Biểu hiện mắt trong bệnh mucopolysaccharidosis

Điểm chính cần biết

Tóm tắt về bệnh này

• Bệnh mucopolysaccharidosis (MPS) là một nhóm bệnh di truyền do thiếu hụt enzyme lysosome, dẫn đến tích tụ glycosaminoglycan (GAG) trong các mô toàn thân.
• Các biểu hiện chính ở mắt bao gồm đục giác mạc, glôcôm, bệnh võng mạc và tổn thương đĩa thị giác, với sự kết hợp khác nhau tùy theo từng thể bệnh.
• Đục giác mạc thường gặp ở type I, VI, VII (type I 80–100%), còn type II và III thường nhẹ.
• Tỷ lệ mắc bệnh võng mạc là 42% (32/75 bệnh nhân), trẻ nhất được báo cáo ở MPS I từ 2 tuổi. ⁷⁾
• Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là tiêu chuẩn vàng cho MPS IH (hội chứng Hurler) dưới 2 tuổi; thực hiện sớm quyết định tiên lượng thần kinh nhận thức. ⁴⁾
• Liệu pháp thay thế enzyme (ERT) không qua được hàng rào máu não, do đó khả năng ngăn tiến triển đục giác mạc bị hạn chế. ³⁾
• Theo dõi nhãn khoa định kỳ và đánh giá đa chiều bao gồm điện võng mạc là cần thiết để chẩn đoán sớm bệnh võng mạc. ⁷⁾

1. Biểu hiện mắt của bệnh mucopolysaccharidosis

Bệnh mucopolysaccharidosis (MPS) là một nhóm bệnh do thiếu hụt di truyền enzyme lysosome, dẫn đến suy giảm phân giải glycosaminoglycan (GAG). GAG không được phân giải tích tụ trong lysosome toàn thân, gây tổn thương đa cơ quan như mắt, xương, tim, hệ thần kinh trung ương.

Tỷ lệ mắc bệnh khi sinh ở Nhật Bản là khoảng 1/50.000 người. Ở châu Á, type II (hội chứng Hunter) chiếm một nửa tổng số ca MPS, tỷ lệ mắc bệnh type II khi sinh ở Nhật Bản là 0,84/100.000 bé trai. ¹⁾ Tỷ lệ mắc bệnh của các type khác: type I (Hurler) là 1/100.000 ca sinh, ⁵⁾ type VII (hội chứng Sly) được báo cáo là 0,01/100.000 ở châu Âu và 0,027/100.000 ở Mỹ. ⁶⁾

MPS khác nhau về enzyme thiếu hụt, loại GAG tích tụ và kiểu di truyền tùy theo từng thể. Dưới đây là tổng quan về các thể.

Thể	Tên đại diện	Enzyme thiếu hụt	GAG tích tụ
Loại I	Hurler/Scheie	alpha-L-iduronidase	DS・HS
Loại II	Hunter	iduronate-2-sulfatase	DS・HS (liên kết X)
Loại III	Sanfilippo	4 phân nhóm (A-D)	HS
Loại VI	Maroteaux-Lamy	—	DS
Loại VII	Sly	—	CS・DS・HS

MPS type I có các phân nhóm Hurler (khởi phát ở trẻ sơ sinh, tiến triển nhanh) và Scheie (khởi phát khoảng 7 tuổi, tiến triển chậm). Chỉ có type II là di truyền lặn liên kết X, phụ nữ hiếm khi mắc bệnh. ³⁾ Các triệu chứng toàn thân bao gồm mặt Gargoyle, biến dạng xương, bệnh van tim, gan lách to, thoát vị và rối loạn thần kinh trung ương.

Q Có những loại bệnh mucopolysaccharidosis nào?

A

Có các type từ I đến VII (type V bị bỏ qua), mỗi type khác nhau về enzyme thiếu hụt và loại GAG tích tụ. Kiểu di truyền: chỉ type II là lặn liên kết X, các type còn lại là lặn nhiễm sắc thể thường. ³⁾ Ở Nhật Bản, type II (hội chứng Hunter) phổ biến nhất, chiếm một nửa tổng số ca MPS. ¹⁾

2. Các triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

• Giảm thị lực: do đục giác mạc, bệnh võng mạc hoặc teo thị thần kinh.
• Sợ ánh sáng (chói mắt): do tán xạ ánh sáng từ đục giác mạc.
• Quáng gà: liên quan đến bệnh võng mạc (tổn thương tế bào que). Gặp ở 15 trong số 75 bệnh nhân. ⁷⁾
• Khiếm khuyết thị trường ngoại vi: do tiến triển của bệnh võng mạc hoặc glôcôm.

