全身表现
身材矮小和骨发育不全：表现为多发性骨发育不全（dysostosis multiplex）。
粗陋面容：可见巨舌、鼻梁扁平、大头畸形。
脐疝和腹股沟疝：常作为初期症状出现。
心脏病变：合并瓣膜病、心肌病、心律失常。
关节挛缩：可能伴有腕管综合征。
肝脾肿大和听力丧失：随病情进展出现。
马罗托-拉米综合征（黏多糖贮积症VI型）
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是马罗托-拉米综合征？
Section titled “1. 什么是马罗托-拉米综合征？”黏多糖贮积症（MPS）是一组由溶酶体酶遗传缺陷导致不完全降解的糖胺聚糖（GAG）在细胞内外蓄积的七种疾病的总称。在日本，MPS的总体发病率估计约为每5万活产儿中1例。
黏多糖贮积症VI型（MPS VI），又称马罗托-拉米综合征，是一种由ARSB基因突变导致N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（芳基硫酸酯酶B: ASB）活性缺乏的常染色体隐性遗传病。硫酸皮肤素和硫酸软骨素-4的降解受损，导致GAG在组织和器官的溶酶体中蓄积1)。发病率非常罕见，约为每10万人0.36至1.30人1)。
其症状与Hurler综合征相似，但与其他MPS的重要区别在于不伴有智力障碍2)。快速进展型在3岁前出现体征，而缓慢进展型常在20至30岁被诊断。快速进展型患者可能在20至30岁因心力衰竭死亡。
Q
马罗托-拉米综合征是否伴有智力障碍？
A
与其他黏多糖贮积症不同，MPS VI通常不伴有智力障碍2)。但在重症病例中，多器官受累导致的身体限制可能影响学业和日常生活。
2. 主要症状与临床发现
Section titled “2. 主要症状与临床发现”- 视力下降：由进行性角膜混浊引起。是低视力的主要原因2)。
- 夜盲：合并视网膜色素变性时可能出现。
眼科表现
视网膜变化通常被认为与MPS VI无关1)，但最近的报告显示50%的患者存在视网膜色素上皮变化1)。由于严重的角膜混浊，准确的眼底评估很困难，这可能是漏诊的原因之一。
Q
角膜移植能恢复视力吗？
A
角膜移植可以改善角膜透明度，但据报道，移植后最终视力仍停留在光感至手动辨别的病例2)。角膜以外的因素，特别是视神经损伤（参见“病理生理学”部分），阻碍了视力恢复。
3. 原因和风险因素
Section titled “3. 原因和风险因素”- 致病基因：ARSB基因突变（常染色体隐性遗传）。
- 缺陷酶：N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶（芳基硫酸酯酶B）。
- 蓄积物质：硫酸皮肤素。硫酸软骨素-4的降解也受到阻碍1)。
- 基因突变示例：c.944G>A（p.R315Q）已在多个家系中被确认2)。
- GAG的作用：GAG参与信号传导、细胞外因子的隔离和细胞间通讯，其积累会导致多器官功能障碍。
4. 诊断和检查方法
Section titled “4. 诊断和检查方法”- 临床评估：特征性体征和症状（粗糙面容、骨骼异常、角膜混浊等）以及家族史是诊断的线索。
- 尿GAG检查：确认硫酸皮肤素升高。
- 酶活性测定：在白细胞或成纤维细胞中确认芳基硫酸酯酶B活性降低。
- 分子遗传学检测：鉴定ARSB基因突变以确诊。
主要诊断检查如下所示。
| 检查方法 | 目的 | 注意事项 |
|---|---|---|
| 尿GAG | 筛查 | 硫酸皮肤素升高 |
| 酶活性 | 确诊 | ASB活性降低 |
| 基因检测 | 基因型确认 | ARSB突变鉴定 |
在眼科检查中，由于角膜混浊，准确的眼底评估通常很困难1)2)。角膜移植后，可通过EDI-OCT评估巩膜沉积物1)。MRI可确认视神经蛛网膜下腔扩大和视神经厚度减少2)。眼压测量使用iCare眼压计，但需注意角膜增厚可能导致的伪影2)。
MPS VI管理指南建议定期进行眼科检查3)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”酶替代疗法
加硫酶（Naglazyme®）：重组人N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶。每周静脉注射1 mg/kg 2)。
建议早期开始治疗：在疾病早期使用可延缓全身症状的进展。
角膜移植
造血干细胞移植
骨髓移植/HSCT：据报道可减轻溶酶体蓄积症状。
