黏多醣症的眼部表現

一目了然的要點

該疾病的要點

• 黏多醣症（MPS）是因溶酶體酵素缺乏導致糖胺聚醣（GAG）在全身組織積聚的遺傳性疾病群。
• 主要眼部表現包括角膜混濁、青光眼、視網膜病變及視神經盤病變，不同亞型呈現不同組合。
• 角膜混濁常見於I型、VI型和VII型（I型80-100%），II型和III型通常較輕微。
• 視網膜病變的盛行率為42%（75例中32例），最年輕病例為MPS I型2歲患者。⁷⁾
• 造血幹細胞移植（HSCT）是2歲以下MPS IH（Hurler症候群）的黃金標準治療，早期執行決定神經認知預後。⁴⁾
• 酵素替代療法（ERT）無法通過血腦屏障，因此阻止角膜混濁進展的能力有限。³⁾
• 定期眼科追蹤和包括視網膜電圖在內的綜合評估對於視網膜病變的早期診斷至關重要。⁷⁾

1. 黏多醣症的眼部表現

黏多醣症（Mucopolysaccharidosis; MPS）是因溶小體酵素遺傳缺陷導致糖胺聚醣（GAG）分解障礙的一群疾病。未分解的GAG在全身溶小體中累積，造成眼、骨骼、心臟、中樞神經等多器官損害。

日本出生盛行率約為5萬分之一。在亞洲，第II型（Hunter症候群）佔所有MPS病例的一半，日本第II型出生盛行率為每10萬男嬰0.84人。¹⁾各型盛行率：第I型（Hurler）為每10萬出生1人，⁵⁾第VII型（Sly症候群）在歐洲為0.01/10萬，美國為0.027/10萬。⁶⁾

MPS各型在缺陷酵素、累積GAG種類和遺傳模式上有所不同。各型概述如下。

型	常用名稱	缺陷酵素	累積GAG
I型	Hurler/Scheie	α-L-艾杜糖苷酸酶	DS・HS
II型	Hunter	艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶	DS・HS（X染色體連鎖）
III型	Sanfilippo	4種亞型（A-D）	HS
VI型	Maroteaux-Lamy	—	DS
VII型	Sly症候群	—	CS、DS、HS

MPS I型有Hurler（嬰兒期發病、快速進展）和Scheie（約7歲發病、緩慢進展）兩種亞型。僅II型為X染色體隱性遺傳，女性發病罕見。³⁾全身症狀包括Gargoyle面容、骨骼畸形、心臟瓣膜病、肝脾腫大、疝氣和中樞神經系統障礙。

Q 黏多醣症有哪些類型？

A

有I型至VII型（V型缺失），每種類型的缺陷酶和積累的GAG不同。遺傳方式：僅II型為X連鎖隱性遺傳，其他為體染色體隱性遺傳。³⁾ 在日本，II型（Hunter症候群）最常見，佔所有MPS病例的一半。¹⁾

2. 主要症狀和臨床所見

自覺症狀

• 視力下降：由角膜混濁、視網膜病變或視神經萎縮引起。
• 畏光（刺眼）：由角膜混濁引起的光散射所致。
• 夜盲：與視網膜病變（視桿細胞損傷）相關。75名患者中有15名出現。⁷⁾
• 周邊視野缺損：由視網膜病變進展或青光眼引起。

