Mukopolysaccharidosen (MPS) sind eine Gruppe von sieben Erkrankungen, bei denen aufgrund eines genetischen Defekts lysosomaler Enzyme unvollständig abgebaute Glykosaminoglykane (GAG) innerhalb und außerhalb der Zellen akkumulieren. In Japan wird die Gesamthäufigkeit von MPS auf etwa 1 von 50.000 Geburten geschätzt.
Mukopolysaccharidose Typ VI (MPS VI), auch Maroteaux-Lamy-Syndrom genannt, ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen Mangel an N-Acetylgalactosamin-4-Sulfatase (Arylsulfatase B: ASB) im ARSB-Gen verursacht wird. Der Abbau von Dermatansulfat und Chondroitin-4-Sulfat ist gestört, was zur Ansammlung von GAG in den Lysosomen von Geweben und Organen führt1). Die Inzidenz ist mit 0,36 bis 1,30 pro 100.000 Personen sehr selten1).
Die Symptome ähneln denen des Hurler-Syndroms, aber das Fehlen einer geistigen Behinderung ist ein wichtiger Unterschied zu anderen MPS2). Bei der schnell fortschreitenden Form treten die Anzeichen vor dem 3. Lebensjahr auf, während die langsam fortschreitende Form oft erst im Alter von 20 bis 30 Jahren diagnostiziert wird. Patienten mit der schnell fortschreitenden Form können im Alter von 20 bis 30 Jahren an Herzversagen sterben.
Im Gegensatz zu anderen Mukopolysaccharidosen geht MPS VI in der Regel nicht mit einer geistigen Behinderung einher2). In schweren Fällen können jedoch körperliche Einschränkungen durch Multiorganbeteiligung die schulische Leistung und das tägliche Leben beeinträchtigen.
Allgemeinbefunde
Kleinwuchs und Knochenfehlbildungen: manifestiert sich als Dysostosis multiplex.
Vergröberte Gesichtszüge: Makroglossie, flache Nasenwurzel, Makrozephalie.
Nabel- und Leistenhernie : tritt häufig als erstes Symptom auf.
Herzerkrankungen : Klappenfehler, Kardiomyopathie, Arrhythmie.
Gelenkkontraktur : kann mit Karpaltunnelsyndrom einhergehen.
Hepatosplenomegalie und Hörverlust : treten im Verlauf auf.
Augenbefunde
Diffuse Hornhauttrübung : durch Ablagerung von GAG im gesamten Hornhautstroma. Die Hornhautdicke kann bis zu 1500 μm betragen2).
Glaukom : Sowohl ein Offenwinkelglaukom durch GAG-Akkumulation im Trabekelwerk als auch ein Engwinkelglaukom durch GAG-Ablagerungen in Hornhaut und Iris können auftreten2).
Optikusatrophie und Papillenödem : In einigen Fällen schreitet die Erkrankung trotz Augeninnendruckkontrolle fort.
Ptosis : Die Häufigkeit des Auftretens variiert je nach Fall.
Sklerale GAG-Ablagerung: Im EDI-OCT als gelb-oranger Fleck dargestellt, begleitet von Aderhautverdünnung 1).
Netzhautveränderungen werden normalerweise nicht mit MPS VI in Verbindung gebracht 1), aber neuere Berichte zeigen bei 50 % der Patienten Veränderungen des retinalen Pigmentepithels 1). Aufgrund der starken Hornhauttrübung ist eine genaue Beurteilung des Augenhintergrunds schwierig, was zu einer Unterschätzung beitragen könnte.
Eine Hornhauttransplantation kann die Hornhauttransparenz verbessern, aber es wurde berichtet, dass die endgültige Sehschärfe auch nach der Transplantation auf Lichtwahrnehmung oder Handbewegungen beschränkt bleibt 2). Andere Faktoren als die Hornhaut, insbesondere eine Schädigung des Sehnervs (siehe Abschnitt „Pathophysiologie“), behindern die Seherholung.
Die wichtigsten diagnostischen Tests sind unten aufgeführt.
| Testmethode | Zweck | Besondere Hinweise |
|---|---|---|
| Urin-GAG | Screening | Erhöhung des Dermatansulfats |
| Enzymaktivität | Bestätigungsdiagnose | Verminderte ASB-Aktivität |
| Gentest | Genotypbestätigung | Identifizierung von ARSB-Mutationen |
Bei der augenärztlichen Untersuchung ist eine genaue Beurteilung des Augenhintergrunds aufgrund von Hornhauttrübungen oft schwierig1)2). Nach einer Hornhauttransplantation kann mittels EDI-OCT die Beurteilung von Skleraablagerungen erfolgen1). Die MRT kann eine Erweiterung des subarachnoidalen Raums um den Sehnerv und eine Abnahme der Sehnervdicke bestätigen2). Zur Messung des Augeninnendrucks wird das iCare-Tonometer verwendet, wobei auf mögliche Artefakte durch Hornhautverdickung zu achten ist2).
Die Behandlungsleitlinien für MPS VI empfehlen regelmäßige augenärztliche Kontrollen3).
Enzymersatztherapie
Galsulfase (Naglazyme®): rekombinantes Präparat der humanen N-Acetylgalactosamin-4-Sulfatase. Verabreichung als intravenöse Infusion mit 1 mg/kg/Woche2).
Frühzeitiger Beginn empfohlen: Die frühzeitige Anwendung im Krankheitsverlauf kann das Fortschreiten systemischer Symptome verlangsamen.
