낭포성 섬유증과 안과적 합병증

한눈에 보는 포인트

이 질환의 요점

• 낭포성 섬유증(CF)은 CFTR 유전자의 상염색체 열성 돌연변이에 의한 전신성 외분비 질환으로, 백인에서 1:3,200의 발생률을 보입니다.
• 췌장 외분비 부전(환자의 85%)으로 인한 지용성 비타민 흡수 장애가 비타민 A 결핍성 안구 건조증, 야맹증, 각막 혼탁을 유발합니다.
• CFTR 채널은 결막, 각막, 망막 상피, 눈물샘에도 발현되어 있으며, 직접적으로 눈 표면에 영향을 미칩니다.
• CF 관련 당뇨병(CFRD)은 약 50%에서 발생하며, 망막증의 추정 빈도는 17~42%입니다.
• CFTR 조절제(HEMT) 치료 중 소아에서 0.57~4.17%에서 백내장 형성이 보고되었습니다.
• ETI 요법으로 추정 생존 기간이 72세로 연장되어, 장기적인 안과 검진의 중요성이 증가하고 있습니다.

1. 낭포성 섬유증이란

낭포성 섬유증(cystic fibrosis; CF)은 7번 염색체의 CFTR 유전자 돌연변이로 인한 상염색체 열성 유전의 전신 질환입니다. CFTR 단백질은 외분비 조직의 정점면에서 염화물, 나트륨, 중탄산 이온의 수송을 담당하며, 그 기능 부전으로 농축되고 점성이 높은 분비물이 생성됩니다. 상하부 기도, 소화관, 생식기계, 내분비계, 눈을 포함한 여러 장기에 영향을 미칩니다.

2,000개 이상의 돌연변이가 확인되었으며, F508del 돌연변이가 북미 및 북유럽 환자의 70% 이상을 차지합니다. 미국에서는 약 40,000명이 이 질환을 앓고 있으며, 인종별 발생률은 백인 1:3,200, 히스패닉 1:10,000, 흑인 1:15,000, 아시아인 1:30,000입니다.

75% 이상이 2세까지 진단되며, 2021년 데이터에 따르면 6개월 미만 영아의 93.8%가 신생아 선별검사로 진단됩니다. ETI 요법(엘렉사카프토르+테자카프토르+이바카프토르)을 받는 환자의 예상 생존 기간은 72세에 이릅니다.

Q 낭포성 섬유증이 왜 눈에도 영향을 미치는가?

A

CFTR 채널이 결막, 각막, 눈물샘에서 발현되어 직접적으로 눈 표면의 액체 분비에 관여합니다. 또한 췌장 외분비 부전(환자의 85%)으로 인한 지용성 비타민 흡수 장애가 안구 건조증, 야맹증, 각막 혼탁을 유발합니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

• 안구 건조감 및 표면 자극 증상: 비타민 A 결핍 및 CFTR 기능 부전으로 인해 발생합니다.
• 야맹증: 비타민 A 결핍의 가장 초기이자 흔한 증상입니다²⁾.
• 대비 감도 저하 및 암순응 장애: 망막 기능 영향으로 인해 발생합니다.

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

전안부 소견

안구 건조증: 결막 건조증에서 각막 혼탁까지 중증도가 다양합니다.

마이봄샘 질환(MGD) 및 안검염: CF 환자에서 높은 빈도로 관찰됩니다.

점상 표층 각막염 및 사상 각막염: 안구 표면의 만성 손상을 반영합니다.

각막 내피 세포 밀도 감소: CF 환자에서 대조군에 비해 감소.

후안부 소견

CFRD 관련 망막증: 추정 빈도 17~42%. 범망막 광응고술이나 항VEGF 주사가 필요한 경우가 있음.

망막 신경섬유층(RNFL) 두께 감소: 특히 하측에서 두드러짐.

망막정맥폐쇄증: 보고 사례 있음.

HEMT 관련 소견

CFTR 조절제 관련 백내장: 소아에서 발생률 0.57~4.17%. 비선천성 피질백내장 및 후낭하백내장.

태내 노출 위험: HEMT 분자는 태반을 통과하고 모유로 이행됨. HEMT 복용 중인 산모에게서 태어난 영아도 백내장 선별검사 필요.

Farahbakhsh 등(2022)은 낭포성 섬유증의 초기 증상으로 양측 각막 혼탁을 보인 2.5세 남아를 보고했다. 혈청 비타민 A 수치는 25.2mg/dl(정상 30-60)로 감소되었고, 땀 염화물은 80, 95mmol/L로 CF로 확진되었다. 췌장 외분비 부전(CF 환자의 85%)으로 인한 지용성 비타민 흡수 장애가 원인이었다²⁾.

Q 낭포성 섬유증 아동에서 각막이 하얗게 흐려질 수 있나요?

A

드물지만 비타민 A 결핍으로 인한 각막 혼탁이 CF의 초기 증상으로 보고된다. 췌장 효소 대체 요법과 비타민 A 고용량 투여(200,000IU 단회 + 1,500IU/일 유지 투여)로 개선이 가능하다²⁾.

