Manifestazioni oculari della mucopolisaccaridosi

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• La mucopolisaccaridosi (MPS) è un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate dall’accumulo di glicosaminoglicani (GAG) nei tessuti di tutto il corpo a causa di un deficit di enzimi lisosomiali.
• I principali reperti oculari sono opacità corneale, glaucoma, retinopatia e lesioni della papilla ottica, che si presentano in diverse combinazioni a seconda del tipo.
• L’opacità corneale è frequente nei tipi I, VI e VII (tipo I 80-100%), mentre nei tipi II e III è generalmente lieve.
• La prevalenza della retinopatia è del 42% (32 su 75 pazienti) e il caso più giovane riportato riguarda un paziente con MPS I di 2 anni. ⁷⁾
• Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è il gold standard per i bambini di età inferiore a 2 anni con MPS IH (sindrome di Hurler), e l’esecuzione precoce determina la prognosi neurocognitiva. ⁴⁾
• La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) non è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, pertanto la sua capacità di prevenire la progressione dell’opacità corneale è limitata. ³⁾
• Il follow-up oftalmologico regolare e una valutazione multidimensionale che includa l’elettroretinografia sono essenziali per la diagnosi precoce della retinopatia. ⁷⁾

1. Quali sono i segni oculari della mucopolisaccaridosi?

La mucopolisaccaridosi (MPS) è un gruppo di malattie causate da un deficit genetico di enzimi lisosomiali, che porta a un’alterata degradazione dei glicosaminoglicani (GAG). I GAG non degradati si accumulano nei lisosomi di tutto il corpo, causando danni a più organi, tra cui occhi, scheletro, cuore e sistema nervoso centrale.

In Giappone, la prevalenza alla nascita è di circa 1 su 50.000 persone. In Asia, il tipo II (sindrome di Hunter) rappresenta la metà di tutti i casi di MPS e la prevalenza alla nascita del tipo II in Giappone è di 0,84 per 100.000 neonati maschi. ¹⁾ La prevalenza di ciascun tipo è riportata come segue: tipo I (Hurler) 1 per 100.000 nascite, ⁵⁾ tipo VII (sindrome di Sly) 0,01/100.000 in Europa e 0,027/100.000 negli Stati Uniti. ⁶⁾

La MPS differisce per tipo in base all’enzima deficitario, al tipo di GAG accumulato e alla modalità di ereditarietà. Di seguito è riportata una panoramica di ciascun tipo.

Tipo	Nome rappresentativo	Enzima deficitario	GAG accumulato
Tipo I	Hurler/Scheie	alfa-L-iduronidasi	DS·HS
Tipo II	Hunter	iduronato-2-solfatasi	DS·HS (legato all’X)
Tipo III	Sanfilippo	4 sottotipi (A-D)	HS
Tipo VI	Maroteaux-Lamy	—	DS
Tipo VII	Sly	—	CS·DS·HS

L’MPS di tipo I ha i sottotipi Hurler (esordio nell’infanzia, progressione rapida) e Scheie (esordio intorno ai 7 anni, progressione lenta). Solo il tipo II è a ereditarietà recessiva legata all’X, e l’insorgenza nelle donne è rara. ³⁾ I sintomi sistemici includono facies da gargoyle, deformità scheletriche, valvulopatia cardiaca, epatosplenomegalia, ernia e disturbi del SNC.

Q Quali sono i tipi di mucopolisaccaridosi?

A

Esistono i tipi da I a VII (il tipo V è mancante) e l’enzima deficitario e il tipo di GAG accumulato differiscono per ogni tipo. La modalità di ereditarietà è recessiva legata all’X solo per il tipo II, mentre per gli altri è autosomica recessiva. ³⁾ In Giappone, il tipo II (sindrome di Hunter) è il più frequente, rappresentando la metà di tutti i casi di MPS. ¹⁾

2. Principali sintomi e reperti clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione dell’acuità visiva : può essere causata da opacità corneale, retinopatia o atrofia del nervo ottico.
• Fotofobia (fastidio alla luce) : causata dalla diffusione della luce dovuta all’opacità corneale.
• Cecità notturna : associata a retinopatia (danno ai bastoncelli). Osservata in 15 pazienti su 75. ⁷⁾
• Difetti del campo visivo periferico : dovuti alla progressione della retinopatia o al glaucoma.

