Manifestações oculares da mucopolissacaridose

Pontos-chave de relance

Resumo desta doença

• A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de doenças hereditárias causadas pela deficiência de enzimas lisossomais, resultando no acúmulo de glicosaminoglicanos (GAGs) em tecidos de todo o corpo.
• Os principais achados oculares incluem opacidade corneana, glaucoma, retinopatia e alterações do disco óptico, que se apresentam em diferentes combinações dependendo do tipo.
• A opacidade corneana é frequente nos tipos I, VI e VII (80-100% no tipo I), sendo geralmente leve nos tipos II e III.
• A prevalência de retinopatia é de 42% (32 em 75 pacientes), com o caso mais jovem relatado em MPS I a partir dos 2 anos de idade. ⁷⁾
• O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é o padrão-ouro para MPS IH (síndrome de Hurler) em crianças menores de 2 anos, e a realização precoce determina o prognóstico neurocognitivo. ⁴⁾
• A terapia de reposição enzimática (TRE) não atravessa a barreira hematoencefálica, portanto tem eficácia limitada na prevenção da progressão da opacidade corneana. ³⁾
• O acompanhamento oftalmológico regular e a avaliação multifacetada, incluindo eletrorretinografia, são essenciais para o diagnóstico precoce da retinopatia. ⁷⁾

1. O que são os achados oculares da mucopolissacaridose

A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de doenças causadas por deficiências genéticas de enzimas lisossômicas, resultando em degradação prejudicada dos glicosaminoglicanos (GAGs). Os GAGs não degradados acumulam-se nos lisossomos de todo o corpo, causando danos em múltiplos órgãos, incluindo olhos, esqueleto, coração e sistema nervoso central.

A prevalência ao nascimento no Japão é de aproximadamente 1 em 50.000 pessoas. Na Ásia, o tipo II (síndrome de Hunter) representa metade de todos os casos de MPS, e a prevalência ao nascimento do tipo II no Japão é de 0,84 por 100.000 meninos. ¹⁾ As prevalências de cada tipo são: tipo I (Hurler) 1 por 100.000 nascimentos, ⁵⁾ tipo VII (síndrome de Sly) 0,01/100.000 na Europa e 0,027/100.000 nos EUA. ⁶⁾

A MPS difere em cada tipo quanto à enzima deficiente, tipo de GAG acumulado e padrão de herança. Um resumo de cada tipo é mostrado abaixo.

Tipo	Nome representativo	Enzima deficiente	GAG acumulado
Tipo I	Hurler/Scheie	alfa-L-iduronidase	DS·HS
Tipo II	Hunter	iduronato-2-sulfatase	DS・HS (ligado ao X)
Tipo III	Sanfilippo	4 subtipos (A-D)	HS
Tipo VI	Maroteaux-Lamy	—	DS
Tipo VII	Sly	—	CS・DS・HS

O MPS tipo I possui subtipos Hurler (início na infância, progressão rápida) e Scheie (início por volta dos 7 anos, progressão lenta). Apenas o tipo II é herdado de forma recessiva ligada ao X, sendo raro em mulheres. ³⁾ Os sintomas sistêmicos incluem fácies de Gargoyle, deformidades esqueléticas, valvopatia cardíaca, hepatoesplenomegalia, hérnias e comprometimento do SNC.

Q Quais são os tipos de mucopolissacaridose?

A

Existem os tipos I a VII (o tipo V está ausente), com diferentes enzimas deficientes e GAGs acumulados em cada tipo. A herança é recessiva ligada ao X apenas no tipo II; os demais são autossômicos recessivos. ³⁾ No Japão, o tipo II (síndrome de Hunter) é o mais comum, representando metade de todos os casos de MPS. ¹⁾

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Diminuição da acuidade visual: pode ser causada por opacidade corneana, retinopatia ou atrofia do nervo óptico.
• Fotofobia (sensibilidade à luz): causada pela dispersão da luz devido à opacidade corneana.
• Cegueira noturna: associada à retinopatia (dano aos bastonetes). Observada em 15 de 75 pacientes. ⁷⁾
• Defeito no campo visual periférico: devido à progressão da retinopatia ou glaucoma.

