Мукополисахаридозы (МПС) — это группа из семи заболеваний, при которых из-за генетического дефицита лизосомальных ферментов не полностью расщепленные гликозаминогликаны (ГАГ) накапливаются внутри и вне клеток. В Японии общая частота МПС оценивается примерно как 1 случай на 50 000 рождений.
Мукополисахаридоз VI типа (MPS VI), также известный как синдром Марото-Лами, представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы (арилсульфатазы B: ASB) в гене ARSB. Нарушается расщепление дерматансульфата и хондроитин-4-сульфата, что приводит к накоплению GAG в лизосомах тканей и органов1). Заболеваемость очень редкая: от 0,36 до 1,30 на 100 000 человек1).
Симптомы схожи с синдромом Гурлера, но отсутствие умственной отсталости является важным отличием от других MPS2). При быстро прогрессирующей форме признаки появляются до 3 лет, тогда как при медленно прогрессирующей форме диагноз часто ставится в возрасте 20–30 лет. Пациенты с быстро прогрессирующей формой могут умереть от сердечной недостаточности в возрасте 20–30 лет.
В отличие от других мукополисахаридозов, MPS VI обычно не сопровождается умственной отсталостью2). Однако в тяжелых случаях физические ограничения из-за поражения нескольких органов могут влиять на учебу и повседневную жизнь.
Общие проявления
Низкий рост и нарушения формирования костей: проявляется в виде множественного дизостоза.
Грубые черты лица: макроглоссия, плоская переносица, макроцефалия.
Пупочная и паховая грыжа : часто появляется как начальный симптом.
Поражение сердца : пороки клапанов, кардиомиопатия, аритмия.
Контрактура суставов : может сопровождаться синдромом запястного канала.
Гепатоспленомегалия и глухота : появляются по мере прогрессирования.
Офтальмологические данные
Полное помутнение роговицы : из-за отложения GAG во всей строме роговицы. Толщина роговицы может достигать 1500 мкм2).
Глаукома : могут возникать как открытоугольная глаукома из-за накопления ГАГ в трабекулярной сети, так и закрытоугольная глаукома из-за отложения ГАГ в роговице и радужке2).
Атрофия зрительного нерва и отек диска зрительного нерва : В некоторых случаях заболевание прогрессирует, несмотря на контроль внутриглазного давления.
Птоз : частота возникновения варьируется в зависимости от случая.
Отложение ГАГ в склере: визуализируется как желто-оранжевое пятно на ЭДИ-ОКТ, сопровождается истончением сосудистой оболочки 1).
Изменения сетчатки обычно не связывают с MPS VI 1), однако в недавних сообщениях изменения пигментного эпителия сетчатки выявлены у 50% пациентов 1). Из-за выраженного помутнения роговицы точная оценка глазного дна затруднена, что может быть причиной недооценки.
Трансплантация роговицы может улучшить прозрачность роговицы, однако сообщается о случаях, когда после трансплантации окончательная острота зрения оставалась на уровне светоощущения или движения руки 2). Другие факторы, помимо роговицы, особенно поражение зрительного нерва (см. раздел «Патофизиология»), препятствуют восстановлению зрения.
Основные диагностические тесты приведены ниже.
| Метод тестирования | Цель | Особые примечания |
|---|---|---|
| ГАГ в моче | Скрининг | Повышение дерматансульфата |
| Активность фермента | Подтверждающий диагноз | Снижение активности ASB |
| Генетическое тестирование | Подтверждение генотипа | Идентификация мутаций ARSB |
При офтальмологическом обследовании точная оценка глазного дна часто затруднена из-за помутнения роговицы1)2). После трансплантации роговицы с помощью EDI-OCT можно оценить склеральные отложения1). МРТ позволяет подтвердить расширение субарахноидального пространства вокруг зрительного нерва и уменьшение толщины зрительного нерва2). Для измерения внутриглазного давления используется тонометр iCare, однако следует учитывать возможные артефакты из-за утолщения роговицы2).
Рекомендации по ведению MPS VI предусматривают регулярные офтальмологические осмотры3).
Ферментозаместительная терапия
Галсульфаза (Наглазим®): рекомбинантный препарат человеческой N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы. Вводится внутривенно в дозе 1 мг/кг/неделю2).