多学科协作：需要眼科、耳鼻喉科、心内科、骨科、遗传科等合作3)。
角膜混浊在I型和VI型中进展，部分成人需要角膜移植。但即使移植后，仍有病例BCVA仅达光感或手动2)，因此处理角膜以外的视力下降因素很重要。
以下药物用于管理高眼压症2)：
- 多佐胺盐酸盐2.0% + 马来酸噻吗洛尔0.5%复方制剂
- 拉坦前列素0.005%
- 如果药物治疗效果不佳，考虑滤过手术。
青光眼作为小儿青光眼的病因很重要，被认为是由于小梁网中细胞外基质异常积聚导致房水流出阻力增加进入Schlemm管所致。
Q
酶替代疗法应该何时开始？
A
建议在疾病早期开始。据报道，酶替代疗法（ERT）的开始年龄从2岁到18岁不等2)，但越早开始，越有望抑制全身症状的进展。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”MPS VI的多样化临床表现是由于GAG积聚通过多种机制引起组织损伤所致。
角膜混浊的机制：硫酸皮肤素积聚在角膜全层，导致角膜透明度进行性下降1)2)。角膜厚度可达1500微米，约为正常值的3倍2)。
巩膜沉积的分布模式：视乳头周围巩膜富含硫酸皮肤素，而眼球后部巩膜中硫酸软骨素比例较高。这种正常的GAG分布模式与MPS VI中巩膜沉积的眼底表现分布一致1)。
眼压升高的机制主要分为两种2)：
- 小梁网中GAG积聚导致房水流出减少（开角型）
- 角膜和虹膜中GAG沉积导致房角变窄（闭角型）
然而，由于角膜增厚和硬化导致的测量误差（伪影），高眼压可能被高估2)。
“后部青光眼”的概念：在MPS VI患者中，尽管眼压得到控制，视神经萎缩仍可能进展。
Magalhães等人（2023）回顾性研究了5例MPS VI患者，所有病例的MRI均显示视神经周围蛛网膜下腔扩大和视神经厚度减少。萎缩的视神经未表现出典型的青光眼性视杯2)。
基于这些发现，慢性脑积水导致的视神经后方持续压迫被认为是独立于眼压的视神经萎缩原因。有人提议将这种机制命名为“后部青光眼”2)。
视盘肿胀和萎缩也可能由于黏多糖在巩膜和硬脑膜中积聚，导致增厚并压迫视神经而发生。
Q
为什么控制眼压后视力仍会恶化？
A
这是因为眼球后方的视神经压迫独立于眼压引起视神经萎缩2)。在这种称为“后部青光眼”的机制中，慢性脑积水导致视神经从后方持续受压。MRI评估视神经很重要。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”Magalhães等人（2024）在3例MPS VI患者的病例系列中，首次使用EDI-OCT系统性地描绘了巩膜水平的GAG沉积。所有病例均观察到表现为黄橙色斑的巩膜增厚和脉络膜变薄1)。
该报告表明，随着角膜移植和酶替代疗法延长生存期，以前未知的晚期眼部并发症正在被新认识1)2)。
“后部青光眼”的概念表明，仅靠眼压管理是不够的，使用MRI等神经影像学评估视神经后部压迫非常重要2)。
目前正在推进将MPS VI和MPS IVA的管理指南重新构建为面向患者的信息图表的工作，这作为以通俗语言向患者和家属传达专业推荐信息的尝试而备受关注3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Magalhães A, Ribeiro M, Meira J, et al. Novel Fundoscopic Features in Mucopolysaccharidosis Type VI: Multimodal Evaluation of Scleral Deposits. Case Rep Ophthalmol. 2024;15:642-647.
- Magalhães AM, Moleiro AF, Rodrigues E, et al. Visual impairment in mucopolysaccharidosis VI. JIMD Rep. 2023;64(2):129-137.
- Bruce IA, Ezgü FS, Kampmann C, et al. Addressing the need for patient-friendly medical communications: adaptation of the 2019 recommendations for the management of MPS VI and MPS IVA. Orphanet J Rare Dis. 2022;17:91.