A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de sete doenças causadas por deficiência genética de enzimas lisossômicas, resultando no acúmulo de glicosaminoglicanos (GAG) parcialmente degradados dentro e fora das células. A incidência geral de MPS no Japão é estimada em cerca de 1 em cada 50.000 nascimentos.
A mucopolissacaridose tipo VI (MPS VI), também conhecida como síndrome de Maroteaux-Lamy, é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da atividade da N-acetilgalactosamina-4-sulfatase (arilsulfatase B: ASB) no gene ARSB. A degradação do dermatan sulfato e do condroitina-4-sulfato é prejudicada, levando ao acúmulo de GAG nos lisossomos de tecidos e órgãos1). A incidência é muito rara, variando de 0,36 a 1,30 por 100.000 pessoas1).
Apresenta sintomas semelhantes aos da síndrome de Hurler, mas a diferença importante em relação a outras MPS é a ausência de deficiência intelectual2). No tipo de progressão rápida, os sinais aparecem antes dos 3 anos de idade, enquanto no tipo de progressão lenta, o diagnóstico é frequentemente feito entre os 20 e 30 anos. Pacientes com progressão rápida podem morrer por insuficiência cardíaca entre os 20 e 30 anos.
Ao contrário de outras mucopolissacaridoses, a MPS VI geralmente não apresenta deficiência intelectual2). No entanto, em casos graves, as limitações físicas devido ao envolvimento de múltiplos órgãos podem afetar o desempenho acadêmico e a vida diária.
Achados sistêmicos
Baixa estatura e disostose: apresentam disostose múltipla.
Fácies grosseira: macroglossia, ponte nasal achatada, macrocefalia.
Hérnia umbilical e inguinal: Frequentemente aparece como sintoma inicial.
Cardiopatia: Associada a doença valvar, miocardiopatia e arritmia.
Contraturas articulares: Pode estar associada à síndrome do túnel do carpo.
Hepatosplenomegalia e perda auditiva: Aparecem com a progressão da doença.
Achados Oftalmológicos
Opacidade de espessura total da córnea: Devido à deposição de GAG em todo o estroma corneano. A espessura da córnea atinge até 1500 μm2).
Glaucoma: Tanto o glaucoma de ângulo aberto devido ao acúmulo de GAG no trabeculado, quanto o glaucoma de ângulo fechado devido à deposição de GAG na córnea e na íris podem ocorrer2).
Atrofia óptica e edema de papila: Podem progredir em alguns casos, mesmo com controle da pressão intraocular.
Ptose palpebral: A frequência de aparecimento varia conforme o caso.
Deposição de GAG na esclera: Aparece como uma mancha amarelo-alaranjada na EDI-OCT, acompanhada de afinamento coroidal 1).
As alterações retinianas geralmente não são associadas à MPS VI 1), mas relatos recentes mostram alterações do epitélio pigmentar da retina em 50% dos pacientes 1). A dificuldade na avaliação precisa do fundo de olho devido à opacidade corneana grave é considerada uma das causas da negligência.
O transplante de córnea pode melhorar a transparência corneana, mas há relatos de casos em que a acuidade visual final permanece em percepção de luz a movimento de mãos 2). Fatores não corneanos, especialmente neuropatia óptica (ver seção «Fisiopatologia»), impedem a recuperação visual.
Os principais exames diagnósticos são mostrados abaixo.
| Método de Exame | Objetivo | Observações Especiais |
|---|---|---|
| GAG urinário | Triagem | Aumento do dermatan sulfato |
| Atividade enzimática | Diagnóstico definitivo | Redução da atividade de ASB |
| Teste genético | Confirmação do genótipo | Identificação da mutação ARSB |
Nos exames oftalmológicos, a avaliação precisa do fundo de olho é frequentemente difícil devido à opacidade da córnea1)2). Após o transplante de córnea, os depósitos escleral podem ser avaliados com EDI-OCT1). A RM pode confirmar o alargamento do espaço subaracnóideo perióptico e a redução da espessura do nervo óptico2). A tonometria com iCare é usada para medir a pressão intraocular, mas deve-se atentar para possíveis artefatos devido ao espessamento corneano2).
As diretrizes de manejo da MPS VI recomendam exames oftalmológicos regulares3).
Terapia de Reposição Enzimática
Galsulfase (Naglazyme®): produto recombinante da enzima humana N-acetilgalactosamina-4-sulfatase. Administrado por via intravenosa na dose de 1 mg/kg/semana 2).