Achados clínicos

Opacidade corneana

Frequência de aparecimento: Tipo I 80–100%, Tipo VI/VII (63%) são comuns. ⁶⁾ Nos tipos II e III, geralmente leve ou ausente.

Morfologia: Tipo IH: opacidade difusa pontilhada cinzenta a aspecto de vidro fosco. Tipo IS: progressão da periferia para o centro.

Gravidade: Avaliada em graus 0 a 3. ⁷⁾No tipo VI de MPS, a espessura da córnea pode atingir até 1500 µm. Nos tipos I e VI, adultos podem necessitar de transplante de córnea.

Mecanismo: Proteoglicanos contendo DS (decorina, biglicano) mantêm o arranjo das fibras de colágeno, mas o acúmulo de DS causa inchaço dos queratócitos, rompendo o arranjo e levando à opacidade. ³⁾

Glaucoma

Tipo de apresentação: Mais comum nos tipos I e VI. Prevalência de 2,1 a 12,5%.

Mecanismo: Existem dois tipos: ângulo aberto (obstrução da via de drenagem por acúmulo de glicosaminoglicanos no trabeculado) e ângulo fechado. No tipo VI da mucopolissacaridose, também pode ocorrer glaucoma posterior devido à hidrocefalia.

Cuidados na medição: Devido à espessura corneana, o Icare (tonômetro de rebote) é útil. No tonômetro de aplanação, é necessário considerar o efeito da espessura corneana central (CCT).

Importância clínica: Importante como causa de glaucoma infantil.

Retinopatia

Prevalência: 42% (32 de 75 pacientes). ⁷⁾O caso mais jovem foi MPS I aos 2 anos, MPS II aos 6 anos, MPS VI aos 6 anos. ⁷⁾

Eletrorretinografia: Progressão de distrofia de bastonetes para distrofia de cones e bastonetes. Anormalidades na eletrorretinografia foram observadas em 21 de 36 pacientes, e 16 foram diagnosticados apenas pela eletrorretinografia. ⁷⁾

Achados de imagem: Na FAF, pontos hiperautofluorescentes na fóvea e anel parafoveal; na SD-OCT, espessamento da membrana limitante externa (ELM) e perda de fotorreceptores. ⁷⁾A retinografia ultra-widefield (UWF) permite a detecção de casos adicionais. ⁷⁾

Cegueira noturna: observada em 15/32 pacientes (46,9%). ⁷⁾

Alterações da papila óptica

Evolução: transição de edema para atrofia. Nos tipos I e VI, edema de papila é observado em cerca de metade dos casos, e atrofia ocorre em 8 a 19%.

Mecanismo: envolvimento de glaucoma, acúmulo de glicosaminoglicanos, estrangulamento do nervo óptico e aumento da pressão intracraniana (PIC) associado à hidrocefalia.

Outros achados oculares: hipermetropia (mais de 90% nos tipos I e VI), exotropia (37% no tipo IH, 25% no tipo VI), espessamento escleral.

Q Em quais tipos a opacidade da córnea é mais comum?

A

É mais comum nos tipos I, VI e VII, sendo observada em 80-100% dos casos do tipo I e em 63% do tipo VII. ⁶⁾ Nos tipos II e III, a opacidade é geralmente leve ou ausente. O tipo de GAG acumulado (predomínio de DS ou HS) determina a diferença na especificidade do órgão, e a opacidade da córnea torna-se proeminente nos tipos I e VI, onde há predomínio de DS. ³⁾

3. Causas e fatores de risco

A causa fundamental da MPS é uma deficiência genética de enzimas lisossomais, resultando em degradação e acúmulo prejudicados de GAG. A especificidade do tipo de achado ocular é determinada pelo tipo de GAG acumulado e pela diferença no nível de sulfatação. ³⁾

• Razão DS/HS e especificidade de órgão: No tipo I, a razão DS/HS é >1 (predomínio de DS), resultando em sintomas corneanos e esqueléticos proeminentes. No tipo II, a razão DS/HS é <1 (predomínio de HS), resultando em comprometimento do SNC como principal característica e opacidade corneana leve. ³⁾
• Padrão de herança: Apenas o tipo II é ligado ao X recessivo. Casos em mulheres são extremamente raros. ³⁾ O tipo III possui 4 subtipos (A a D), todos decorrentes de deficiência de enzimas de degradação de HS. ²⁾
• Riscos oftalmológicos: O acúmulo de GAG nos tecidos oculares (córnea, malha trabecular, matriz pericelular do EPR, esclera) leva ao aparecimento e progressão de múltiplos achados oculares ao longo do tempo, independentemente do tipo.