Dấu hiệu lâm sàng

Đục giác mạc

Tần suất xuất hiện: Thường gặp ở type I (80–100%), type VI và VII (63%). ⁶⁾ Ở type II và III, thường nhẹ hoặc không có.

Hình thái: IH dạng chấm xám lan tỏa đến mờ đục như kính mờ. IS tiến triển từ ngoại vi vào trung tâm.

Mức độ nghiêm trọng: Đánh giá từ độ 0 đến 3. ⁷⁾Ở MPS type VI, độ dày giác mạc có thể lên tới 1500 µm. Ở type I và VI, bệnh nhân trưởng thành có thể cần ghép giác mạc.

Cơ chế: Proteoglycan chứa DS (decorin, biglycan) duy trì sự sắp xếp sợi collagen, nhưng tích tụ DS làm tế bào nhu mô giác mạc phồng lên, phá vỡ cấu trúc và gây đục. ³⁾

Glôcôm

Kiểu xuất hiện: Thường gặp ở type I và VI. Tỷ lệ mắc bệnh 2,1–12,5%.

Cơ chế: Có hai dạng: góc mở (tắc nghẽn đường thoát do tích tụ glycosaminoglycan ở bè củng mạc) và góc đóng. Ở bệnh mucopolysaccharidosis type VI, có thể xảy ra glôcôm thứ phát do não úng thủy.

Lưu ý khi đo: Do giác mạc dày, Icare (nhãn áp kế rebound) rất hữu ích. Với nhãn áp kế Goldmann, cần chú ý ảnh hưởng của độ dày giác mạc trung tâm (CCT).

Tầm quan trọng lâm sàng: Là một nguyên nhân quan trọng gây glôcôm ở trẻ em.

Bệnh võng mạc

Tỷ lệ mắc: 42% (32/75 bệnh nhân). ⁷⁾Trường hợp trẻ nhất là MPS I 2 tuổi, MPS II 6 tuổi, MPS VI 6 tuổi. ⁷⁾

Kết quả điện võng mạc: Tiến triển từ loạn dưỡng tế bào que sang loạn dưỡng tế bào que-nón. 21/36 bệnh nhân có bất thường điện võng mạc, 16 trường hợp được chẩn đoán chỉ dựa trên điện võng mạc. ⁷⁾

Hình ảnh học: Trên FAF thấy các chấm tăng tự phát quang ở trung tâm và vòng cạnh trung tâm; trên SD-OCT thấy màng giới hạn ngoài (ELM) dày và mất tế bào cảm thụ ánh sáng. ⁷⁾Chụp đáy mắt góc rộng siêu rộng (UWF) có thể phát hiện thêm các trường hợp. ⁷⁾

Quáng gà: Gặp ở 15/32 bệnh nhân (46,9%). ⁷⁾

Tổn thương đĩa thị giác

Diễn tiến: Chuyển từ phù nề sang teo. Ở type I và VI, khoảng một nửa có phù gai thị, teo xảy ra ở 8–19%.

Cơ chế: Liên quan đến tăng áp lực nội sọ (ICP) do glôcôm, tích tụ glycosaminoglycan, chèn ép dây thần kinh thị giác và não úng thủy.

Các dấu hiệu mắt khác: Viễn thị (hơn 90% ở type I và VI), lác ngoài (37% ở type IH, 25% ở type VI), dày củng mạc.

Q Đục giác mạc thường gặp ở type nào?

A

Thường gặp ở type I, VI và VII; ở type I là 80–100%, type VII là 63%. ⁶⁾Ở type II và III, đục thường nhẹ hoặc không có. Loại GAG tích lũy (DS chiếm ưu thế hay HS chiếm ưu thế) quyết định sự khác biệt về tính đặc hiệu cơ quan; đục giác mạc rõ rệt ở type I và VI với DS chiếm ưu thế. ³⁾

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân cơ bản của MPS là thiếu hụt di truyền enzyme lysosome, dẫn đến rối loạn phân hủy và tích tụ GAG. Tính đặc hiệu của biểu hiện mắt theo từng type được quy định bởi loại GAG tích tụ và sự khác biệt về mức độ sulfat hóa. ³⁾