Reperti clinici

Opacità corneale

Frequenza : alta nel tipo I (80-100%) e nei tipi VI/VII (63%). ⁶⁾Nei tipi II e III di solito lieve o assente.

Forma : tipo IH: punti grigi diffusi o aspetto a vetro smerigliato. Tipo IS: progressione dalla periferia al centro.

Gravità : valutata da grado 0 a 3. ⁷⁾Nel MPS tipo VI, lo spessore corneale può raggiungere 1500 µm. I tipi I e VI richiedono trapianto di cornea negli adulti.

Meccanismo: I proteoglicani contenenti DS (decorina, biglicano) mantengono l’ordinamento delle fibre di collagene, ma l’accumulo di DS provoca il rigonfiamento dei cheratociti e la distruzione di tale ordinamento, causando opacità. ³⁾

Glaucoma

Tipo di comparsa : comune nei tipi I e VI. Prevalenza dal 2,1% al 12,5%.

Meccanismo: Esistono due tipi: ad angolo aperto (ostruzione del deflusso dovuta all’accumulo di glicosaminoglicani nel trabecolato) e ad angolo chiuso. Nella mucopolisaccaridosi di tipo VI, può verificarsi anche un glaucoma posteriore a causa dell’idrocefalo.

Nota sulla misurazione : A causa dell’ispessimento corneale, l’Icare (tonometro a rimbalzo) è utile. Con il tonometro ad applanazione, occorre prestare attenzione all’influenza dello spessore corneale centrale (CCT).

Importanza clinica : importante come causa di glaucoma pediatrico.

Retinopatia

Prevalenza: 42% (32 su 75). ⁷⁾I casi più giovani erano MPS I a 2 anni, MPS II a 6 anni, MPS VI a 6 anni. ⁷⁾

Reperti elettroretinografici: Progressione da distrofia dei bastoncelli a distrofia dei bastoncelli e coni. Anomalie elettroretinografiche riscontrate in 21 su 36 pazienti, 16 diagnosticati solo tramite elettroretinografia. ⁷⁾

Reperti di imaging: Alla FAF, punti iperautofluorescenti foveali e anello parafoveale; alla SD-OCT, ispessimento della membrana limitante esterna (ELM) e perdita dei fotorecettori. ⁷⁾L’imaging a campo ultra-largo (UWF) consente di rilevare casi aggiuntivi. ⁷⁾

Cecità notturna: Presente in 15/32 (46,9%). ⁷⁾

Lesione della papilla ottica

Decorso : transizione dall’edema all’atrofia. Nei tipi I e VI, l’edema papillare si osserva in circa la metà dei casi e l’atrofia si verifica nell’8-19%.

Meccanismo : sono coinvolti glaucoma, accumulo di glicosaminoglicani, compressione del nervo ottico e aumento della pressione intracranica (PIC) associato a idrocefalo.

Altri segni oculari : ipermetropia (oltre il 90% nei tipi I e VI), exotropia (37% nel tipo IH, 25% nel tipo VI), ispessimento sclerale.

Q In quali tipi si osserva frequentemente l'opacità corneale?

A

È frequente nei tipi I, VI e VII: 80-100% nel tipo I, 63% nel tipo VII. ⁶⁾Nei tipi II e III, l’opacità è generalmente lieve o assente. Il tipo di GAG accumulato (predominanza di DS o HS) determina la differenza nella specificità d’organo, e l’opacità corneale è marcata nei tipi I e VI a predominanza DS. ³⁾

3. Cause e fattori di rischio

La causa alla base della MPS è un deficit genetico degli enzimi lisosomiali, che porta a un’alterata degradazione e accumulo di GAG. La specificità di tipo dei reperti oculari è determinata dal tipo di GAG accumulato e dal grado di solfatazione. ³⁾