Para pais e pacientes

• Se diagnosticado com MPS, é importante realizar exames oftalmológicos regulares, mesmo sem sintomas.
• A retinopatia pode ser detectada pelo eletrorretinograma antes do aparecimento de sintomas subjetivos (cegueira noturna, defeitos de campo visual).
• Para maximizar a eficácia do tratamento sistêmico (HSCT/ERT), a colaboração entre oftalmologia e outras especialidades é essencial.

4. Diagnóstico e métodos de exame

Diagnóstico sistêmico

• Dosagem de GAG urinário: útil como exame de triagem. ⁶⁾
• Medição da atividade enzimática: identifica a enzima deficiente em cada tipo, a partir de sangue ou fibroblastos da pele. ¹⁾
• Teste genético: usado para diagnóstico definitivo e diagnóstico de portadores. ⁶⁾
• Triagem neonatal (NBS): MPS IH foi adicionada à lista de doenças recomendadas (RUSP) do USPSP em 2016. ⁵⁾

Exames oftalmológicos

As indicações e objetivos de cada exame são apresentados a seguir.

Exame	Objetivo/Notas
Lâmpada de fenda	Avaliação do grau de opacidade corneana / Gonioscopia
Medição da pressão intraocular	Icare (rebote) recomendado. Atenção à influência da CCT
Paquimetria	Avaliação quantitativa da espessura corneana
Fotografia de fundo de olho UWF	Detecta mais retinopatia do que o fundo de olho convencional7)
FAF	Pontos de autofluorescência aumentada na fóvea e anel parafoveal7)
SD-OCT	Avaliação do espessamento da ELM e perda de fotorreceptores7)
Eletrorretinografia	Detecção de distrofia de bastonetes e de cones-bastonetes. 16 pacientes diagnosticados apenas por eletrorretinografia7)

Complemento especializado

O eletrorretinograma pode detectar a diminuição da função retiniana antes dos sintomas subjetivos ou achados de fundo de olho. No estudo de Noor et al. (2025), 16 de 36 pacientes (44%) foram diagnosticados com retinopatia apenas pelo eletrorretinograma, indicando a importância de realizar este exame mesmo em casos com fundo de olho normal. ⁷⁾

Q Como a retinopatia é diagnosticada?

A

É necessária uma avaliação multimodal que inclua exame de fundo de olho (incluindo UWF), FAF, SD-OCT e eletrorretinograma. No relato de Noor et al. (2025), a retinopatia foi confirmada em 32 de 75 pacientes (42%), e quase metade deles foi diagnosticada apenas pelo eletrorretinograma. ⁷⁾ É importante realizar o eletrorretinograma regularmente, mesmo na ausência de sintomas subjetivos.

5. Tratamento padrão

Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH)

• Indicação: Padrão ouro para MPS IH (síndrome de Hurler) em menores de 2 anos. Recomenda-se transplante de sangue de cordão umbilical (SCU). ⁴⁾
• MPS II: O transplante de SCU antes dos 18 meses demonstrou melhora na função cognitiva. ⁴⁾
• Efeito nos olhos: mesmo após o HSCT, a melhora completa da opacidade corneana é difícil, sendo necessário acompanhamento a longo prazo.

Terapia de Reposição Enzimática (TRE)

• MPS I: laronidase 0,5 mg/kg por via intravenosa uma vez por semana. ⁵⁾
• MPS II: idursulfase / idursulfase beta 0,5 mg/kg por via intravenosa uma vez por semana. A melhora foi confirmada por até 8 anos. ^{1, 4)} Anticorpos antidroga são produzidos em cerca de 50% dos pacientes dentro do primeiro ano de tratamento, e 21-35% tornam-se anticorpos neutralizantes. ¹⁾
• Problema da barreira hematoencefálica (BHE): A ERT não consegue atravessar a BHE, sendo seu efeito limitado no SNC e em órgãos cartilaginosos (ossos e olhos). ^{3, 4)} Não é capaz de interromper a progressão da opacidade corneana.

