wird zur Bestätigungsdiagnose und Trägerdiagnose verwendet. ⁶⁾
• Neugeborenen-Screening (NBS) : MPS IH wurde 2016 in die empfohlenen Krankheiten (RUSP) der USPSP aufgenommen. ⁵⁾

Augenärztliche Untersuchung

Die Indikationen und Ziele der einzelnen Untersuchungen sind unten aufgeführt.

Untersuchung	Ziel / Besondere Hinweise
Spaltlampenmikroskop	Beurteilung des Hornhauttrübungsgrads und Gonioskopie
Augeninnendruckmessung	Icare (Rebound) empfohlen. Achtung auf Einfluss der zentralen Hornhautdicke (CCT)
Pachymetrie	Quantitative Beurteilung der Hornhautverdickung
UWF-Fundusfotografie	Erkennt mehr Retinopathie als der Standardfundus7)
FAF	Foveoläre hyperautofluoreszente Punkte und parafoveolärer Ring7)
SD-OCT	Beurteilung der ELM-Verdickung und des Photorezeptorverlusts7)
Elektroretinogramm	Nachweis von Stäbchen- und Stäbchen-Zapfen-Dystrophie. 16 Patienten wurden allein durch Elektroretinographie diagnostiziert7)

Fachliche Ergänzung

Das Elektroretinogramm kann eine verminderte Netzhautfunktion vor subjektiven Symptomen oder Fundusbefunden nachweisen. In der Studie von Noor et al. (2025) wurde bei 16 von 36 Patienten (44%) eine Retinopathie nur mittels Elektroretinogramm diagnostiziert, was die Bedeutung dieser Untersuchung auch bei normalem Fundusbefund unterstreicht. ⁷⁾

Q Wie wird eine Retinopathie diagnostiziert?

A

Eine multidisziplinäre Beurteilung mittels Fundusuntersuchung (einschließlich UWF), FAF, SD-OCT und Elektroretinogramm ist erforderlich. Im Bericht von Noor et al. (2025) wurde bei 32 von 75 Patienten (42%) eine Retinopathie bestätigt, von denen fast die Hälfte nur durch Elektroretinogramm diagnostiziert wurde. ⁷⁾Es ist wichtig, regelmäßig ein Elektroretinogramm durchzuführen, auch wenn keine subjektiven Symptome vorliegen.

5. Standardbehandlung

Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT)

• Indikation: Goldstandard für MPS IH (Hurler-Syndrom) bei Kindern unter 2 Jahren. Nabelschnurbluttransplantation (UCB) wird empfohlen. ⁴⁾
• MPS II: Bei UCB-Transplantation vor dem 18. Lebensmonat wurde eine Verbesserung der kognitiven Funktion berichtet. ⁴⁾
• Augenwirkung: Auch nach HSZT ist eine vollständige Besserung der Hornhauttrübung schwierig, eine langfristige Nachsorge ist erforderlich.

Enzymersatztherapie (EET)

• MPS I: Laronidase 0,5 mg/kg einmal wöchentlich i.v. ⁵⁾
• MPS II : Idursulfase / Idursulfase beta 0,5 mg/kg einmal wöchentlich intravenös. Die Verbesserung der Wirkung wurde über 8 Jahre bestätigt. ^{1, 4)} Anti-Wirkstoff-Antikörper werden bei etwa 50 % der Patienten innerhalb des ersten Behandlungsjahres produziert, und 21–35 % werden zu neutralisierenden Antikörpern. ¹⁾
• Problem der Blut-Hirn-Schranke (BHS) : Die ERT kann die BHS nicht überwinden, daher ist die Wirkung auf das ZNS und knorpelige Organe (Knochen, Auge) begrenzt. ^{3, 4)} Sie kann das Fortschreiten der Hornhauttrübung nicht aufhalten.

Hornhauttransplantation

• Indikationen : Schwere Hornhauttrübung mit Sehbehinderung.
• Operationsverfahren : Die Erfolgsrate der perforierenden Keratoplastik (PK) liegt bei etwa 94 %. Wenn das Endothel erhalten ist, kann auch eine tiefe lamelläre Keratoplastik (DALK) in Betracht gezogen werden.
• Wichtiger Hinweis: Ohne systemische Behandlung (HSCT oder ERT) besteht das Risiko einer erneuten GAG-Ablagerung im Transplantat.

Glaukombehandlung

Augentropfen (erste Wahl) → Laser → Trabekulektomie (mit oder ohne Mitomycin C) → Ziliarkörperphotokoagulation und Tubus-Shunt-Operation, in dieser Reihenfolge.

Retinopathie und Optikusneuropathie

• Retinopathie: Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung. Die regelmäßige Überwachung steht im Vordergrund.
• Optikusneuropathie: Bei begleitendem Hydrozephalus ist eine VPS (ventrikuloperitonealer Shunt) oder ETV (endoskopische dritte Ventrikulostomie) ± CPC (Koagulation des Plexus choroideus) in Betracht zu ziehen.

Behandlungshinweise

• Da die ERT die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, ist ihre Wirkung auf neurologische Symptome und Hornhauttrübung begrenzt. ^{3, 4)}
• Auch nach HSCT sollte die augenärztliche Nachsorge fortgesetzt und das Fortschreiten von Hornhauttrübung, Glaukom und Retinopathie regelmäßig beurteilt werden.
• Wenn nach einer Hornhauttransplantation keine systemische Behandlung erfolgt, ist auf eine erneute Ablagerung von GAG im Transplantat zu achten.

Q Welche Arten und Indikationen der Hornhauttransplantation gibt es?

