黏多糖贮积症的眼部表现

一目了然的要点

该疾病的要点

• 黏多糖贮积症（MPS）是由于溶酶体酶缺陷导致糖胺聚糖（GAG）在全身组织蓄积的一组遗传性疾病。
• 主要眼部表现包括角膜混浊、青光眼、视网膜病变和视盘病变，不同亚型呈现不同组合。
• 角膜混浊常见于I型、VI型和VII型（I型80-100%），II型和III型通常较轻。
• 视网膜病变的患病率为42%（75例中32例），最年轻病例为MPS I型2岁患者。⁷⁾
• 造血干细胞移植（HSCT）是2岁以下MPS IH（Hurler综合征）的金标准治疗，早期实施决定神经认知预后。⁴⁾
• 酶替代疗法（ERT）无法通过血脑屏障，因此阻止角膜混浊进展的能力有限。³⁾
• 定期眼科随访和包括视网膜电图在内的综合评估对于视网膜病变的早期诊断至关重要。⁷⁾

1. 黏多糖贮积症的眼部表现

黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis; MPS）是由于溶酶体酶遗传缺陷导致糖胺聚糖（GAG）分解障碍的一组疾病。未分解的GAG在全身溶酶体中蓄积，导致眼、骨骼、心脏、中枢神经等多器官损害。

日本出生患病率约为5万分之一。在亚洲，II型（Hunter综合征）占所有MPS病例的一半，日本II型出生患病率为每10万男婴0.84人。¹⁾各型患病率：I型（Hurler）为每10万出生1人，⁵⁾VII型（Sly综合征）在欧洲为0.01/10万，美国为0.027/10万。⁶⁾

MPS各型在缺陷酶、蓄积GAG种类和遗传方式上有所不同。各型概述如下。

型	常用名称	缺陷酶	蓄积GAG
I型	Hurler/Scheie	α-L-艾杜糖苷酸酶	DS・HS
II型	Hunter	艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶	DS・HS（X连锁）
III型	Sanfilippo	4种亚型（A-D）	HS
VI型	Maroteaux-Lamy	—	DS
VII型	Sly综合征	—	CS、DS、HS

MPS I型有Hurler（婴儿期发病、快速进展）和Scheie（约7岁发病、缓慢进展）两种亚型。仅II型为X连锁隐性遗传，女性发病罕见。³⁾全身症状包括Gargoyle面容、骨骼畸形、心脏瓣膜病、肝脾肿大、疝气和中枢神经系统障碍。

Q 黏多糖贮积症有哪些类型？

A

有I型至VII型（V型缺失），每种类型的缺陷酶和积累的GAG不同。遗传方式：仅II型为X连锁隐性遗传，其他为常染色体隐性遗传。³⁾ 在日本，II型（Hunter综合征）最常见，占所有MPS病例的一半。¹⁾

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

• 视力下降：由角膜混浊、视网膜病变或视神经萎缩引起。
• 畏光（刺眼）：由角膜混浊引起的光散射所致。
• 夜盲：与视网膜病变（视杆细胞损伤）相关。75名患者中有15名出现。⁷⁾
• 周边视野缺损：由视网膜病变进展或青光眼引起。