• Tỷ lệ DS/HS và tính đặc hiệu cơ quan: Type I có tỷ lệ DS/HS >1 (ưu thế DS), do đó các triệu chứng giác mạc và xương nổi bật. Type II có tỷ lệ DS/HS <1 (ưu thế HS), do đó rối loạn thần kinh trung ương là chủ yếu và đục giác mạc nhẹ. ³⁾
• Kiểu di truyền: Chỉ type II di truyền lặn liên kết X. Các trường hợp nữ mắc bệnh cực kỳ hiếm. ³⁾ Type III có 4 phân type (A~D), tất cả đều do thiếu hụt enzyme phân hủy HS. ²⁾
• Nguy cơ nhãn khoa: GAG tích tụ trong các mô mắt (giác mạc, lưới bè, ma trận quanh RPE, củng mạc) gây ra nhiều biểu hiện mắt xuất hiện và tiến triển theo thời gian ở tất cả các type.

Gửi phụ huynh và bệnh nhân

• Khi được chẩn đoán mắc MPS, điều quan trọng là phải khám mắt định kỳ ngay cả khi không có triệu chứng.
• Bệnh võng mạc có thể được phát hiện bằng điện võng mạc trước khi xuất hiện các triệu chứng chủ quan (quáng gà, khiếm khuyết thị trường).
• Để tối đa hóa hiệu quả của điều trị toàn thân (HSCT/ERT), sự phối hợp giữa khoa mắt và các khoa khác là rất quan trọng.

4. Phương pháp chẩn đoán và xét nghiệm

Chẩn đoán toàn thân

• Định lượng GAG trong nước tiểu: Hữu ích như xét nghiệm sàng lọc. ⁶⁾
• Đo hoạt độ enzym: Xác định enzym thiếu hụt từng loại trong máu hoặc nguyên bào sợi da. ¹⁾
• Xét nghiệm di truyền: Dùng để chẩn đoán xác định và chẩn đoán người mang gen. ⁶⁾
• Sàng lọc sơ sinh (NBS): MPS IH được thêm vào danh sách bệnh khuyến nghị (RUSP) của USPSP vào năm 2016. ⁵⁾

Khám mắt

Chỉ định và mục đích của từng xét nghiệm được trình bày dưới đây.

Xét nghiệm	Mục đích/Ghi chú
Kính hiển vi đèn khe	Đánh giá mức độ đục giác mạc · Soi góc tiền phòng
Đo nhãn áp	Khuyến nghị Icare (dội ngược). Chú ý ảnh hưởng của CCT
Đo độ dày giác mạc	Đánh giá định lượng độ dày giác mạc
Chụp ảnh đáy mắt UWF	Phát hiện nhiều bệnh võng mạc hơn so với chụp đáy mắt thông thường7)
FAF	Chấm tự phát huỳnh quang ở trung tâm hoàng điểm, vòng cạnh trung tâm hoàng điểm7)
SD-OCT	Đánh giá dày ELM và mất tế bào cảm thụ ánh sáng7)
Điện võng mạc	Phát hiện loạn dưỡng hình que và hình que-nón. 16 bệnh nhân được chẩn đoán chỉ bằng điện võng mạc7)

Bổ sung chuyên môn

Điện võng mạc có thể phát hiện suy giảm chức năng võng mạc trước khi có triệu chứng chủ quan hoặc dấu hiệu đáy mắt. Trong nghiên cứu của Noor và cộng sự (2025), 16/36 bệnh nhân (44%) được chẩn đoán bệnh võng mạc chỉ bằng điện võng mạc, cho thấy ý nghĩa của việc thực hiện điện võng mạc ngay cả ở những trường hợp có dấu hiệu đáy mắt bình thường. ⁷⁾

Q Bệnh võng mạc được chẩn đoán như thế nào?

A

Cần đánh giá đa chiều bao gồm khám đáy mắt (bao gồm UWF), FAF, SD-OCT và điện võng mạc. Báo cáo của Noor và cộng sự (2025) cho thấy 32/75 bệnh nhân (42%) được xác nhận mắc bệnh võng mạc, trong đó gần một nửa được chẩn đoán chỉ bằng điện võng mạc. ⁷⁾ Điều quan trọng là thực hiện điện võng mạc định kỳ ngay cả khi không có triệu chứng chủ quan.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT)

• Chỉ định: Tiêu chuẩn vàng cho MPS IH (hội chứng Hurler) ở trẻ dưới 2 tuổi. Ghép máu cuống rốn (UCB) được khuyến nghị. ⁴⁾
• MPS II: Ghép UCB ở trẻ dưới 18 tháng tuổi đã được báo cáo cải thiện chức năng nhận thức. ⁴⁾
• Hiệu quả lên mắt: Sau HSCT, tình trạng đục giác mạc khó cải thiện hoàn toàn và cần theo dõi lâu dài.

