La mucopolisaccaridosi (MPS) è un termine generico per un gruppo di sette malattie in cui i glicosaminoglicani (GAG) parzialmente degradati si accumulano all’interno e all’esterno delle cellule a causa di un deficit genetico degli enzimi lisosomiali. In Giappone, l’incidenza complessiva della MPS è stimata in circa 1 su 50.000 nati.
La mucopolisaccaridosi di tipo VI (MPS VI), nota anche come sindrome di Maroteaux-Lamy, è una malattia autosomica recessiva causata da un deficit di N-acetilgalattosamina-4-solfatasi (arilsolfatasi B: ASB) nel gene ARSB. La degradazione del dermatan solfato e del condroitin-4-solfato è alterata, portando all’accumulo di GAG nei lisosomi di tessuti e organi1). L’incidenza è molto rara, da 0,36 a 1,30 ogni 100.000 persone1).
I sintomi sono simili a quelli della sindrome di Hurler, ma l’assenza di disabilità intellettiva è una differenza importante rispetto ad altre MPS2). Nella forma rapidamente progressiva, i segni compaiono prima dei 3 anni, mentre nella forma lentamente progressiva la diagnosi viene spesso posta tra i 20 e i 30 anni. I pazienti con forma rapidamente progressiva possono morire per insufficienza cardiaca tra i 20 e i 30 anni.
A differenza di altre mucopolisaccaridosi, la MPS VI di solito non comporta disabilità intellettiva2). Tuttavia, nei casi gravi, le limitazioni fisiche dovute al coinvolgimento multiorgano possono influenzare il rendimento scolastico e la vita quotidiana.
Reperti sistemici
Bassa statura e disostosi: si presenta come disostosi multipla.
Fattezze grossolane: macroglossia, dorso nasale piatto, macrocefalia.
Ernia ombelicale e inguinale : spesso compare come sintomo iniziale.
Cardiopatia : valvulopatia, cardiomiopatia, aritmia.
Contrattura articolare : può essere associata a sindrome del tunnel carpale.
Epatosplenomegalia e sordità : compaiono con la progressione.
Reperti oculistici
Opacità corneale totale : dovuta a deposito di GAG in tutto lo stroma corneale. Lo spessore corneale può raggiungere 1500 μm2).
Glaucoma : possono verificarsi sia un glaucoma ad angolo aperto dovuto all’accumulo di GAG nel trabecolato, sia un glaucoma ad angolo chiuso dovuto al deposito di GAG nella cornea e nell’iride2).
Atrofia ottica e edema papillare : In alcuni casi la malattia progredisce nonostante il controllo della pressione intraoculare.
Ptosi : la frequenza di comparsa varia a seconda del caso.
Deposito di GAG nella sclera: visualizzato come una macchia giallo-arancio all’EDI-OCT, associato a assottigliamento coroidale 1).
Le alterazioni retiniche di solito non sono associate alla MPS VI 1), ma recenti rapporti riportano alterazioni dell’epitelio pigmentato retinico nel 50% dei pazienti 1). L’opacità corneale severa rende difficile una valutazione accurata del fondo oculare, contribuendo a questa sottostima.
Il trapianto di cornea può migliorare la trasparenza corneale, ma sono stati riportati casi in cui l’acuità visiva finale rimane a percezione della luce o movimento della mano anche dopo il trapianto 2). Altri fattori oltre alla cornea, in particolare il danno al nervo ottico (vedere la sezione «Fisiopatologia»), ostacolano il recupero visivo.
I principali test diagnostici sono elencati di seguito.
| Metodo di test | Scopo | Note particolari |
|---|---|---|
| GAG urinario | Screening | Aumento del dermatansolfato |
| Attività enzimatica | Diagnosi di conferma | Ridotta attività ASB |
| Test genetico | Conferma del genotipo | Identificazione delle mutazioni ARSB |
Nell’esame oftalmologico, la valutazione accurata del fondo oculare è spesso difficile a causa dell’opacità corneale1)2). Dopo un trapianto di cornea, l’EDI-OCT consente di valutare i depositi sclerali1). La RM può confermare l’allargamento dello spazio subaracnoideo perineurale e la riduzione dello spessore del nervo ottico2). Per la misurazione della pressione intraoculare si utilizza il tonometro iCare, ma è necessario prestare attenzione ai possibili artefatti dovuti all’ispessimento corneale2).
Le linee guida per la gestione della MPS VI raccomandano controlli oftalmologici regolari3).
Terapia enzimatica sostitutiva
Galsulfase (Naglazyme®): preparazione ricombinante della N-acetilgalattosamina-4-solfatasi umana. Somministrata per via endovenosa a 1 mg/kg/settimana2).
Inizio precoce raccomandato: l’uso precoce nel processo patologico può rallentare la progressione dei sintomi sistemici.