Recomenda-se início precoce: O uso no início do processo da doença pode retardar a progressão dos sintomas sistêmicos.
Transplante de Córnea
Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas
Transplante de medula óssea/HSCT: Relatado como terapia para reduzir os sintomas de acúmulo lisossômico.
Colaboração multiprofissional: Requer cooperação de oftalmologia, otorrinolaringologia, cardiologia, ortopedia e genética3).
A opacidade da córnea progride nos tipos I e VI, e há casos adultos que necessitam de transplante de córnea. No entanto, foram relatados casos em que a BCVA permanece em percepção de luz ou movimento de mãos após o transplante de córnea2), sendo importante abordar fatores não corneanos de redução da visão.
Para o manejo da hipertensão ocular, os seguintes medicamentos são usados2):
O glaucoma é importante como causa de glaucoma pediátrico, e acredita-se que seja devido ao acúmulo anormal de matriz extracelular no trabeculado, aumentando a resistência ao fluxo do humor aquoso para o canal de Schlemm.
Recomenda-se iniciar precocemente no curso da doença. A idade de início da terapia de reposição enzimática (TRE) varia de 2 a 18 anos nos relatos2), mas o início precoce é esperado para retardar a progressão dos sintomas sistêmicos.
O quadro clínico variado da MPS VI resulta do acúmulo de GAG, que causa danos teciduais por múltiplos mecanismos.
Mecanismo da opacidade corneana: O sulfato de dermatan se acumula em toda a espessura da córnea, reduzindo progressivamente sua transparência1)2). A espessura corneana atinge até 1500 μm, cerca de três vezes o normal2).
Padrão de distribuição dos depósitos escleral: A esclera peripapilar é rica em sulfato de dermatan, enquanto a esclera posterior do globo ocular tem alta proporção de sulfato de condroitina. Esse padrão normal de distribuição de GAG corresponde à distribuição dos depósitos escleral nos achados de fundo de olho na MPS VI1).
O mecanismo de aumento da pressão intraocular é dividido em dois tipos principais2):
No entanto, é possível que a pressão intraocular elevada seja superestimada como artefato de medição devido ao espessamento e endurecimento corneano2).
Conceito de “glaucoma posterior”: Em pacientes com MPS VI, a atrofia do nervo óptico pode progredir apesar do controle da pressão intraocular.
Magalhães et al. (2023) revisaram retrospectivamente 5 pacientes com MPS VI e confirmaram em todos os casos alargamento do espaço subaracnóideo perineural e redução da espessura do nervo óptico na RM. O nervo óptico atrófico não apresentava escavação glaucomatosa típica 2).
Esses achados sugerem que a compressão posterior crônica do nervo óptico devido à hidrocefalia é a causa da atrofia do nervo óptico independente da pressão intraocular. Propõe-se denominar esse mecanismo de “glaucoma posterior” 2).
Acredita-se também que o inchaço e a atrofia do disco óptico ocorram devido ao acúmulo de mucopolissacarídeos na esclera e na dura-máter, causando espessamento e compressão do nervo óptico.
Porque a compressão do nervo óptico na parte posterior do olho causa atrofia do nervo óptico independentemente da pressão intraocular 2). Nesse mecanismo chamado de “glaucoma posterior”, o nervo óptico é comprimido posteriormente de forma contínua devido à hidrocefalia crônica. A avaliação do nervo óptico por RM é importante.
Magalhães et al. (2024) descreveram sistematicamente pela primeira vez a deposição de GAG no nível escleral usando EDI-OCT em uma série de casos de 3 pacientes com MPS VI. Espessamento escleral e afinamento coroidal, observados como manchas amarelo-alaranjadas, foram confirmados em todos os casos1).
Este relatório mostra que, com a extensão da sobrevida devido ao transplante de córnea e à terapia de reposição enzimática, complicações oculares tardias anteriormente desconhecidas estão sendo reconhecidas 1)2).
O conceito de “glaucoma posterior” sugere que o manejo apenas da pressão intraocular é insuficiente, e que a avaliação da compressão posterior do nervo óptico por neuroimagem, como a ressonância magnética (RM), é importante 2).
Além disso, estão em andamento esforços para reformular as diretrizes de manejo da MPS VI e MPS IVA como infográficos para pacientes, uma tentativa notável de transmitir recomendações especializadas em linguagem simples para pacientes e famílias 3).