Hornhauttransplantation
Perforierende Keratoplastik (PKP): Ersatz der gesamten Hornhautdicke.
Tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK): DALK kann weniger Komplikationen verursachen.
Wiederansammlungsrisiko : GAG können sich im Spender-Transplantat wieder ansammeln.
Hämatopoetische Stammzelltransplantation
Knochenmarktransplantation/HSCT : Wird als Behandlung zur Verringerung lysosomaler Speichersymptome berichtet.
Multidisziplinäre Zusammenarbeit : Erfordert die Zusammenarbeit von Augenheilkunde, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Kardiologie, Orthopädie und Genetik 3).
Die Hornhauttrübung schreitet bei Typ I und VI fort, und einige Erwachsene benötigen eine Hornhauttransplantation. Allerdings wurde auch nach der Transplantation über Fälle berichtet, bei denen der BCVA nur Lichtwahrnehmung oder Handbewegungen beträgt 2), was die Bedeutung der Behandlung anderer Sehverlustursachen unterstreicht.
Zur Behandlung des erhöhten Augeninnendrucks werden folgende Medikamente eingesetzt 2) :
Glaukom ist als Ursache des kindlichen Glaukoms wichtig, und es wird angenommen, dass es durch eine abnorme Ansammlung extrazellulärer Matrix im Trabekelwerk verursacht wird, die den Abflusswiderstand des Kammerwassers in den Schlemm-Kanal erhöht.
Es wird empfohlen, früh im Krankheitsverlauf zu beginnen. In Berichten variiert das Alter bei Beginn der Enzymersatztherapie (ERT) zwischen 2 und 18 Jahren 2), aber ein früher Beginn wird voraussichtlich das Fortschreiten der systemischen Symptome verlangsamen.
Das vielfältige klinische Bild der MPS VI beruht auf der Akkumulation von GAG, die über mehrere Mechanismen Gewebeschäden verursacht.
Mechanismus der Hornhauttrübung: Dermatansulfat akkumuliert in der gesamten Hornhautdicke und verringert fortschreitend die Hornhauttransparenz1)2). Die Hornhautdicke kann bis zu 1500 μm erreichen, etwa das Dreifache der Norm2).
Verteilungsmuster der Skleraablagerungen: Die peripapilläre Sklera ist reich an Dermatansulfat, während die hintere Augapfelsklera einen höheren Anteil an Chondroitinsulfat aufweist. Dieses normale GAG-Verteilungsmuster stimmt mit der Verteilung der Skleraablagerungen bei MPS VI überein1).
Der Mechanismus des erhöhten Augeninnendrucks wird in zwei Kategorien unterteilt2):
Allerdings könnte der erhöhte Augeninnendruck aufgrund von Messfehlern (Artefakten) durch Hornhautverdickung und -verhärtung überschätzt werden2).
Konzept des „posterioren Glaukoms“ : Bei Patienten mit MPS VI kann die Optikusatrophie trotz kontrolliertem Augeninnendruck fortschreiten.
Magalhães et al. (2023) untersuchten retrospektiv 5 Patienten mit MPS VI und bestätigten bei allen mittels MRT eine Erweiterung des subarachnoidalen Raums um den Sehnerv und eine Abnahme der Sehnervdicke. Der atrophierte Sehnerv zeigte keine typische glaukomatöse Exkavation 2).
Dieser Befund legt nahe, dass die anhaltende Kompression des Sehnervs nach hinten durch chronischen Hydrozephalus eine vom Augeninnendruck unabhängige Ursache der Sehnervenatrophie ist. Es wurde vorgeschlagen, diesen Mechanismus als „posteriore Glaukom“ (posterior glaucoma) zu bezeichnen2).
Die Schwellung und Atrophie der Papille kann auch durch die Ansammlung von Mukopolysacchariden in der Sklera und Dura mater verursacht werden, die zu einer Verdickung und Kompression des Sehnervs führt.
Die Kompression des Sehnervs hinter dem Auge führt unabhängig vom Augeninnendruck zu einer Optikusatrophie 2). Bei diesem als „posteriore Glaukom“ bezeichneten Mechanismus wird der Sehnerv durch einen chronischen Hydrozephalus von hinten kontinuierlich komprimiert. Die Beurteilung des Sehnervs mittels MRT ist wichtig.
Magalhães et al. (2024) beschrieben erstmals systematisch GAG-Ablagerungen auf Skleraebene mittels EDI-OCT in einer Fallserie von 3 Patienten mit MPS VI. Eine als gelb-orange Flecken beobachtete Skleraverdickung und Aderhautverdünnung wurden bei allen Patienten bestätigt1).
Dieser Bericht zeigt, dass mit der Verlängerung der Überlebenszeit durch Hornhauttransplantation und Enzymersatztherapie bisher unbekannte späte Augenkomplikationen neu erkannt werden1)2).
Das Konzept des „posterioren Glaukoms“ legt nahe, dass die alleinige Kontrolle des Augeninnendrucks unzureichend ist und die Beurteilung der posterioren Kompression des Sehnervs mittels Neurobildgebung wie MRT wichtig ist 2).
Darüber hinaus werden die Managementleitlinien für MPS VI und MPS IVA in patientengerechte Infografiken umgestaltet, was als vielversprechender Versuch gilt, fachliche Empfehlungen in einfacher Sprache an Patienten und Familien zu vermitteln 3).
