Mukopolisakkaridoz (MPS), lizozomal enzimlerin genetik eksikliği nedeniyle glikozaminoglikanların (GAG) parçalanmasının bozulduğu bir hastalık grubudur. Parçalanamayan GAG’lar tüm vücutta lizozomlarda birikir ve göz, iskelet, kalp, merkezi sinir sistemi gibi birçok organda hasara yol açar.
Japonya’da doğum prevalansı yaklaşık 50.000’de 1’dir. Asya’da tip II (Hunter sendromu) tüm MPS vakalarının yarısını oluşturur ve Japonya’da tip II doğum prevalansı erkek çocuklarda 100.000’de 0,84’tür. 1) Her tipin prevalansı tip I (Hurler) için 100.000 doğumda 1, 5) tip VII (Sly sendromu) için Avrupa’da 0,01/100.000 ve ABD’de 0,027/100.000 olarak bildirilmiştir. 6)
MPS, her tipte eksik enzim, biriken GAG türü ve kalıtım şekli bakımından farklılık gösterir. Her bir tipin özeti aşağıda sunulmuştur.
MPS tip I, Hurler (bebeklik döneminde başlayan, hızlı ilerleyen) ve Scheie (yaklaşık 7 yaşında başlayan, yavaş ilerleyen) alt tiplerine sahiptir. Yalnızca tip II X’e bağlı resesif kalıtım gösterir ve kadınlarda görülmesi nadirdir. 3) Sistemik bulgular arasında Gargoyle yüz görünümü, iskelet deformiteleri, kalp kapak hastalığı, hepatosplenomegali, fıtık ve CNS bozuklukları yer alır.
QMukopolisakkaridozun hangi tipleri vardır?
A
Tip I’den VII’ye kadar (tip V eksik) tipler vardır ve her tipte eksik enzim ve biriken GAG türü farklıdır. Kalıtım şekli yalnızca tip II’de X’e bağlı resesif, diğerlerinde otozomal resesiftir. 3) Japonya’da en sık görülen tip II’dir (Hunter sendromu) ve tüm MPS vakalarının yarısını oluşturur. 1)
Görülme sıklığı: Tip I’de %80-100, Tip VI ve Tip VII’de (%63) yaygın. 6) Tip II ve Tip III’te genellikle hafif veya yok.
Morfoloji: IH tipi yaygın gri noktasal ila buzlu cam görünümü. IS tipi periferden merkeze ilerler.
Şiddet: Derece 0-3 arasında değerlendirilir. 7)MPS tip VI’da kornea kalınlığı 1500 µm’ye ulaşabilir. Tip I ve VI’da erişkinlerde kornea nakli gerekebilir.
Mekanizma: DS içeren proteoglikanlar (dekorin, biglikan) kollajen lif düzenini korur, ancak DS birikimi korneal stromal hücrelerin şişmesine ve düzenin bozulmasına neden olarak bulanıklığa yol açar. 3)
Glokom
Görülme tipi: Tip I ve VI’da sık. Prevalans %2,1–%12,5.
Mekanizma: Açık açılı (trabeküler ağda glikozaminoglikan birikimine bağlı drenaj yolu tıkanıklığı) ve kapalı açılı olmak üzere iki tipi vardır. MPS tip VI’da hidrosefaliye bağlı posterior glokom da görülebilir.
Ölçümde dikkat: Kornea kalınlaşması nedeniyle Icare (rebound tonometre) kullanışlıdır. Aplanasyon tonometresinde santral kornea kalınlığı (CCT) etkisine dikkat edilmelidir.
Klinik önemi: Çocukluk çağı glokomunun önemli bir nedenidir.
Görüntüleme bulguları: FAF’de foveal hiperotofloresan noktalar ve parafoveal halka, SD-OCT’de dış limitan membran (ELM) kalınlaşması ve fotoreseptör kaybı izlenir. 7)Ultra geniş açılı fundus görüntüleme (UWF) ile ek olguların saptanması mümkündür. 7)
Gece körlüğü: 15/32 hastada (%46,9) görüldü. 7)
Optik sinir başı lezyonları
Seyir: Ödemden atrofiye geçiş görülür. Tip I ve VI’da hastaların yaklaşık yarısında optik disk ödemi saptanır, atrofi %8-19 oranında gelişir.