Liệu pháp thay thế enzyme (ERT)

• MPS I: Laronidase 0,5 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi tuần một lần. ⁵⁾
• MPS II: Idursulfase / idursulfase beta 0,5 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi tuần một lần. Hiệu quả cải thiện đã được xác nhận kéo dài đến 8 năm. ^{1, 4)} Kháng thể kháng thuốc xuất hiện ở khoảng 50% bệnh nhân trong vòng 1 năm đầu điều trị, và 21–35% là kháng thể trung hòa. ¹⁾
• Vấn đề hàng rào máu não (BBB): ERT không thể vượt qua BBB, hiệu quả lên hệ thần kinh trung ương và các cơ quan sụn (xương, mắt) bị hạn chế. ^{3, 4)} Không thể ngăn chặn sự tiến triển của đục giác mạc.

Ghép giác mạc

• Chỉ định: Các trường hợp đục giác mạc nặng gây suy giảm thị lực.
• Kỹ thuật: Tỷ lệ thành công của ghép giác mạc xuyên (PK) khoảng 94%. Nếu nội mô còn nguyên vẹn, có thể chọn ghép giác mạc lớp sâu (DALK).
• Lưu ý: Nếu không được điều trị toàn thân (HSCT/ERT), có nguy cơ tái lắng đọng GAG trên mảnh ghép.

Điều trị glôcôm

Thứ tự điều trị: thuốc nhỏ mắt (lựa chọn đầu tay) → laser → phẫu thuật cắt bè (có thể kết hợp mitomycin C) → quang đông thể mi/phẫu thuật ống dẫn lưu.

Bệnh võng mạc và bệnh thần kinh thị giác

• Bệnh võng mạc: Hiện tại chưa có phương pháp điều trị hiệu quả. Chủ yếu là theo dõi định kỳ.
• Bệnh thần kinh thị giác: Nếu kèm theo não úng thủy, cân nhắc VPS (shunt não thất-ổ bụng) hoặc ETV (mở thông đáy não thất ba qua nội soi) ± CPC.

Lưu ý trong điều trị

• ERT không qua được hàng rào máu não, do đó hiệu quả đối với triệu chứng thần kinh và đục giác mạc còn hạn chế. ^{3, 4)}
• Sau HSCT, tiếp tục theo dõi nhãn khoa và đánh giá định kỳ sự tiến triển của đục giác mạc, glôcôm và bệnh võng mạc.
• Nếu không có điều trị toàn thân sau ghép giác mạc, cần chú ý đến sự tái lắng đọng GAG trên mảnh ghép.

Q Các loại ghép giác mạc và chỉ định là gì?

A

Trong trường hợp đục giác mạc nặng gây suy giảm thị lực, ghép giác mạc xuyên thấu (PK) được thực hiện với tỷ lệ thành công khoảng 94%. Nếu nội mô giác mạc còn được bảo tồn, ghép giác mạc lớp sâu (DALK) là một lựa chọn. Cần lưu ý rằng nếu không có điều trị toàn thân (HSCT/ERT), có nguy cơ GAG tái tích tụ trên mảnh ghép.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Con đường phân giải GAG và thiếu hụt enzyme

Sự phân giải GAG diễn ra như một chuỗi phản ứng enzyme tuần tự trong lysosome. Ở thể II (Hunter), iduronate-2-sulfatase (IDS) đảm nhận bước đầu tiên, trong khi ở thể I (Hurler), alpha-L-iduronidase (IDUA) đảm nhận bước thứ hai. ³⁾ Khi thiếu hụt một trong các enzyme này, GAG ở thượng nguồn sẽ tích tụ.

GAG tích tụ và tính đặc hiệu cơ quan

Ở thể ưu thế DS (MPS type I và VI), các triệu chứng giác mạc và xương nổi bật. Ở thể ưu thế HS (MPS type II), tổn thương thần kinh trung ương là chủ yếu, còn đục giác mạc chỉ ở mức độ nhẹ. Sự khác biệt này là do thành phần GAG ở mỗi cơ quan khác nhau. ³⁾