Transplante de córnea

• Indicação: Casos de opacidade corneana grave que causam deficiência visual.
• Técnica cirúrgica: A taxa de sucesso do transplante penetrante de córnea (PK) é de aproximadamente 94%. Quando o endotélio está preservado, o transplante lamelar profundo de córnea (DALK) também é uma opção.
• Atenção: Se o tratamento sistêmico (HSCT/ERT) não foi realizado, há risco de re-deposição de GAG no enxerto.

Tratamento do Glaucoma

Colírios (primeira linha) → laser → trabeculectomia (incluindo com mitomicina C) → fotocoagulação do corpo ciliar/cirurgia de tubo de drenagem, nessa ordem.

Retinopatia e Neuropatia Óptica

• Retinopatia: Atualmente não há tratamento eficaz. O monitoramento regular é o principal.
• Neuropatia óptica: Se associada à hidrocefalia, considerar VPS (derivação ventrículo-peritoneal) ou ETV (terceiro ventriculostomia endoscópica) ± CPC.

Pontos de atenção no tratamento

• A ERT não atravessa a barreira hematoencefálica, portanto seu efeito sobre sintomas neurológicos e opacidade corneana é limitado. ^{3, 4)}
• Após o HSCT, continue o acompanhamento oftalmológico e avalie regularmente a progressão da opacidade corneana, glaucoma e retinopatia.
• Se o tratamento sistêmico não foi realizado após o transplante de córnea, é necessário estar atento à redeposição de GAG no enxerto.

Q Quais são os tipos e indicações do transplante de córnea?

A

Em casos de opacidade corneana grave que causa deficiência visual, realiza-se a ceratoplastia penetrante (PK), com taxa de sucesso de aproximadamente 94%. Se o endotélio corneano estiver preservado, a ceratoplastia lamelar profunda (DALK) é uma opção. Caso o tratamento sistêmico (HSCT ou ERT) não tenha sido realizado, há risco de reacúmulo de GAG no enxerto.

6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de início

Via de degradação dos GAGs e deficiência enzimática

A degradação dos GAGs ocorre no lisossomo como uma reação enzimática em etapas. No tipo II (Hunter), a iduronato-2-sulfatase (IDS) é responsável pela primeira etapa, enquanto no tipo I (Hurler), a alfa-L-iduronidase (IDUA) atua na segunda etapa. ³⁾ A deficiência de qualquer uma dessas enzimas leva ao acúmulo de GAGs a montante.

Acúmulo de GAGs e especificidade de órgãos

No DS predominante (MPS tipo I e VI), os sintomas corneanos e esqueléticos são proeminentes. No HS predominante (MPS tipo II), o comprometimento do SNC é o principal, e a opacidade da córnea é leve. Essa diferença decorre da composição variável de GAG em cada órgão. ³⁾

Patologia em cada tecido ocular

• Opacidade da córnea: Os proteoglicanos contendo DS (decorina, biglicano) regulam o arranjo normal das fibras de colágeno. O acúmulo de DS causa inchaço dos ceratócitos, desorganizando o arranjo fibrilar e resultando em opacidade. ³⁾
• Glaucoma: O acúmulo de GAG na malha trabecular aumenta a resistência ao fluxo no canal de Schlemm, elevando a pressão intraocular. O espessamento escleral e o aumento da PIC devido à hidrocefalia também contribuem secundariamente para a elevação da PIO.
• Retinopatia: O acúmulo de GAG na matriz entre o EPR (epitélio pigmentar da retina) e os fotorreceptores prejudica a função dos fotorreceptores. ⁷⁾
• Neuropatia óptica: O estrangulamento do nervo óptico devido à espessamento escleral e o aumento da PIC associado à hidrocefalia causam compressão e comprometimento do fluxo sanguíneo no nervo óptico.