Mekanizma: Glokom, glikozaminoglikan birikimi, optik sinir sıkışması ve hidrosefaliye bağlı kafa içi basınç (KİB) artışı rol oynar.
Diğer göz bulguları: Hipermetropi (Tip I ve VI’da %90’ın üzerinde), ekzotropya (Tip IH’de %37, Tip VI’da %25), skleral kalınlaşma.
QKornea bulanıklığı en sık hangi tiplerde görülür?
A
Tip I, VI ve VII’de sık görülür; Tip I’de %80-100, Tip VII’de %63 oranında bildirilmiştir. 6)Tip II ve III’te prensip olarak bulanıklık hafif veya yoktur. Biriken GAG türü (DS baskın veya HS baskın) organ spesifikliğindeki farkı belirler; DS baskın olan Tip I ve VI’da kornea bulanıklığı belirgindir. 3)
MPS’nin temel nedeni, lizozomal enzimlerin genetik eksikliğidir ve bu da GAG’ların parçalanamamasına ve birikmesine yol açar. Oküler bulguların tipe özgüllüğü, biriken GAG türü ve sülfatlanma düzeyindeki farklılıklarla belirlenir. 3)
DS/HS oranı ve organ özgüllüğü: Tip I’de DS/HS oranı 1’in üzerindedir (DS baskın), bu nedenle kornea ve iskelet belirtileri belirgindir. Tip II’de DS/HS oranı 1’in altındadır (HS baskın), bu nedenle CNS bozukluğu baskındır ve kornea bulanıklığı hafiftir. 3)
Kalıtım şekli: Yalnızca tip II X’e bağlı resesiftir. Kadınlarda görülen vakalar son derece nadirdir. 3) Tip III’ün dört alt tipi (A-D) vardır ve bunların tümü HS parçalayıcı enzim eksikliğidir. 2)
Oftalmolojik risk: GAG’ların oküler dokularda (kornea, trabeküler ağ, RPE çevresindeki matris, sklera) birikmesi, tipten bağımsız olarak zamanla birden fazla oküler bulgunun ortaya çıkmasına ve ilerlemesine neden olur.
Çubuk ve çubuk-koni distrofilerinin tespiti. 16 hasta yalnızca elektroretinografi ile teşhis edildi7)
QRetinopati nasıl teşhis edilir?
A
Fundus muayenesi (UWF dahil), FAF, SD-OCT ve elektroretinografinin çok yönlü değerlendirilmesi gereklidir. Noor ve ark. (2025) raporunda, 75 hastanın 32’sinde (%42) retinopati doğrulanmış ve bunların yaklaşık yarısı yalnızca elektroretinografi ile teşhis edilmiştir. 7) Semptom olmasa bile düzenli elektroretinografi yapılması önemlidir.
MPS I: Laronidaz 0.5 mg/kg haftada 1 kez intravenöz. 5)
MPS II: İdursülfaz / idursülfaz beta 0.5 mg/kg haftada 1 kez intravenöz. İyileşme etkisinin 8 yıl sürdüğü doğrulanmıştır. 1, 4) Tedavinin ilk yılı içinde hastaların yaklaşık %50’sinde anti-ilaç antikorları gelişir ve %21-35’i nötralizan antikor haline gelir. 1)
Kan-beyin bariyeri (BBB) sorunu: ERT, BBB’yi geçemez ve MSS ile kıkırdak organlar (kemik, göz) üzerindeki etkisi sınırlıdır. 3, 4)Kornea bulanıklığının ilerlemesini durduramaz.
Retinopati: Şu anda etkili bir tedavisi yoktur. Temel yaklaşım düzenli izlemdir.
Optik nöropati: Hidrosefaliye bağlı ise VPS (ventriküloperitoneal şant) veya ETV (endoskopik üçüncü ventrikülostomi) ± CPC düşünülür.
QKornea nakli türleri ve endikasyonları nelerdir?