临床所见

角膜混浊

出现频率：I型80～100%、VI型和VII型（63%）多见。⁶⁾II型和III型原则上轻度或无。

形态：IH型为弥漫性灰色点状至毛玻璃状。IS型从周边向中央进展。

严重程度：按0～3级评估。⁷⁾MPS VI型角膜厚度可达1500 µm。I型和VI型成人病例可能需要角膜移植。

机制：含DS的蛋白聚糖（decorin、biglycan）维持胶原纤维排列，但DS积聚导致角膜基质细胞肿胀，排列被破坏，产生混浊。³⁾

青光眼

出现类型：多见于I型和VI型。患病率2.1～12.5%。

机制：存在开角型（小梁网中糖胺聚糖积聚导致流出通道受阻）和闭角型两种类型。在黏多糖贮积症VI型中，也可能因脑积水引起后部青光眼。

测量注意事项：因角膜增厚，Icare（回弹式眼压计）有用。使用压平眼压计时需注意中央角膜厚度（CCT）的影响。

临床重要性：作为儿童青光眼的病因具有重要意义。

视网膜病变

患病率：42%（75例中32例）。⁷⁾最年轻病例为MPS I型2岁、MPS II型6岁、MPS VI型6岁。⁷⁾

视网膜电图表现：从杆体细胞营养不良进展为杆体-锥体细胞营养不良。36例中21例出现视网膜电图异常，16例仅凭视网膜电图确诊。⁷⁾

影像学表现：FAF显示中心凹高自发荧光点和旁中心凹环；SD-OCT显示外界膜（ELM）增厚和光感受器消失。⁷⁾超广角眼底成像（UWF）可检测到更多病例。⁷⁾

夜盲：15/32例（46.9%）出现。⁷⁾

视盘病变

病程：从水肿过渡到萎缩。I型和VI型中约半数出现视乳头水肿，萎缩发生率为8-19%。

机制：涉及青光眼、糖胺聚糖蓄积、视神经压迫以及脑积水引起的颅内压（ICP）升高。

其他眼部表现：远视（I型和VI型超过90%）、外斜视（IH型37%、VI型25%）、巩膜增厚。

Q 角膜混浊常见于哪些类型？

A

常见于I型、VI型和VII型，I型中80-100%出现，VII型中63%出现。⁶⁾II型和III型通常混浊轻微或不存在。蓄积的GAG类型（DS为主还是HS为主）决定了器官特异性差异，DS为主的I型和VI型角膜混浊显著。³⁾

3. 原因与风险因素

MPS的根本原因是溶酶体酶的遗传缺陷，导致GAG降解障碍和蓄积。眼部表现的类型特异性由蓄积的GAG种类和硫酸化水平的差异决定。³⁾

• DS/HS比值与器官特异性：I型DS/HS比值>1（DS占优势），因此角膜和骨骼症状显著。II型DS/HS比值<1（HS占优势），因此中枢神经系统障碍为主，角膜混浊较轻。³⁾
• 遗传方式：仅II型为X连锁隐性遗传。女性发病极为罕见。³⁾III型有4个亚型（A~D），均为HS分解酶缺陷。²⁾
• 眼科风险：GAG在眼组织（角膜、小梁网、RPE周围基质、巩膜）中蓄积，导致多种眼部表现无论类型如何都会随年龄出现并进展。

给家长和患者

• 如果确诊MPS，即使没有症状，定期接受眼科检查也很重要。
• 视网膜病变有时可在自觉症状（夜盲、视野缺损）出现前通过视网膜电图检测到。
• 为最大化全身治疗（HSCT、ERT）的效果，眼科与其他科室的协作非常重要。

4. 诊断与检查方法

全身诊断

• 尿GAG定量：作为筛查检查有用。⁶⁾
• 酶活性测定：通过血液或皮肤成纤维细胞确定各型的缺陷酶。¹⁾
• 基因检测：用于确诊和携带者诊断。⁶⁾
• 新生儿筛查（NBS）：MPS IH于2016年被纳入USPSP推荐统一筛查面板（RUSP）。⁵⁾

眼科检查

各项检查的适应症和目的如下所示。

检查	目的/备注
裂隙灯显微镜	角膜混浊分级评估和房角镜检查
眼压测量	推荐Icare（回弹式）。注意CCT的影响
角膜厚度测量	角膜厚度的定量评估
超广角眼底照相	比常规眼底照相检测到更多视网膜病变7)
FAF	中心凹高自发荧光点和中心凹旁环7)
SD-OCT	评估ELM增厚和光感受器丢失7)
视网膜电图	检测杆细胞和杆锥细胞营养不良。16名患者仅通过视网膜电图确诊7)

专业补充

视网膜电图可在自觉症状或眼底表现之前检测到视网膜功能下降。Noor等人（2025）的研究中，36名患者中有16名（44%）仅通过视网膜电图诊断为视网膜病变，表明即使眼底检查正常，进行视网膜电图检查也有意义。⁷⁾

Q 如何诊断视网膜病变？

A

需要眼底检查（包括超广角）、FAF、SD-OCT和视网膜电图的多角度评估。Noor等人（2025）的报告显示，75名患者中有32名（42%）确诊为视网膜病变，其中近半数仅通过视网膜电图诊断。⁷⁾即使没有自觉症状，定期进行视网膜电图检查也很重要。

5. 标准治疗方法

造血干细胞移植（HSCT）

• 适应症：2岁以下MPS IH（Hurler综合征）是金标准。推荐脐带血（UCB）移植。⁴⁾
• MPS II：18个月以下进行UCB移植可改善认知功能。⁴⁾
• 对眼睛的影响：HSCT后角膜混浊难以完全改善，需要长期随访。

酶替代疗法（ERT）

• MPS I：拉罗尼酶 0.5 mg/kg 每周一次静脉注射。⁵⁾
• MPS II：艾杜硫酶/艾杜硫酶β 0.5 mg/kg 每周一次静脉注射。改善效果已确认可持续8年。^{1, 4)} 约50%的患者在治疗开始后1年内产生抗药物抗体，其中21-35%为中和抗体。¹⁾
• 血脑屏障（BBB）问题：ERT无法通过BBB，对中枢神经系统和软骨性器官（骨、眼）的效果有限。^{3, 4)} 无法阻止角膜混浊的进展。

角膜移植

• 适应症：严重角膜混浊导致视力障碍的病例。
• 术式：穿透性角膜移植术（PK）的成功率约为94%。如果内皮保留，也可选择深板层角膜移植术（DALK）。
• 注意点：如果未进行全身治疗（HSCT/ERT），移植片存在GAG再沉积风险。