• Rapporto DS/HS e specificità d’organo : Nel tipo I il rapporto DS/HS è >1 (predominanza DS), quindi i sintomi corneali e scheletrici sono marcati. Nel tipo II il rapporto DS/HS è <1 (predominanza HS), quindi predominano i disturbi del SNC e l’opacità corneale è lieve. ³⁾
• Modalità di trasmissione : Solo il tipo II è legato all’X recessivo. I casi femminili sono estremamente rari. ³⁾ Il tipo III comprende 4 sottotipi (A–D), tutti dovuti a deficit dell’enzima di degradazione dell’HS. ²⁾
• Rischi oculistici : L’accumulo di GAG nei tessuti oculari (cornea, trabecolato, matrice peripapillare dell’EPR, sclera) porta alla comparsa e progressione di molteplici reperti oculari con l’età, indipendentemente dal tipo.

Per genitori e pazienti

• Se viene diagnosticata la MPS, è importante sottoporsi a regolari esami oculistici, anche in assenza di sintomi.
• La retinopatia può essere rilevata tramite elettroretinografia prima della comparsa di sintomi soggettivi (cecità notturna, difetti del campo visivo).
• Per massimizzare l’efficacia dei trattamenti sistemici (HSCT, ERT), è importante la collaborazione tra oftalmologia e altre specialità.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi sistemica

• Dosaggio dei GAG urinari : utile come test di screening. ⁶⁾
• Misurazione dell’attività enzimatica : identifica l’enzima deficitario per ciascun tipo nel sangue o nei fibroblasti cutanei. ¹⁾
• Test genetico : utilizzato per la diagnosi di conferma e la diagnosi di portatore. ⁶⁾
• Screening neonatale (NBS) : MPS IH è stato aggiunto alle malattie raccomandate (RUSP) dell’USPSP nel 2016. ⁵⁾

Esame oftalmologico

Le indicazioni e gli obiettivi di ciascun esame sono riportati di seguito.

Esame	Obiettivo / Note
Microscopio a lampada a fessura	Valutazione del grado di opacità corneale e gonioscopia
Misurazione della pressione intraoculare	Icare (a rimbalzo) raccomandato. Attenzione all’influenza dello spessore corneale centrale (CCT)
Pachimetria	Valutazione quantitativa dell’ispessimento corneale
Fotografia del fondo oculare UWF	Rileva più retinopatia rispetto al fondo standard7)
FAF	Punti iperautofluorescenti foveolari e anello parafoveolare7)
SD-OCT	Valutazione dell’ispessimento della ELM e della perdita dei fotorecettori7)
Elettroretinogramma	Rilevamento della distrofia dei bastoncelli e dei coni. 16 pazienti sono stati diagnosticati solo con elettroretinografia7)

Supplemento specialistico

L’elettroretinografia può rilevare una riduzione della funzionalità retinica prima dei sintomi soggettivi o dei segni del fondo oculare. Nello studio di Noor et al. (2025), 16 su 36 pazienti (44%) sono stati diagnosticati con retinopatia solo tramite elettroretinografia, evidenziando l’importanza di eseguire questo esame anche in presenza di un fondo oculare normale. ⁷⁾

Q Come viene diagnosticata la retinopatia?

A

È necessaria una valutazione multidimensionale che includa esame del fondo oculare (compreso UWF), FAF, SD-OCT ed elettroretinogramma. Nel rapporto di Noor et al. (2025), la retinopatia è stata confermata in 32 su 75 pazienti (42%), di cui quasi la metà diagnosticata solo tramite elettroretinogramma. ⁷⁾È importante eseguire regolarmente un elettroretinogramma anche in assenza di sintomi soggettivi.

