La mucopolisacaridosis (MPS) es un grupo de enfermedades en las que la degradación de los glucosaminoglicanos (GAG) se ve afectada debido a deficiencias genéticas de enzimas lisosomales. Los GAG no degradados se acumulan en los lisosomas de todo el cuerpo, causando daño en múltiples órganos como ojos, esqueleto, corazón y sistema nervioso central.
La prevalencia al nacer en Japón es de aproximadamente 1 en 50,000. En Asia, el tipo II (síndrome de Hunter) representa la mitad de todos los casos de MPS, y la prevalencia al nacer del tipo II en Japón es de 0.84 por cada 100,000 varones nacidos. 1) La prevalencia de cada tipo se reporta como 1 por cada 100,000 nacimientos para el tipo I (Hurler), 5) y para el tipo VII (síndrome de Sly) 0.01 por 100,000 en Europa y 0.027 por 100,000 en Estados Unidos. 6)
Los tipos de MPS difieren en la enzima deficiente, el tipo de GAG acumulado y el patrón de herencia. A continuación se muestra un resumen de cada tipo.
El MPS tipo I tiene subtipos: Hurler (inicio en la infancia, progresión rápida) y Scheie (inicio alrededor de los 7 años, progresión lenta). Solo el tipo II es hereditario recesivo ligado al cromosoma X, y la aparición en mujeres es rara. 3) Los síntomas sistémicos incluyen facies de Gargoyle, deformidades esqueléticas, enfermedad valvular cardíaca, hepatomegalia, hernia y trastornos del SNC.
Q¿Qué tipos de mucopolisacaridosis existen?
A
Existen los tipos I a VII (el tipo V no existe), y la enzima deficiente y el GAG acumulado difieren según el tipo. El patrón de herencia es recesivo ligado al cromosoma X solo para el tipo II, y autosómico recesivo para los demás. 3) En Japón, el tipo II (síndrome de Hunter) es el más frecuente y representa la mitad de todos los casos de MPS. 1)
Frecuencia: Común en tipo I (80–100%) y tipos VI y VII (63%). 6)En tipos II y III, generalmente leve o ausente.
Forma: Tipo IH: punteado gris difuso a aspecto de vidrio esmerilado. Tipo IS: progresa de la periferia al centro.
Gravedad: Evaluada en grados 0–3. 7)En MPS VI, el grosor corneal puede alcanzar hasta 1500 µm. En tipos I y VI, puede requerirse trasplante corneal en adultos.
Mecanismo: Los proteoglicanos que contienen DS (decorina, biglicano) mantienen la disposición de las fibras de colágeno, pero la acumulación de DS provoca la hinchazón de los queratocitos, alterando la disposición y causando opacidad. 3)
Glaucoma
Tipo de presentación: Frecuente en tipos I y VI. Prevalencia del 2,1 al 12,5%.
Mecanismo: Existen tanto el tipo de ángulo abierto (obstrucción del flujo de salida por acumulación de glucosaminoglicanos en la malla trabecular) como el de ángulo cerrado. En la mucopolisacaridosis tipo VI, también puede ocurrir glaucoma posterior debido a hidrocefalia.
Notas de medición: Debido al engrosamiento corneal, el Icare (tonómetro de rebote) es útil. Con la tonometría de aplanación, se debe prestar atención al efecto del grosor corneal central (CCT).
Importancia clínica: Importante como causa de glaucoma infantil.
Retinopatía
Prevalencia: 42% (32 de 75 pacientes). 7)Los casos más jóvenes fueron MPS I a los 2 años, MPS II a los 6 años y MPS VI a los 6 años. 7)
Hallazgos del electrorretinograma: Progresión de distrofia de bastones a distrofia de bastones y conos. Se encontraron anomalías en el ERG en 21 de 36 pacientes, y 16 fueron diagnosticados solo con el ERG. 7)
Hallazgos de imagen: En la FAF se observan puntos hiperautofluorescentes foveales y anillos parafoveales; en la SD-OCT se observa engrosamiento de la membrana limitante externa (ELM) y pérdida de fotorreceptores. 7)La imagen de fondo de ojo de campo ultraancho (UWF) permite detectar casos adicionales. 7)
Ceguera nocturna: Presente en 15/32 pacientes (46.9%). 7)
Lesiones del disco óptico
Evolución: Transición de edema a atrofia. En los tipos I y VI, aproximadamente la mitad presenta papiledema, y la atrofia ocurre en el 8–19%.