臨床所見

角膜混濁

出現頻率：I型80～100%、VI型和VII型（63%）多見。⁶⁾II型和III型原則上輕度或無。

形態：IH型為瀰漫性灰色點狀至毛玻璃狀。IS型從周邊向中央進展。

嚴重程度：按0～3級評估。⁷⁾MPS VI型角膜厚度可達1500 µm。I型和VI型成人病例可能需要角膜移植。

機轉：含DS的蛋白聚醣（decorin、biglycan）維持膠原纖維排列，但DS累積導致角膜基質細胞腫脹，排列被破壞，產生混濁。³⁾

青光眼

出現型態：多見於I型和VI型。盛行率2.1～12.5%。

機轉：存在開放角型（小樑網中糖胺聚醣累積導致流出通道受阻）和閉鎖角型兩種型態。在黏多醣症VI型中，也可能因水腦症引起後方青光眼。

測量注意事項：因角膜增厚，Icare（反彈式眼壓計）有用。使用壓平眼壓計時需注意中央角膜厚度（CCT）的影響。

臨床重要性：作為兒童青光眼的病因具有重要性。

視網膜病變

盛行率：42%（75名中32名）。⁷⁾最年輕病例為MPS I型2歲、MPS II型6歲、MPS VI型6歲。⁷⁾

視網膜電圖表現：從桿體細胞失養症進展為桿體-錐體細胞失養症。36名中21名出現視網膜電圖異常，16名僅憑視網膜電圖確診。⁷⁾

影像學表現：FAF顯示中心凹高自體螢光點和旁中心凹環；SD-OCT顯示外界膜（ELM）增厚和光感受器消失。⁷⁾超廣角眼底攝影（UWF）可檢測到更多病例。⁷⁾

夜盲：15/32名（46.9%）出現。⁷⁾

視神經盤病變

病程：從水腫過渡到萎縮。I型和VI型中約半數出現視乳頭水腫，萎縮發生率為8-19%。

機轉：涉及青光眼、糖胺聚糖蓄積、視神經壓迫以及水腦症引起的顱內壓（ICP）升高。

其他眼部表現：遠視（I型和VI型超過90%）、外斜視（IH型37%、VI型25%）、鞏膜增厚。

Q 角膜混濁常見於哪些類型？

A

常見於I型、VI型和VII型，I型中80-100%出現，VII型中63%出現。⁶⁾II型和III型通常混濁輕微或不存在。蓄積的GAG類型（DS為主還是HS為主）決定了器官特異性差異，DS為主的I型和VI型角膜混濁顯著。³⁾

3. 原因與風險因素

MPS的根本原因是溶酶體酶的遺傳缺陷，導致GAG分解障礙和蓄積。眼部表現的類型特異性由蓄積的GAG種類和硫酸化水平的差異決定。³⁾

• DS/HS比值與器官特異性：I型DS/HS比值>1（DS佔優勢），因此角膜和骨骼症狀顯著。II型DS/HS比值<1（HS佔優勢），因此中樞神經系統障礙為主，角膜混濁較輕。³⁾
• 遺傳方式：僅II型為X連鎖隱性遺傳。女性發病極為罕見。³⁾III型有4個亞型（A~D），均為HS分解酶缺陷。²⁾
• 眼科風險：GAG在眼組織（角膜、小樑網、RPE周圍基質、鞏膜）中蓄積，導致多種眼部表現無論類型如何都會隨年齡出現並進展。

給家長和患者

• 如果確診MPS，即使沒有症狀，定期接受眼科檢查也很重要。
• 視網膜病變有時可在自覺症狀（夜盲、視野缺損）出現前透過視網膜電圖檢測到。
• 為最大化全身治療（HSCT、ERT）的效果，眼科與其他科別的協作非常重要。

4. 診斷與檢查方法

全身診斷

• 尿GAG定量：作為篩檢檢查有用。⁶⁾
• 酶活性測定：透過血液或皮膚纖維母細胞確定各型的缺陷酶。¹⁾
• 基因檢測：用於確診和帶因者診斷。⁶⁾
• 新生兒篩檢（NBS）：MPS IH於2016年被納入USPSP推薦統一篩檢面板（RUSP）。⁵⁾

眼科檢查

各項檢查的適應症和目的如下所示。

檢查	目的/備註
裂隙燈顯微鏡	角膜混濁分級評估和隅角鏡檢查
眼壓測量	建議使用Icare（反彈式）。注意CCT的影響
角膜厚度測量	角膜厚度的定量評估
超廣角眼底攝影	比常規眼底攝影檢測到更多視網膜病變7)
FAF	中心凹高自發螢光點和中心凹旁環7)
SD-OCT	評估ELM增厚和光感受器消失7)
視網膜電圖	檢測桿狀細胞與桿狀錐狀細胞營養不良。16名患者僅透過視網膜電圖確診7)

專業補充

視網膜電圖可在自覺症狀或眼底發現之前檢測到視網膜功能下降。Noor等人（2025）的研究中，36名患者中有16名（44%）僅透過視網膜電圖診斷為視網膜病變，顯示即使眼底檢查正常，進行視網膜電圖檢查也有意義。⁷⁾

Q 如何診斷視網膜病變？

A

需要眼底檢查（包括超廣角）、FAF、SD-OCT和視網膜電圖的多角度評估。Noor等人（2025）的報告顯示，75名患者中有32名（42%）確診為視網膜病變，其中近半數僅透過視網膜電圖診斷。⁷⁾即使沒有自覺症狀，定期進行視網膜電圖檢查也很重要。

5. 標準治療方法

造血幹細胞移植（HSCT）

• 適應症：2歲以下MPS IH（Hurler症候群）是黃金標準。推薦臍帶血（UCB）移植。⁴⁾
• MPS II：18個月以下進行UCB移植可改善認知功能。⁴⁾
• 對眼睛的影響：HSCT後角膜混濁難以完全改善，需要長期追蹤。

酶替代療法（ERT）

• MPS I：laronidase 0.5 mg/kg 每週一次靜脈注射。⁵⁾
• MPS II：idursulfase / idursulfase beta 0.5 mg/kg 每週一次靜脈注射。改善效果已確認可持續8年。^{1, 4)} 約50%的患者在治療開始後1年內產生抗藥物抗體，其中21-35%為中和抗體。¹⁾
• 血腦屏障（BBB）問題：ERT無法通過BBB，對中樞神經系統和軟骨性器官（骨、眼）的效果有限。^{3, 4)} 無法阻止角膜混濁的進展。

角膜移植

• 適應症：嚴重角膜混濁導致視力障礙的病例。
• 術式：全層角膜移植（PK）的成功率約為94%。如果內皮保留，也可選擇深層前層角膜移植（DALK）。
• 注意點：若未進行全身治療（HSCT/ERT），移植片有GAG再沉積的風險。