青光眼治疗

滴眼液（首选）→激光→小梁切除术（包括联合丝裂霉素C）→睫状体光凝/引流阀植入术依次进行。

视网膜病变和视神经病变

• 视网膜病变：目前尚无有效治疗方法。以定期监测为主。
• 视神经病变：若伴有脑积水，考虑VPS（脑室腹腔分流术）或ETV（内镜下第三脑室底造瘘术）± CPC。

治疗注意事项

• ERT不能穿过血脑屏障，因此对神经症状和角膜混浊的效果有限。^{3, 4)}
• HSCT后应继续眼科随访，定期评估角膜混浊、青光眼和视网膜病变的进展。
• 如果角膜移植后未进行全身治疗，需注意移植片上GAG的再沉积。

Q 角膜移植的类型和适应症是什么？

A

对于严重角膜混浊导致视力障碍的病例，进行全层角膜移植术（PK），成功率约为94%。如果角膜内皮保留，可选择深板层角膜移植术（DALK）。如果未进行全身治疗（HSCT/ERT），则存在GAG在移植片上再积聚的风险。

6. 病理生理学与详细发病机制

GAG降解途径与酶缺乏

GAG的降解在溶酶体内以逐步酶促反应进行。II型（Hunter）中，艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）负责第一步，I型（Hurler）中，α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）负责第二步。³⁾任一酶缺乏会导致上游GAG蓄积。

蓄积GAG与器官特异性

DS占优势时（MPS I型和VI型），角膜和骨骼症状突出。HS占优势时（MPS II型），中枢神经系统损害为主，角膜混浊较轻。这种差异源于各器官GAG组成不同。³⁾

各眼组织的病理表现

• 角膜混浊：含DS的蛋白聚糖（decorin、biglycan）调控正常的胶原纤维排列。DS蓄积使角膜实质细胞肿胀，纤维排列紊乱，导致混浊。³⁾
• 青光眼：小梁网中的GAG蓄积增加通过Schlemm管的流出阻力，导致眼压升高。巩膜增厚引起的眼球壁硬化和脑积水相关的颅内压升高也继发性地促进眼压升高。
• 视网膜病变：RPE（视网膜色素上皮）与光感受器之间基质中的GAG蓄积损害光感受器功能。⁷⁾
• 视神经病变：巩膜增厚导致视神经受压，脑积水相关的颅内压升高引起视神经压迫和血流障碍。

---

7. 最新研究与未来展望（研究阶段的报告）

患者须知：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是供专业人士参考的关于未来医疗发展的信息。

穿越血脑屏障的酶替代疗法

静脉注射的酶替代疗法无法穿越血脑屏障，因此对中枢神经系统障碍的效果一直是个挑战。^{3, 4)}目前已开发出多种方法来解决这一问题。

• JR141（pabinafusp alfa）：一种与抗转铁蛋白受体抗体融合的蛋白质，可穿越血脑屏障补充脑内的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性。已在日本获批用于治疗MPS II（亨特综合征），并显示可显著降低脑脊液中的硫酸乙酰肝素。⁴⁾
• AGT-182和DNL310：具有类似穿越血脑屏障机制的下一代酶替代疗法。目前正在开发中。⁴⁾

鞘内ERT

Horgan等人报道了针对MPS II的鞘内ERT（IT-ERT）试验。脑脊液中的GAG减少了80-90%，但认知功能改善的主要终点未达到。⁴⁾

底物合成抑制疗法（SRT）

Alyazidi等人总结了针对MPS III（Sanfilippo综合征）使用金雀异黄素（genistein）的SRT，并报告人体临床试验未显示神经认知功能改善。²⁾

药理学伴侣（分子伴侣）显示葡萄糖胺可部分恢复HGSNAT（MPS III C型酶）活性，但尚未应用于临床。²⁾

基因治疗与干细胞基因治疗

• MPS III：正在研究使用病毒载体的基因治疗，临床前和早期临床试验正在进行中。²⁾
• MPS II：干细胞基因治疗已在临床前模型中显示出改善脑病理的效果。⁴⁾

视网膜病变的基因治疗

Noor等人（2025）指出，基因治疗可能有助于预防和稳定由GAG积累引起的视网膜病变中的光感受器变性。目前虽处于临床前阶段，但强调了早期干预的重要性。⁷⁾

Q 有能穿过血脑屏障的ERT吗？

A

针对MPS II（Hunter综合征）的JR141（pabinafusp alfa）已在日本获批。⁴⁾通过与抗转铁蛋白受体抗体融合，它能穿过血脑屏障，显著降低脑脊液中的硫酸乙酰肝素（HS）。下一代药物如AGT-182和DNL310也在开发中。

---

8. 参考文献

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.