5. Trattamento standard

Trapianto di cellule staminali ematopoietiche (TCSE)

• Indicazione: Gold standard per MPS IH (sindrome di Hurler) nei bambini di età inferiore a 2 anni. Si raccomanda il trapianto di sangue cordonale (UCB). ⁴⁾
• MPS II: Il trapianto di UCB entro i 18 mesi di età ha mostrato un miglioramento della funzione cognitiva. ⁴⁾
• Effetti oculari: Dopo TCSE, il miglioramento completo dell’opacità corneale è difficile; è necessario un follow-up a lungo termine.

Terapia enzimatica sostitutiva (TES)

• MPS I: laronidasi 0,5 mg/kg per via endovenosa una volta a settimana. ⁵⁾
• MPS II : idursulfase / idursulfase beta 0,5 mg/kg per via endovenosa una volta a settimana. Il miglioramento dell’effetto è stato confermato per 8 anni. ^{1, 4)} Gli anticorpi anti-farmaco vengono prodotti in circa il 50% dei pazienti entro il primo anno di trattamento e il 21-35% diventa anticorpi neutralizzanti. ¹⁾
• Problema della barriera emato-encefalica (BEE) : L’ERT non può attraversare la BEE, quindi l’effetto sul SNC e sugli organi cartilaginei (osso, occhio) è limitato. ^{3, 4)} Non può fermare la progressione dell’opacità corneale.

Trapianto di cornea

• Indicazioni : casi di grave opacità corneale che causano deficit visivo.
• Tecnica chirurgica : Il tasso di successo della cheratoplastica perforante (PK) è di circa il 94%. Se l’endotelio è preservato, si può optare anche per la cheratoplastica lamellare profonda (DALK).
• Punto importante: in assenza di terapia sistemica (HSCT o ERT), esiste il rischio di riaccumulo di GAG sul trapianto.

Trattamento del glaucoma

Colliri (prima scelta) → laser → trabeculectomia (con o senza mitomicina C) → fotocoagulazione del corpo ciliare e intervento di shunt tubulare, in quest’ordine.

Retinopatia e neuropatia ottica

• Retinopatia: attualmente non esiste una terapia efficace. Il monitoraggio regolare è l’approccio principale.
• Neuropatia ottica: in caso di idrocefalo associato, considerare VPS (shunt ventricolo-peritoneale) o ETV (ventricolostomia endoscopica del terzo ventricolo) ± CPC (coagulazione dei plessi corioidei).

Avvertenze nel trattamento

• L’ERT non attraversa la BEE, quindi il suo effetto sui sintomi neurologici e sull’opacità corneale è limitato. ^{3, 4)}
• Dopo il HSCT, continuare il follow-up oftalmologico e valutare regolarmente la progressione di opacità corneale, glaucoma e retinopatia.
• Se dopo un trapianto di cornea non viene effettuata una terapia sistemica, è necessario prestare attenzione alla rideposizione di GAG sul trapianto.

Q Quali sono i tipi e le indicazioni del trapianto di cornea?

A

In caso di grave opacità corneale che causa deficit visivo, si esegue la cheratoplastica perforante (PK) con un tasso di successo di circa il 94%. Se l’endotelio corneale è preservato, la cheratoplastica lamellare profonda (DALK) è un’opzione. Se non è stato effettuato un trattamento sistemico (HSCT o ERT), è necessario considerare il rischio di riaccumulo di GAG nel trapianto.

6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

Via di degradazione dei GAG e deficit enzimatico

La degradazione dei GAG avviene nel lisosoma attraverso reazioni enzimatiche a tappe. Nel tipo II (Hunter), l’iduronato-2-solfatasi (IDS) catalizza il primo passaggio, mentre nel tipo I (Hurler), l’alfa-L-iduronidasi (IDUA) catalizza il secondo. ³⁾ Il deficit di uno dei due enzimi porta all’accumulo dei GAG a monte.