青光眼治療

眼藥水（第一線）→雷射→小樑切除術（包括合併絲裂黴素C）→睫狀體光凝/引流閥植入術依序進行。

視網膜病變與視神經病變

• 視網膜病變：目前尚無有效治療方法。以定期監測為主。
• 視神經病變：若伴隨水腦症，考慮VPS（腦室腹腔分流術）或ETV（內視鏡第三腦室造口術）± CPC。

治療注意事項

• ERT無法通過血腦屏障，因此對神經症狀和角膜混濁的效果有限。^{3, 4)}
• HSCT後應繼續眼科追蹤，定期評估角膜混濁、青光眼和視網膜病變的進展。
• 如果角膜移植後未進行全身治療，需注意移植片上GAG的再沉積。

Q 角膜移植的類型和適應症是什麼？

A

對於嚴重角膜混濁導致視力障礙的病例，進行全層角膜移植術（PK），成功率約為94%。如果角膜內皮保留，可選擇深層板層角膜移植術（DALK）。如果未進行全身治療（HSCT/ERT），則存在GAG在移植片上再積聚的風險。

6. 病理生理學與詳細發病機制

GAG分解途徑與酶缺乏

GAG的分解在溶酶體內以逐步酶促反應進行。II型（Hunter）中，艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（IDS）負責第一步，I型（Hurler）中，α-L-艾杜糖苷酶（IDUA）負責第二步。³⁾任一酶缺乏會導致上游GAG蓄積。

蓄積GAG與器官特異性

DS佔優勢時（MPS I型和VI型），角膜和骨骼症狀突出。HS佔優勢時（MPS II型），中樞神經系統損害為主，角膜混濁較輕。此差異源於各器官GAG組成不同。³⁾

各眼組織的病理表現

• 角膜混濁：含DS的蛋白聚醣（decorin、biglycan）調控正常的膠原纖維排列。DS蓄積使角膜實質細胞腫脹，纖維排列紊亂，導致混濁。³⁾
• 青光眼：小樑網中的GAG蓄積增加通過Schlemm管的流出阻力，導致眼壓升高。鞏膜增厚引起的眼球壁硬化和水腦症相關的顱內壓升高也繼發性地促進眼壓升高。
• 視網膜病變：RPE（視網膜色素上皮）與光感受器之間基質中的GAG蓄積損害光感受器功能。⁷⁾
• 視神經病變：鞏膜增厚導致視神經受壓，水腦症相關的顱內壓升高引起視神經壓迫和血流障礙。

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7. 最新研究與未來展望（研究階段的報告）

患者須知：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或臨床試驗中，並非一般醫院可提供的標準治療。這是供專業人士參考的關於未來醫療發展的資訊。

穿越血腦屏障的酶替代療法

靜脈注射的酶替代療法無法穿越血腦屏障，因此對中樞神經系統障礙的效果一直是個挑戰。^{3, 4)}目前已開發出多種方法來解決此問題。

• JR141（pabinafusp alfa）：一種與抗轉鐵蛋白受體抗體融合的蛋白質，可穿越血腦屏障補充腦內的艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶活性。已在日本核准用於治療MPS II（亨特症候群），並顯示可顯著降低腦脊液中的硫酸乙醯肝素。⁴⁾
• AGT-182和DNL310：具有類似穿越血腦屏障機制的下一代酶替代療法。目前正在開發中。⁴⁾

鞘內ERT

Horgan等人報告了針對MPS II的鞘內ERT（IT-ERT）試驗。腦脊髓液中的GAG減少了80-90%，但認知功能改善的主要終點未達成。⁴⁾

基質合成抑制療法（SRT）

Alyazidi等人總結了針對MPS III（Sanfilippo症候群）使用金雀異黃素（genistein）的SRT，並報告人體臨床試驗未顯示神經認知功能改善。²⁾

藥理學伴侶（分子伴侶）顯示葡萄糖胺可部分恢復HGSNAT（MPS III C型酶）活性，但尚未應用於臨床。²⁾

基因治療與幹細胞基因治療

• MPS III：正在研究使用病毒載體的基因治療，臨床前和早期臨床試驗正在進行中。²⁾
• MPS II：幹細胞基因治療已在臨床前模型中顯示出改善腦病理的效果。⁴⁾

視網膜病變的基因治療

Noor等人（2025）指出，基因治療可能有助於預防和穩定由GAG積累引起的視網膜病變中的光感受器變性。目前雖處於臨床前階段，但強調了早期介入的重要性。⁷⁾

Q 有能穿過血腦屏障的ERT嗎？

A

針對MPS II（Hunter症候群）的JR141（pabinafusp alfa）已在日本獲批。⁴⁾通過與抗轉鐵蛋白受體抗體融合，它能穿過血腦屏障，顯著降低腦脊液中的硫酸乙醯肝素（HS）。下一代藥物如AGT-182和DNL310也在開發中。

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8. 參考文獻

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.