Bệnh lý tại các mô mắt

• Đục giác mạc: Proteoglycan chứa DS (decorin, biglycan) kiểm soát sự sắp xếp bình thường của các sợi collagen. Sự tích tụ DS làm phồng các tế bào nhu mô giác mạc (keratocyte), gây rối loạn sắp xếp sợi và dẫn đến đục. ³⁾
• Glôcôm: Tích tụ GAG ở vùng bè làm tăng sức cản dòng chảy ra ống Schlemm, gây tăng nhãn áp. Xơ cứng thành nhãn cầu do dày củng mạc và tăng áp lực nội sọ kèm não úng thủy cũng góp phần thứ phát làm tăng nhãn áp.
• Bệnh võng mạc: Sự tích tụ GAG trong ma trận giữa RPE (biểu mô sắc tố võng mạc) và các tế bào cảm thụ ánh sáng làm suy giảm chức năng của tế bào cảm thụ ánh sáng. ⁷⁾
• Bệnh thần kinh thị giác: Sự dày lên của củng mạc gây chèn ép dây thần kinh thị giác, tăng ICP do não úng thủy dẫn đến chèn ép và rối loạn lưu lượng máu đến dây thần kinh thị giác.

---

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Gửi bệnh nhân: Vui lòng đọc kỹ

Nội dung dưới đây hiện đang trong giai đoạn nghiên cứu hoặc thử nghiệm lâm sàng, không phải là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có thể nhận được tại bệnh viện thông thường. Đây là thông tin tham khảo dành cho chuyên gia về sự phát triển y tế trong tương lai.

ERT qua hàng rào máu não

ERT tiêm tĩnh mạch không thể vượt qua hàng rào máu não, do đó hiệu quả đối với rối loạn hệ thần kinh trung ương vẫn là một thách thức. ^{3, 4)} Một số phương pháp tiếp cận đã được phát triển để giải quyết vấn đề này.

• JR141 (pabinafusp alfa): Là protein dung hợp với kháng thể thụ thể transferrin, giúp vượt qua BBB để bổ sung hoạt tính iduronate-2-sulfatase trong não. Đã được phê duyệt tại Nhật Bản cho MPS II (hội chứng Hunter) và cho thấy giảm đáng kể HS trong dịch não tủy. ⁴⁾
• AGT-182・DNL310：ERT thế hệ tiếp theo với cơ chế vượt qua BBB tương tự. Hiện đang được phát triển. ⁴⁾

ERT nội tủy sống

Horgan và cộng sự đã báo cáo thử nghiệm tiêm ERT vào nội tủy sống (IT-ERT) cho MPS II. GAG trong dịch não tủy giảm 80–90%, nhưng tiêu chí chính về cải thiện chức năng nhận thức không đạt được. ⁴⁾

Liệu pháp ức chế tổng hợp cơ chất (SRT)

Alyazidi và cộng sự đã tổng hợp SRT sử dụng genistein cho MPS III (hội chứng Sanfilippo) và báo cáo rằng các thử nghiệm lâm sàng trên người không cho thấy sự cải thiện về chức năng nhận thức thần kinh. ²⁾

Về chaperone dược lý (chaperone phân tử), glucosamine đã được chứng minh là phục hồi một phần hoạt tính HGSNAT (enzyme MPS III type C), nhưng chưa được ứng dụng lâm sàng. ²⁾

Liệu pháp gen và liệu pháp gen tế bào gốc

• MPS III: Liệu pháp gen sử dụng vector virus đang được nghiên cứu, với các thử nghiệm tiền lâm sàng và giai đoạn đầu đang tiến hành. ²⁾
• MPS II: Liệu pháp gen tế bào gốc đã cho thấy cải thiện bệnh lý não trong mô hình tiền lâm sàng. ⁴⁾

Liệu pháp gen cho bệnh võng mạc

Noor và cộng sự (2025) chỉ ra rằng liệu pháp gen có thể góp phần ngăn ngừa và ổn định thoái hóa tế bào cảm thụ ánh sáng đối với bệnh võng mạc do tích tụ GAG. Hiện tại, đây là những phát hiện ở giai đoạn tiền lâm sàng, nhưng tầm quan trọng của can thiệp sớm được nhấn mạnh. ⁷⁾

Q Có liệu pháp ERT qua được BBB không?

A

JR141 (pabinafusp alfa) dành cho MPS II (hội chứng Hunter) đã được phê duyệt tại Nhật Bản. ⁴⁾ Nhờ dung hợp với kháng thể thụ thể transferrin, thuốc vượt qua hàng rào máu não và làm giảm đáng kể heparan sulfate (HS) trong dịch não tủy. Các thế hệ tiếp theo như AGT-182, DNL310 cũng đang được phát triển.

---

8. Tài liệu tham khảo

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.