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7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Para pacientes: leia atentamente

O conteúdo a seguir está atualmente em fase de pesquisa ou ensaio clínico e não é um tratamento padrão disponível em hospitais gerais. São informações de referência para profissionais sobre o futuro desenvolvimento médico.

TRE que atravessa a barreira hematoencefálica

A TRE administrada por via intravenosa não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, portanto, seu efeito nos distúrbios do SNC tem sido um desafio. ^{3, 4)} Várias abordagens estão sendo desenvolvidas para resolver esse problema.

• JR141 (pabinafusp alfa): Proteína de fusão com anticorpo anti-receptor de transferrina que atravessa a BBB para suprir a atividade da iduronato-2-sulfatase no cérebro. Aprovado no Japão para MPS II (síndrome de Hunter), com redução significativa de HS no LCR demonstrada. ⁴⁾
• AGT-182 · DNL310: ERT de próxima geração com mecanismo semelhante de passagem pela BBB. Atualmente em desenvolvimento. ⁴⁾

ERT Intratecal

Horgan e colaboradores relataram um estudo de ERT intratecal (IT-ERT) para MPS II. Os GAGs no LCR diminuíram 80-90%, mas o desfecho primário de melhora cognitiva não foi alcançado. ⁴⁾

Terapia de inibição da síntese de substrato (SRT)

Alyazidi et al. revisaram a SRT com genisteína para MPS III (síndrome de Sanfilippo) e relataram que os ensaios clínicos em humanos não mostraram melhora na função neurocognitiva. ²⁾

Na terapia com chaperona farmacológica (chaperona molecular), a glucosamina demonstrou restaurar parcialmente a atividade da HGSNAT (enzima MPS III tipo C), mas ainda não foi aplicada clinicamente. ²⁾

Terapia gênica e terapia com células-tronco gênicas

• MPS III: A terapia genética usando vetores virais está sendo pesquisada, com estudos pré-clínicos e ensaios clínicos iniciais em andamento. ²⁾
• MPS II: A terapia gênica com células-tronco demonstrou melhora da patologia cerebral em modelos pré-clínicos. ⁴⁾

Terapia genética para a retinopatia

Noor et al. (2025) indicaram que a terapia genética para a retinopatia causada pelo acúmulo de GAG pode contribuir para a prevenção e estabilização da degeneração dos fotorreceptores. Atualmente, trata-se de um conhecimento em fase pré-clínica, mas a importância da intervenção precoce é enfatizada. ⁷⁾

Q Existe ERT que atravessa a barreira hematoencefálica?

A

O JR141 (pabinafusp alfa) para MPS II (síndrome de Hunter) foi aprovado no Japão. ⁴⁾ A fusão com anticorpo anti-receptor de transferrina permite atravessar a barreira hematoencefálica, reduzindo significativamente o sulfato de heparano (HS) no LCR. Agentes de próxima geração como AGT-182 e DNL310 estão em desenvolvimento.

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8. Referências

1. Chan MY, Lee JH, Choung HK, et al. Long-term experience with idursulfase beta (Hunterase) in two adolescent patients with MPS II. Mol Genet Metab Rep. 2023;36:100991.

2. Alyazidi AS, Alharthi SK, Almohammadi MA, et al. Current Concepts in the Management of Sanfilippo Syndrome (MPS III). Cureus. 2024;16(4):e58023.

3. Hampe CS, Eisengart JB, Lund TC, et al. Differences in MPS I and MPS II Disease Manifestations. Int J Mol Sci. 2021;22:7888.

4. Horgan C, Khan SA, Rhatigan E, et al. Current and Future Treatment of MPS Type II. Int J Mol Sci. 2022;23:4854.

5. Pillai NR, DeBrosse SD, McNutt M, et al. Early Neonatal Cardiac Phenotype in Hurler Syndrome. Genes. 2022;13:1293.

6. Oldham A, Harmatz P, Haslett P, et al. MPS VII - Extending the classical phenotype. Mol Genet Metab Rep. 2022;33:100922.

7. Noor M, Nightingale S, Ghosh A, et al. Retinopathy in Mucopolysaccharidoses. Ophthalmology. 2025;132:461-475.