Рекомендуется раннее начало: применение на ранних стадиях заболевания может замедлить прогрессирование системных симптомов.
Трансплантация роговицы
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Трансплантация костного мозга/ТГСК : Сообщается как метод лечения для уменьшения симптомов лизосомного накопления.
Мультидисциплинарное сотрудничество : Требуется сотрудничество офтальмологии, оториноларингологии, кардиологии, ортопедии и генетики 3).
Помутнение роговицы прогрессирует при I и VI типах, и некоторым взрослым требуется трансплантация роговицы. Однако даже после трансплантации сообщалось о случаях, когда BCVA оставался на уровне светоощущения или движения руки 2), что подчеркивает важность лечения других причин снижения зрения.
Для контроля повышенного внутриглазного давления используются следующие препараты 2) :
Глаукома важна как причина детской глаукомы, и считается, что она вызвана аномальным накоплением внеклеточного матрикса в трабекулярной сети, что увеличивает сопротивление оттоку водянистой влаги в шлеммов канал.
Рекомендуется начинать лечение на ранней стадии заболевания. В сообщениях возраст начала ферментозаместительной терапии (ФЗТ) варьируется от 2 до 18 лет 2), однако раннее начало, как ожидается, замедлит прогрессирование системных симптомов.
Разнообразная клиническая картина MPS VI обусловлена накоплением GAG, которое вызывает повреждение тканей по нескольким механизмам.
Механизм помутнения роговицы: Дерматансульфат накапливается во всей толщине роговицы, прогрессивно снижая ее прозрачность1)2). Толщина роговицы может достигать 1500 мкм, что примерно в три раза превышает норму2).
Характер распределения склеральных отложений: Перипапиллярная склера богата дерматансульфатом, тогда как задняя склера глазного яблока имеет более высокую долю хондроитинсульфата. Этот нормальный паттерн распределения ГАГ соответствует распределению склеральных отложений при МПС VI1).
Механизм повышения внутриглазного давления делится на два типа2):
Однако возможно завышение оценки высокого внутриглазного давления из-за погрешности измерения (артефакта), вызванной утолщением и уплотнением роговицы2).
Концепция «задней глаукомы» : У пациентов с MPS VI атрофия зрительного нерва может прогрессировать, несмотря на контролируемое внутриглазное давление.
Magalhães и соавт. (2023) ретроспективно изучили 5 пациентов с MPS VI и подтвердили у всех с помощью МРТ расширение субарахноидального пространства вокруг зрительного нерва и уменьшение толщины зрительного нерва. Атрофированный зрительный нерв не демонстрировал типичной глаукоматозной экскавации 2).
Это наблюдение позволяет предположить, что постоянное сдавление зрительного нерва сзади при хронической гидроцефалии является причиной атрофии зрительного нерва, независимой от внутриглазного давления. Было предложено назвать этот механизм «задней глаукомой» (posterior glaucoma)2).
Отек и атрофия диска зрительного нерва также могут быть вызваны накоплением мукополисахаридов в склере и твердой мозговой оболочке, что приводит к их утолщению и сдавливанию зрительного нерва.
Сдавление зрительного нерва позади глазного яблока вызывает атрофию зрительного нерва независимо от внутриглазного давления 2). При этом механизме, называемом «задняя глаукома», хроническая гидроцефалия постоянно сдавливает зрительный нерв сзади. Важна оценка зрительного нерва с помощью МРТ.
Magalhães и соавт. (2024) впервые систематически описали отложения GAG на уровне склеры с помощью EDI-OCT в серии случаев 3 пациентов с MPS VI. Утолщение склеры и истончение сосудистой оболочки, наблюдаемые в виде желто-оранжевых пятен, были подтверждены у всех пациентов1).
Этот отчет показывает, что с увеличением продолжительности жизни благодаря трансплантации роговицы и ферментозаместительной терапии начинают выявляться ранее неизвестные поздние глазные осложнения1)2).
Концепция «задней глаукомы» предполагает, что только контроль внутриглазного давления недостаточен, и важна оценка задней компрессии зрительного нерва с помощью нейровизуализации, такой как МРТ 2).
Кроме того, предпринимаются усилия по переработке руководств по лечению MPS VI и MPS IVA в инфографику для пациентов, что рассматривается как многообещающая попытка донести специализированные рекомендации до пациентов и их семей простым языком 3).