Trapianto di cornea
Cheratoplastica perforante (PKP): sostituzione di tutto lo spessore corneale.
Cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK): la DALK può avere meno complicanze.
Rischio di riaccumulo : I GAG possono riaccumularsi nel graft donatore.
Trapianto di cellule staminali ematopoietiche
Trapianto di midollo osseo/HSCT : Riportato come trattamento per ridurre i sintomi di accumulo lisosomiale.
Collaborazione multidisciplinare : Richiede la cooperazione di oftalmologia, otorinolaringoiatria, cardiologia, ortopedia e genetica 3).
L’opacità corneale progredisce nei tipi I e VI e alcuni adulti necessitano di trapianto di cornea. Tuttavia, anche dopo il trapianto, sono stati riportati casi in cui la BCVA rimane a percezione luminosa o movimento della mano 2), sottolineando l’importanza di gestire altre cause di perdita della vista.
Per la gestione dell’ipertensione oculare vengono utilizzati i seguenti farmaci 2) :
Il glaucoma è importante come causa di glaucoma infantile e si ritiene che sia dovuto a un accumulo anomalo di matrice extracellulare nel trabecolato, che aumenta la resistenza al deflusso dell’umore acqueo nel canale di Schlemm.
Si raccomanda di iniziare precocemente nel processo patologico. Nei report, l’età di inizio della terapia enzimatica sostitutiva (ERT) varia da 2 a 18 anni 2), ma un inizio precoce dovrebbe rallentare la progressione dei sintomi sistemici.
Il quadro clinico vario della MPS VI è dovuto all’accumulo di GAG che causa danni tissutali attraverso molteplici meccanismi.
Meccanismo dell’opacità corneale: Il dermatansolfato si accumula in tutto lo spessore corneale, riducendo progressivamente la trasparenza della cornea1)2). Lo spessore corneale può raggiungere fino a 1500 μm, circa tre volte il normale2).
Schema di distribuzione dei depositi sclerali: La sclera peripapillare è ricca di dermatansolfato, mentre la sclera posteriore del bulbo oculare ha una proporzione maggiore di condroitinsolfato. Questo normale schema di distribuzione dei GAG corrisponde alla distribuzione dei depositi sclerali osservata nella MPS VI1).
Il meccanismo dell’aumento della pressione intraoculare si divide in due categorie2):
Tuttavia, è possibile che l’ipertensione oculare venga sovrastimata a causa di errori di misurazione (artefatti) dovuti all’ispessimento e all’indurimento corneale2).
Concetto di «glaucoma posteriore» : Nei pazienti con MPS VI, l’atrofia del nervo ottico può progredire nonostante la pressione intraoculare controllata.
Magalhães et al. (2023) hanno esaminato retrospettivamente 5 pazienti con MPS VI e hanno confermato in tutti una dilatazione dello spazio subaracnoideo periottico e una riduzione dello spessore del nervo ottico alla RM. Il nervo ottico atrofico non mostrava un tipico cupping glaucomatoso 2).
Questa osservazione suggerisce che la compressione persistente del nervo ottico all’indietro dovuta a idrocefalo cronico sia una causa di atrofia ottica indipendente dalla pressione intraoculare. È stato proposto di denominare questo meccanismo «glaucoma posteriore» (posterior glaucoma)2).
Il gonfiore e l’atrofia della papilla ottica possono essere causati anche dall’accumulo di mucopolisaccaridi nella sclera e nella dura madre, che porta a un ispessimento e alla compressione del nervo ottico.
La compressione del nervo ottico posteriormente al bulbo oculare causa atrofia ottica indipendentemente dalla pressione intraoculare 2). In questo meccanismo, chiamato «glaucoma posteriore», l’idrocefalo cronico comprime continuamente il nervo ottico da dietro. La valutazione del nervo ottico tramite RM è importante.
Magalhães et al. (2024) hanno descritto per la prima volta sistematicamente i depositi di GAG a livello sclerale mediante EDI-OCT in una serie di 3 casi di pazienti con MPS VI. Un ispessimento sclerale e un assottigliamento coroidale, osservati come macchie giallo-arancio, sono stati confermati in tutti i pazienti1).
Questo rapporto mostra che, con il prolungamento della sopravvivenza grazie al trapianto di cornea e alla terapia enzimatica sostitutiva, si stanno riconoscendo nuove complicanze oculari tardive precedentemente sconosciute1)2).
Il concetto di «glaucoma posteriore» suggerisce che la sola gestione della pressione intraoculare è insufficiente e che la valutazione della compressione posteriore del nervo ottico tramite neuroimaging come la risonanza magnetica è importante 2).
Inoltre, sono in corso sforzi per riorganizzare le linee guida per la gestione della MPS VI e della MPS IVA in infografiche per i pazienti, considerati un tentativo promettente di comunicare raccomandazioni specialistiche in linguaggio semplice ai pazienti e alle loro famiglie 3).