Mecanismo: Involucra glaucoma, acumulación de glucosaminoglicanos, compresión del nervio óptico y aumento de la presión intracraneal (PIC) debido a hidrocefalia.
Otros hallazgos oculares: Hipermetropía (más del 90% en tipos I y VI), exotropía (37% en tipo IH, 25% en tipo VI) y engrosamiento escleral.
Q¿En qué tipos es común la opacidad corneal?
A
Común en tipos I, VI y VII; se observa en el 80–100% del tipo I y en el 63% del tipo VII. 6)En los tipos II y III, la opacidad es generalmente leve o ausente. El tipo de GAG acumulado (predominio de DS vs. HS) determina la especificidad orgánica, siendo los tipos I y VI con predominio de DS los que presentan opacidad corneal marcada. 3)
La causa fundamental de la MPS es una deficiencia genética de enzimas lisosomales, lo que provoca una alteración en la degradación y acumulación de GAG. La especificidad del tipo de hallazgos oculares está determinada por el tipo de GAG acumulado y las diferencias en los niveles de sulfatación. 3)
Relación DS/HS y especificidad de órgano: En el tipo I, la relación DS/HS es >1 (predominio de DS), por lo que los síntomas corneales y esqueléticos son prominentes. En el tipo II, la relación DS/HS es <1 (predominio de HS), por lo que la afectación del SNC es predominante y la opacidad corneal es leve. 3)
Patrón de herencia: Solo el tipo II es recesivo ligado al cromosoma X. Los casos en mujeres son extremadamente raros. 3) El tipo III tiene cuatro subtipos (A–D), todos ellos deficiencias de enzimas que degradan HS. 2)
Riesgos oculares: La acumulación de GAG en los tejidos oculares (córnea, malla trabecular, matriz peripapilar del EPR, esclera) provoca la aparición y progresión de múltiples hallazgos oculares con el tiempo, independientemente del tipo.
Detección de distrofias de bastones y conos-bastones. 16 pacientes fueron diagnosticados solo con electrorretinografía7)
Q¿Cómo se diagnostica la retinopatía?
A
Se requiere una evaluación multimodal que incluya examen del fondo de ojo (incluyendo UWF), FAF, SD-OCT y electrorretinografía. En el informe de Noor et al. (2025), se confirmó retinopatía en 32 de 75 pacientes (42%), y casi la mitad de ellos fueron diagnosticados solo con electrorretinografía.7) Es importante realizar electrorretinografía de forma regular incluso en ausencia de síntomas.
Indicaciones: El estándar de oro es para MPS IH (síndrome de Hurler) menores de 2 años. Se recomienda el trasplante de sangre de cordón umbilical (SCU). 4)
MPS II: Se ha informado que el trasplante de SCU antes de los 18 meses mejora la función cognitiva. 4)
Efectos oculares: La mejora completa de la opacidad corneal es difícil incluso después del TCMH, y se requiere un seguimiento a largo plazo.
MPS I: laronidasa 0.5 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana. 5)
MPS II: idursulfasa / idursulfasa beta 0.5 mg/kg por vía intravenosa una vez a la semana. Se ha confirmado que la mejoría persiste durante 8 años. 1, 4) Se producen anticuerpos antifármaco en aproximadamente el 50% de los pacientes dentro del primer año de tratamiento, y del 21 al 35% se convierten en anticuerpos neutralizantes. 1)
Problema de la barrera hematoencefálica (BHE): la ERT no puede atravesar la BHE y sus efectos sobre el SNC y los órganos cartilaginosos (hueso, ojo) son limitados. 3, 4) No puede detener la progresión de la opacidad corneal.
Indicaciones: casos con opacidad corneal grave que causa deterioro visual.
Técnica quirúrgica: la tasa de éxito de la queratoplastia penetrante (PK) es de aproximadamente el 94%. Si el endotelio está preservado, también se puede optar por la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK).
Nota: Si no se ha realizado tratamiento sistémico (HSCT/ERT), existe riesgo de redeposición de GAG en el injerto.
Gotas oftálmicas (primera línea) → láser → trabeculectomía (incluyendo con mitomicina C) → ciclofotocoagulación/cirugía de derivación con tubo se realizan en ese orden.
Retinopatía: Actualmente no existe un tratamiento eficaz. El enfoque principal es el monitoreo regular.