A

Bei schwerer Hornhauttrübung mit Sehbehinderung wird eine perforierende Keratoplastik (PK) durchgeführt, die eine Erfolgsrate von etwa 94 % aufweist. Wenn das Hornhautendothel erhalten ist, ist eine tiefe lamelläre Keratoplastik (DALK) eine Option. Falls keine systemische Behandlung (HSCT oder ERT) erfolgt ist, besteht das Risiko einer erneuten GAG-Ablagerung im Transplantat.

6. Pathophysiologie und detaillierter Pathomechanismus

GAG-Abbauweg und Enzymdefekt

Der Abbau von GAG erfolgt im Lysosom durch schrittweise enzymatische Reaktionen. Beim Typ II (Hunter) übernimmt die Iduronat-2-Sulfatase (IDS) den ersten Schritt, beim Typ I (Hurler) die alpha-L-Iduronidase (IDUA) den zweiten. ³⁾ Fehlt eines der Enzyme, kommt es zur Akkumulation der vorgeschalteten GAG.

GAG-Akkumulation und Organspezifität

Bei DS-Dominanz (MPS Typ I und VI) stehen Hornhaut- und Skelettsymptome im Vordergrund. Bei HS-Dominanz (MPS Typ II) dominieren ZNS-Störungen, während die Hornhauttrübung mild bleibt. Dieser Unterschied beruht auf der unterschiedlichen GAG-Zusammensetzung der einzelnen Organe. ³⁾

Pathologie in den einzelnen Augengeweben

• Hornhauttrübung: DS-haltige Proteoglykane (Decorin, Biglykan) regulieren die normale Kollagenfaseranordnung. DS-Akkumulation lässt die Keratozyten anschwellen, die Faseranordnung wird gestört und es kommt zur Trübung. ³⁾
• Glaukom: GAG-Ablagerung im Trabekelwerk erhöht den Abflusswiderstand zum Schlemm-Kanal und führt zu erhöhtem Augeninnendruck. Sklerale Verdickung mit Verhärtung der Augenwand und durch Hydrozephalus bedingter erhöhter ICP tragen sekundär zum Augeninnendruckanstieg bei.
• Retinopathie: GAG-Ablagerung in der Matrix zwischen RPE (retinalem Pigmentepithel) und Photorezeptoren beeinträchtigt die Photorezeptorfunktion. ⁷⁾
• Optikusneuropathie: Sklerale Verdickung führt zur Einklemmung des Sehnervs, und durch Hydrozephalus bedingter erhöhter ICP verursacht Kompression und Durchblutungsstörungen des Sehnervs.

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7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfphase und sind keine Standardbehandlung, die in allgemeinen Krankenhäusern angeboten wird. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

BBB-überwindende ERT

Die intravenöse ERT kann die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, daher bleibt die Wirkung auf ZNS-Störungen eine Herausforderung. ^{3, 4)}Mehrere Ansätze werden entwickelt, um dieses Problem zu lösen.

• JR141 (Pabinafusp alfa) : Fusionsprotein mit einem Anti-Transferrin-Rezeptor-Antikörper, überwindet die Blut-Hirn-Schranke und ergänzt die Iduronat-2-Sulfatase-Aktivität im Gehirn. In Japan für MPS II (Hunter-Syndrom) zugelassen, mit nachgewiesener signifikanter Reduktion von HS im Liquor. ⁴⁾
• AGT-182・DNL310 : ERT der nächsten Generation mit ähnlichem BBB-Überquerungsmechanismus. Derzeit in Entwicklung. ⁴⁾

Intrathekale ERT

Horgan et al. berichteten über eine Studie zur intrathekalen ERT (IT-ERT) bei MPS II. Die GAG im Liquor sanken um 80–90 %, der primäre Endpunkt der kognitiven Verbesserung wurde jedoch nicht erreicht. ⁴⁾

Substratsynthese-Inhibitionstherapie (SRT)

Alyazidi et al. fassten die SRT mit Genistein bei MPS III (Sanfilippo-Syndrom) zusammen und berichteten, dass in klinischen Studien am Menschen keine neurokognitive Verbesserung gezeigt wurde. ²⁾

Bei pharmakologischen Chaperonen (molekularen Chaperonen) wurde gezeigt, dass Glucosamin die HGSNAT-Aktivität (MPS III Typ C-Enzym) teilweise wiederherstellt, jedoch noch nicht zur klinischen Anwendung gelangt ist. ²⁾

Gentherapie und Stammzell-Gentherapie

• MPS III: Die Gentherapie mit viralen Vektoren wird erforscht, präklinische und frühe klinische Studien laufen. ²⁾
• MPS II : Die Stammzellgentherapie hat in präklinischen Modellen eine Verbesserung der Gehirnpathologie gezeigt. ⁴⁾

Gentherapie bei Retinopathie

Noor et al. (2025) wiesen darauf hin, dass eine Gentherapie bei durch GAG-Akkumulation verursachter Retinopathie zur Prävention und Stabilisierung der Photorezeptordegeneration beitragen könnte. Derzeit handelt es sich um präklinische Erkenntnisse, jedoch wird die Bedeutung einer frühzeitigen Intervention betont. ⁷⁾

Q Gibt es eine ERT, die die Blut-Hirn-Schranke überwindet?

A

JR141 (Pabinafusp alfa) für MPS II (Hunter-Syndrom) ist in Japan zugelassen. ⁴⁾Durch Fusion mit einem Anti-Transferrin-Rezeptor-Antikörper überwindet es die Blut-Hirn-Schranke und reduziert signifikant Heparansulfat (HS) im Liquor. Nächste Generationen wie AGT-182 und DNL310 sind ebenfalls in Entwicklung.

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8. Literaturverzeichnis

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.