Mukopolisakkaridoz (MPS), lizozomal enzimlerin genetik eksikliği nedeniyle tam olarak parçalanamayan glikozaminoglikanların (GAG) hücre içinde ve dışında biriktiği yedi hastalık grubunun genel adıdır. Japonya’da MPS’nin genel görülme sıklığının 50.000 doğumda yaklaşık 1 olduğu tahmin edilmektedir.
Mukopolisakkaridoz tip VI (MPS VI), diğer adıyla Maroteaux-Lamy sendromu, ARSB genindeki N-asetilgalaktozamin-4-sülfataz (arilsülfataz B: ASB) aktivite eksikliğine bağlı otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Dermatansülfat ve kondroitin-4-sülfatın parçalanması bozulur ve GAG’lar doku ve organların lizozomlarında birikir1). Görülme sıklığı 100.000 kişide 0,36-1,30 olup oldukça nadirdir1).
Hurler sendromuna benzer semptomlar gösterir, ancak zihinsel engelin eşlik etmemesi diğer MPS türlerinden önemli bir farktır2). Hızlı ilerleyen tipte belirtiler 3 yaşından önce ortaya çıkarken, yavaş ilerleyen tipte tanı genellikle 20-30’lu yaşlarda konur. Hızlı ilerleyen tipteki hastalar 20-30’lu yaşlarda kalp yetmezliği nedeniyle hayatını kaybedebilir.
Diğer mukopolisakkaridozlardan farklı olarak, MPS VI genellikle zihinsel engellilik ile ilişkili değildir2). Ancak ağır vakalarda, çoklu organ yetmezliğine bağlı fiziksel kısıtlamalar okul ve günlük yaşamı etkileyebilir.
Genel bulgular
Kısa boy ve kemik oluşum bozukluğu: Multipl disostoz (dysostosis multiplex) görülür.
Kaba yüz görünümü: Makroglossi, basık burun kökü ve makrosefali görülür.
Göbek ve kasık fıtığı: Sıklıkla ilk belirti olarak ortaya çıkar.
Kalp hastalıkları: Kapak hastalığı, kardiyomiyopati ve aritmi eşlik eder.
Eklem kontraktürü: Bazen karpal tünel sendromu da eşlik edebilir.
Hepatosplenomegali ve işitme kaybı: Hastalık ilerledikçe ortaya çıkar.
Göz bulguları
Tüm kornea katmanlarında bulanıklık: GAG’ın kornea stromasının tüm katmanlarına birikmesi sonucu oluşur. Kornea kalınlığı 1500 μm’ye kadar ulaşabilir 2).
Glokom: Hem trabeküler ağda GAG birikimine bağlı açık açılı glokom hem de kornea ve iriste GAG birikimine bağlı kapalı açılı glokom oluşabilir2).
Optik atrofi ve papil ödemi: Göz içi basıncı kontrol altında olsa bile ilerleyebilen vakalar vardır.
Pitozis (göz kapağı düşüklüğü): Görülme sıklığı vakaya göre değişir.
Skleral GAG birikimi: EDI-OCT’de sarı-turuncu lekeler olarak görülür ve koroid incelmesi eşlik eder 1).
Retinal değişiklikler genellikle MPS VI ile ilişkili olmasa da 1), son raporlar hastaların %50’sinde retina pigment epitel değişiklikleri olduğunu göstermektedir 1). Kornea bulanıklığının şiddetli olması nedeniyle doğru fundus değerlendirmesi zordur ve bu durum gözden kaçırmanın bir nedeni olarak düşünülmektedir.
Kornea nakli ile kornea şeffaflığı iyileşebilir, ancak nakil sonrası nihai görme keskinliğinin ışık hissi ~ el hareketi düzeyinde kaldığı vakalar bildirilmiştir2). Kornea dışı faktörler, özellikle optik nöropati (bkz. “Patofizyoloji” bölümü), görme geri kazanımını engeller.
Başlıca tanı testleri aşağıda gösterilmiştir.
| Test yöntemi | Amaç | Özel notlar |
|---|---|---|
| İdrar GAG | Tarama | Dermatan sülfat yüksekliği |
| Enzim aktivitesi | Kesin tanı | ASB aktivitesinde azalma |
| Genetik test | Genotip doğrulama | ARSB mutasyonunun tanımlanması |
Oftalmolojik muayenede, kornea bulanıklığı nedeniyle doğru fundus değerlendirmesi genellikle zordur1)2). Kornea naklinden sonra EDI-OCT ile skleral birikimler değerlendirilebilir1). MRI, optik sinir çevresindeki subaraknoid boşluğun genişlediğini ve optik sinir kalınlığının azaldığını gösterebilir2). Göz içi basıncı ölçümünde iCare tonometre kullanılır, ancak kornea kalınlaşmasına bağlı artefakt olasılığına dikkat edilmelidir2).
MPS VI yönetim kılavuzları, düzenli oftalmolojik muayeneleri önermektedir3).
Enzim replasman tedavisi
Galsülfaz (Nagrazim®): İnsan N-asetilgalaktozamin-4-sülfatazın rekombinant preparatı. Haftada 1 mg/kg intravenöz olarak uygulanır2).