Neuropatía óptica: Si se asocia con hidrocefalia, considere VPS (derivación ventriculoperitoneal) o ETV (ventriculostomía endoscópica del tercer ventrículo) ± CPC.
Q¿Cuáles son los tipos y las indicaciones del trasplante de córnea?
A
En casos de opacidad corneal grave que causa deterioro visual, se realiza queratoplastia penetrante (PK), con una tasa de éxito de aproximadamente el 94%. Si se conserva el endotelio corneal, la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) es una opción. Si no se ha realizado tratamiento sistémico (TCH/ERT), existe riesgo de reacumulación de GAG en el injerto.
La degradación de GAG ocurre como una reacción enzimática escalonada dentro de los lisosomas. En el tipo II (Hunter), la iduronato-2-sulfatasa (IDS) cataliza el primer paso, mientras que en el tipo I (Hurler), la alfa-L-iduronidasa (IDUA) cataliza el segundo paso. 3) La deficiencia de cualquiera de estas enzimas conduce a la acumulación de GAG aguas arriba.
Cuando predomina DS (MPS tipos I y VI), los síntomas corneales y esqueléticos son prominentes. Cuando predomina HS (MPS tipo II), la afectación del SNC es predominante y la opacidad corneal es leve. Esta diferencia se debe a la composición variable de GAG en cada órgano. 3)
Opacidad corneal: Los proteoglicanos que contienen DS (decorina, biglicano) regulan la disposición normal de las fibras de colágeno. La acumulación de DS hace que estos hinchan los queratocitos, alterando la disposición de las fibras y provocando opacidad. 3)
Glaucoma: La acumulación de GAG en la malla trabecular aumenta la resistencia al flujo de salida a través del canal de Schlemm, elevando la presión intraocular. El endurecimiento de la pared ocular por engrosamiento escleral y el aumento de la PIC asociado a hidrocefalia también contribuyen secundariamente a la elevación de la presión intraocular.
Retinopatía: La acumulación de GAG en la matriz entre el EPR (epitelio pigmentario de la retina) y los fotorreceptores altera la función de los fotorreceptores. 7)
Neuropatía óptica: El engrosamiento escleral causa constricción del nervio óptico, y el aumento de la PIC debido a hidrocefalia provoca compresión y alteración del flujo sanguíneo al nervio óptico.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en etapa de investigación)
La TRE intravenosa no puede atravesar la BHE, por lo que su efecto sobre los trastornos del SNC ha sido un desafío. 3, 4) Se han desarrollado varios enfoques para resolver este problema.
JR141 (pabinafusp alfa): Una proteína de fusión con un anticuerpo anti-receptor de transferrina que atraviesa la BHE para complementar la actividad de la iduronato-2-sulfatasa en el cerebro. Está aprobado en Japón para MPS II (síndrome de Hunter) y ha demostrado una reducción significativa de HS en LCR. 4)
AGT-182 y DNL310: TRE de próxima generación con mecanismos similares de penetración de la BHE. Actualmente en desarrollo. 4)
Horgan y colaboradores informaron sobre un ensayo de ERT intratecal (IT-ERT) para MPS II. Los GAG en el LCR disminuyeron entre un 80 y un 90%, pero no se alcanzó el criterio principal de valoración de mejora cognitiva. 4)
Alyazidi y colaboradores revisaron la SRT con genisteína para MPS III (síndrome de Sanfilippo) e informaron que los ensayos clínicos en humanos no mostraron mejoría en la función neurocognitiva. 2)
Los chaperones farmacológicos (chaperones moleculares) han demostrado que la glucosamina restaura parcialmente la actividad de HGSNAT (enzima MPS III tipo C), pero no se ha logrado la aplicación clínica. 2)
Noor et al. (2025) señalaron que la terapia génica puede contribuir a la prevención y estabilización de la degeneración de los fotorreceptores en la retinopatía causada por la acumulación de GAG. Aunque actualmente se encuentra en etapa preclínica, se enfatiza la importancia de la intervención temprana. 7)
Q¿Existe una ERT que atraviese la barrera hematoencefálica?
A
JR141 (pabinafusp alfa) para MPS II (síndrome de Hunter) ha sido aprobado en Japón. 4) Al fusionarse con un anticuerpo contra el receptor de transferrina, atraviesa la barrera hematoencefálica y reduce significativamente el heparán sulfato (HS) en el LCR. También se están desarrollando agentes de próxima generación como AGT-182 y DNL310.
Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.
Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.
Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.
Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.
Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.
Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.
Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.
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