Accumulo di GAG e specificità d’organo

In caso di predominanza di DS (MPS tipo I e VI), i sintomi corneali e scheletrici sono prevalenti. In caso di predominanza di HS (MPS tipo II), i disturbi del SNC sono predominanti, mentre l’opacità corneale rimane lieve. Questa differenza è dovuta alla diversa composizione di GAG nei vari organi. ³⁾

Patologia in ciascun tessuto oculare

• Opacità corneale: I proteoglicani contenenti DS (decorina, biglicano) regolano la normale disposizione delle fibre di collagene. L’accumulo di DS provoca il rigonfiamento dei cheratociti, alterando la disposizione delle fibre e causando opacità. ³⁾
• Glaucoma: L’accumulo di GAG nel trabecolato aumenta la resistenza al deflusso verso il canale di Schlemm, causando un aumento della pressione intraoculare. L’ispessimento sclerale con indurimento della parete oculare e l’aumento della PIC dovuto all’idrocefalo contribuiscono secondariamente all’aumento della PIO.
• Retinopatia: L’accumulo di GAG nella matrice tra l’EPR (epitelio pigmentato retinico) e i fotorecettori compromette la funzione dei fotorecettori. ⁷⁾
• Neuropatia ottica: L’ispessimento sclerale provoca la costrizione del nervo ottico, e l’aumento della PIC dovuto all’idrocefalo causa compressione e alterazione del flusso sanguigno del nervo ottico.

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Pazienti: si prega di leggere attentamente

Il seguente contenuto è attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituisce un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Si tratta di informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

ERT che attraversa la BEE

La ERT per via endovenosa non può attraversare la BEE, quindi il suo effetto sui disturbi del SNC rimane una sfida. ^{3, 4)}Diversi approcci sono in fase di sviluppo per risolvere questo problema.

• JR141 (pabinafusp alfa) : proteina di fusione con un anticorpo anti-recettore della transferrina, attraversa la barriera emato-encefalica per compensare l’attività dell’iduronato-2-solfatasi nel cervello. Approvato in Giappone per MPS II (sindrome di Hunter), con dimostrata riduzione significativa di HS nel liquido cerebrospinale. ⁴⁾
• AGT-182・DNL310 : ERT di nuova generazione con un meccanismo simile di attraversamento della BEE. Attualmente in fase di sviluppo. ⁴⁾

ERT intratecale

Horgan et al. hanno riportato uno studio sull’ERT intratecale (IT-ERT) per MPS II. I GAG nel liquido cerebrospinale sono diminuiti dell’80-90%, ma l’endpoint primario del miglioramento cognitivo non è stato raggiunto. ⁴⁾

Terapia di inibizione della sintesi del substrato (SRT)

Alyazidi et al. hanno riassunto la SRT con genisteina per MPS III (sindrome di Sanfilippo) e hanno riferito che negli studi clinici umani non è stato dimostrato un miglioramento neurocognitivo. ²⁾

Per quanto riguarda i chaperoni farmacologici (chaperoni molecolari), è stato dimostrato che la glucosamina ripristina parzialmente l’attività di HGSNAT (enzima MPS III tipo C), ma ciò non ha ancora portato a un’applicazione clinica. ²⁾

Terapia genica e terapia genica con cellule staminali

• MPS III: La terapia genica con vettori virali è in fase di ricerca, con studi preclinici e clinici iniziali in corso. ²⁾
• MPS II : La terapia genica con cellule staminali ha mostrato un miglioramento della patologia cerebrale in modelli preclinici. ⁴⁾

Terapia genica per la retinopatia

Noor et al. (2025) hanno indicato che la terapia genica potrebbe contribuire alla prevenzione e alla stabilizzazione della degenerazione dei fotorecettori nella retinopatia dovuta all’accumulo di GAG. Attualmente si tratta di dati preclinici, ma viene sottolineata l’importanza di un intervento precoce. ⁷⁾

Q Esiste una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) che attraversa la barriera emato-encefalica?

A

JR141 (pabinafusp alfa) per MPS II (sindrome di Hunter) è approvato in Giappone. ⁴⁾Fondendosi con un anticorpo anti-recettore della transferrina, attraversa la barriera emato-encefalica e riduce significativamente l’eparan solfato (HS) nel liquido cerebrospinale. Sono in fase di sviluppo anche le generazioni successive come AGT-182 e DNL310.

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8. Riferimenti bibliografici

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.