A
Ciddi kornea bulanıklığına bağlı görme kaybı olan olgularda tam kat kornea nakli (PK) yapılır ve başarı oranı yaklaşık %94’tür. Kornea endoteli korunmuşsa derin lameller kornea nakli (DALK) seçenek olabilir. Sistemik tedavi (HSCT/ERT) uygulanmamışsa, greftte GAG yeniden birikme riski olduğu unutulmamalıdır.
GAG’ların yıkımı, lizozom içinde aşamalı enzim reaksiyonları olarak ilerler. Tip II (Hunter) hastalığında iduronat-2-sülfataz (IDS) ilk adımı, Tip I (Hurler) hastalığında ise alfa-L-iduronidaz (IDUA) ikinci adımı gerçekleştirir. 3) Bu enzimlerden herhangi birinin eksikliği, üst basamak GAG’ların birikmesine yol açar.
DS baskın (MPS tip I ve VI) olduğunda kornea ve iskelet semptomları ön plandadır. HS baskın (MPS tip II) olduğunda ise CNS bozukluğu baskındır ve kornea bulanıklığı hafif düzeyde kalır. Bu fark, her organın GAG bileşiminin farklı olmasından kaynaklanır. 3)
Kornea bulanıklığı: DS içeren proteoglikanlar (dekorin, biglikan) normal kollajen lif düzenini kontrol eder. DS birikimi, keratositlerin şişmesine ve lif düzeninin bozulmasına neden olarak bulanıklığa yol açar. 3)
Glokom: Trabeküler ağda GAG birikimi, Schlemm kanalına çıkış direncini artırarak göz içi basıncını yükseltir. Sklera kalınlaşmasına bağlı göz duvarı sertleşmesi ve hidrosefaliye eşlik eden ICP artışı da ikincil olarak göz içi basıncının yükselmesine katkıda bulunur.
Retinopati: RPE (retina pigment epiteli) ile fotoreseptörler arasındaki matrikste GAG birikimi fotoreseptör fonksiyonunu bozar. 7)
Optik nöropati: Sklera kalınlaşmasına bağlı optik sinir sıkışması, hidrosefaliye bağlı KİBAS artışı optik sinire bası ve kan akımı bozukluğuna yol açar.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
İntravenöz ERT, kan-beyin bariyerini geçemediği için MSS bozukluklarına etkisi sorun olmuştur. 3, 4)Bu sorunu çözmek için çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiştir.
JR141 (pabinafusp alfa): Anti-transferrin reseptör antikoru ile füzyon proteini sayesinde BBB’yi geçerek beyindeki iduronat-2-sülfataz aktivitesini tamamlar. MPS II (Hunter sendromu) için Japonya’da onaylanmıştır ve BOS HS’de anlamlı azalma gösterilmiştir. 4)
AGT-182·DNL310: Benzer BBB geçiş mekanizmasına sahip yeni nesil ERT. Geliştirme aşamasındadır. 4)
Alyazidi ve ark., MPS III (Sanfilippo sendromu) için genistein kullanılan SRT’yi özetlemiş ve insan klinik çalışmalarında nörobilişsel işlevlerde iyileşme gösterilmediğini bildirmiştir. 2)
Farmakolojik şaperon (moleküler şaperon) olarak glukozaminin HGSNAT (MPS III C tipi enzim) aktivitesini kısmen geri kazandırdığı gösterilmiş ancak klinik uygulamaya ulaşmamıştır. 2)
Noor ve ark. (2025), GAG birikimine bağlı retinopatide gen tedavisinin fotoreseptör dejenerasyonunu önleme ve stabilize etmede potansiyel olabileceğini belirtmiştir. Şu anda preklinik aşamada olan bu bulgular, erken müdahalenin önemini vurgulamaktadır. 7)
QKan-beyin bariyerini geçen ERT var mı?
A
MPS II (Hunter sendromu) için JR141 (pabinafusp alfa) Japonya’da onaylanmıştır. 4) Anti-transferrin reseptör antikoru ile füzyon sayesinde kan-beyin bariyerini geçer ve BOS’taki heparan sülfatı (HS) anlamlı ölçüde azaltır. AGT-182, DNL310 gibi yeni nesil tedaviler de geliştirilmektedir.
Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.
Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.
Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.
Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.
Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.
Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.
Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