Erken başlangıç önerilir: Hastalık sürecinin erken döneminde kullanıldığında sistemik semptomların ilerlemesini baskılayabilir.
Kornea Nakli
Hematopoietik kök hücre nakli
Kemik iliği nakli/HSCT: Lizozomal depo hastalığı semptomlarını hafifletmek için bildirilen bir tedavi yöntemidir.
Multidisipliner iş birliği: Göz hastalıkları, kulak burun boğaz, kardiyoloji, ortopedi ve genetik bölümlerinin iş birliği gereklidir3).
Kornea bulanıklığı tip I ve VI’da ilerler ve kornea nakli gerektiren yetişkin vakalar vardır. Ancak kornea naklinden sonra bile BCVA’nın ışık hissi ~ el hareketi düzeyinde kaldığı vakalar bildirilmiştir 2), bu nedenle kornea dışındaki görme azlığı faktörlerine yönelik önlemler önemlidir.
Göz içi basıncı yüksekliğinin yönetiminde aşağıdaki ilaçlar kullanılır2):
Glokom, çocukluk çağı glokomunun önemli bir nedeni olup, trabeküler ağda hücre dışı matriksin anormal birikimi nedeniyle Schlemm kanalına aköz hümör çıkış direncinin artmasından kaynaklandığı düşünülmektedir.
Hastalık sürecinin erken döneminde başlanması önerilir. Raporlarda enzim replasman tedavisinin (ERT) başlangıç yaşı 2 ile 18 arasında değişmekle birlikte 2), erken başlangıçta sistemik semptomların ilerlemesinin baskılanması beklenir.
MPS VI’nın çeşitli klinik bulguları, GAG birikiminin birden fazla mekanizma ile doku hasarına yol açmasından kaynaklanır.
Kornea bulanıklığının mekanizması: Dermatansülfat korneanın tüm katmanlarında birikir ve kornea saydamlığı ilerleyici şekilde azalır1)2). Kornea kalınlığı maksimum 1500 μm’ye ulaşır, bu normalin yaklaşık üç katıdır2).
Skleral birikim dağılım paterni: Optik disk çevresindeki sklera dermatan sülfattan zenginken, arka küre sklerası kondroitin sülfat oranı daha yüksektir. Bu normal GAG dağılım paterni, MPS VI’daki skleral birikimin fundus bulguları dağılımı ile uyumludur1).
Göz içi basıncının yükselme mekanizması iki ana gruba ayrılır2):
Bununla birlikte, kornea kalınlaşması/sertleşmesine bağlı ölçüm hatası (artefakt) nedeniyle yüksek göz içi basıncının olduğundan fazla tahmin edilme olasılığı da vardır 2).
“Arka glokom” kavramı: MPS VI hastalarında, göz içi basıncı kontrol altında olmasına rağmen optik sinir atrofisinin ilerlediği durumlar vardır.
Magalhães ve ark. (2023), 5 MPS VI hastasını retrospektif olarak incelemiş ve tüm vakalarda MRG ile optik sinir çevresindeki subaraknoid boşluğun genişlediğini ve optik sinir kalınlığının azaldığını doğrulamıştır. Atrofik optik sinir tipik glokomatöz çukurlaşma göstermemiştir2).
Bu bulgudan yola çıkılarak, kronik hidrosefaliye bağlı optik sinirin arkadan sürekli basıya uğramasının, göz içi basıncından bağımsız olarak optik sinir atrofisine neden olduğu düşünülmektedir. Bu mekanizmaya “posterior glokom” adının verilmesi önerilmiştir2).
Optik sinir başının şişmesi ve atrofisi, sklera ve duramaterde mukopolisakkarit birikimi ve kalınlaşması sonucu optik sinire baskı yapmasıyla da oluşabileceği düşünülmektedir.
Gözün arka kısmında optik sinirin sıkışması, göz içi basıncından bağımsız olarak optik sinir atrofisine neden olur2). “Arka glokom” olarak adlandırılan bu mekanizmada, kronik hidrosefali nedeniyle optik sinir arkadan sürekli olarak sıkıştırılır. MRI ile optik sinir değerlendirmesi önemlidir.
Magalhães ve ark. (2024), MPS VI hastası 3 olguluk bir seride, EDI-OCT ile skleral düzeyde GAG birikimini ilk kez sistematik olarak görüntüledi. Tüm olgularda sarı-turuncu lekeler olarak gözlenen skleral kalınlaşma ve koroid incelmesi doğrulandı 1).
Bu rapor, kornea nakli ve enzim replasman tedavisi ile sağkalım süresinin uzamasına bağlı olarak, daha önce bilinmeyen geç dönem oküler komplikasyonların yeni yeni fark edilmeye başlandığını göstermektedir1)2).
“Posterior glokom” kavramı, yalnızca göz içi basıncı yönetiminin yetersiz olduğunu ve MRI gibi nörogörüntüleme testleri ile posterior optik sinir kompresyonunun değerlendirilmesinin önemli olduğunu göstermektedir 2).
Ayrıca, MPS VI ve MPS IVA yönetim kılavuzlarının hasta dostu infografikler olarak yeniden yapılandırılması çalışmaları devam etmekte olup, uzman önerilerini hastalara ve ailelerine sade bir dille aktarma girişimi olarak dikkat çekmektedir3).