3. 원인 및 위험 요인

CF의 원인은 CFTR 유전자의 양쪽 대립유전자 돌연변이입니다. 돌연변이는 단백질 합성 장애, 프로세싱 장애, 게이팅 장애, 전도 장애, 양 부족, 안정성 저하 등 여러 클래스로 분류되며, 하나의 돌연변이가 여러 클래스에 걸쳐 나타날 수도 있습니다.

안과적 합병증의 위험 인자:

• 췌장 외분비 부전: 85%의 환자에서 나타나며, 지용성 비타민(A, D, E, K)과 아연의 흡수 장애가 안 합병증의 주요 원인이 됩니다²⁾.
• CFTR 직접 발현: CFTR 채널은 결막, 각막, 망막 상피, 눈물샘에서 발현되며, CFTR 기능 부전은 직접적으로 눈 표면의 액체 분비를 손상시킵니다.
• 저비타민 A혈증: 결막 술잔세포 감소와 안구 표면 질환과 관련됨.
• 전방 용적 감소·각막 얇아짐: CF 환자에서 안구건조증 발병률이 증가함.

예방·일상 관리

낭포성 섬유증 진단을 받으면 정기적인 안과 검진을 받으십시오. 비타민 A·D 보충과 췌장 효소 대체 요법의 지속이 안구 합병증 예방에 중요합니다. CFTR 조절제 치료를 시작하는 경우, 치료 전후에 안과 검진이 권장됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

CF 자체의 진단

신생아 선별검사 양성, 임상적 특징 또는 가족력을 계기로 땀 염화물 검사(60mmol/L 이상)와 CFTR 유전자 검사로 확진합니다.

안과적 선별검사

FDA는 이바카프토르 함유 CFTR 조절제 치료 시작 전후에 안과 검사를 권장합니다.

선별 대상	권장 검사
CFTR 조절제 치료 아동	백내장 선별 검사
HEMT 복용 산모의 출생아	백내장 선별검사
CFRD 동반 예	망막병증 선별검사
모든 CF 환자	시야 검사, RNFL 분석
굴절 교정 수술 검토 시	MGD, 각막 두께, 전방 용적, 안구건조증 평가

Q CFTR 조절제 치료 중 안과 검사가 필요한가요?

A

FDA는 이바카프토르 함유 치료 시작 전후에 안과 검사를 권장합니다. 소아에서 0.57~4.17%로 비선천성 백내장(피질백내장, 후낭하백내장) 형성이 보고되었습니다. HEMT를 복용 중인 산모에게서 태어난 영아도 백내장 선별검사가 필요합니다.

5. 표준적인 치료법

전신 치료

• 기도 관리: 기관지 확장제, 항염증 흡입제, 항생제, 기계적 기도 청결.
• CFTR 조절제(HEMT): ETI(엘렉사카프토르+테자카프토르+이바카프토르)가 가장 효과적인 조합.
• 췌장 효소 대체 요법: 지용성 비타민 흡수 개선에 필수.

안과적 치료

• 안구건조증: 고용량 비타민 A 보충이 기본입니다. 인공눈물을 이용한 적극적인 윤활, 국소 레티노산.
  • 중증의 경우 200,000IU 단회 경구 투여 후 1,500IU/일 유지 투여로 각막 혼탁 개선이 보고되었습니다²⁾.
• CFRD 관련 망막병증: 전망막광응고술(PRP), 항VEGF 약물 유리체내 주사.
• 백내장: CFTR 조절제 치료 중 정기적인 선별검사로 조기 발견합니다.

치료 시 주의사항 및 부작용

CFTR 조절제(특히 이바카프토르 함유 제제)는 소아에서 백내장 형성 위험이 있습니다. 치료 시작 전 기준 안과 검사와 정기적인 추적 관찰이 필요합니다. 또한 CF 환자가 라식 등 굴절 교정 수술을 고려할 때는 MGD, 각막 얇아짐, 안구건조증의 위험 평가가 중요합니다.

Q 낭포성 섬유증 환자는 라식을 받을 수 있나요?

A

CF 환자에서는 마이봄샘 질환, 각막 얇아짐, 전방 용적 감소, 안구건조증이 빈번하며, 굴절 교정 수술의 적응증은 신중히 판단해야 합니다. 이러한 소견이 현저한 경우 위험이 증가합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

CFTR 단백질은 외분비 조직의 정점면에 발현하는 염화물 채널로, 염화물·나트륨·중탄산 이온의 수송을 조절합니다. CFTR 기능 부전으로 인해 비정상적인 이온·물 수송이 발생하여 농축된 점성 분비물이 생성됩니다.

안과적으로는 다음과 같은 기전이 관여합니다.

• 직접적 기전: CFTR은 결막·각막·눈물샘에서 분비 촉진 채널로 발현되며, 기능 부전은 눈물의 질·양 이상을 초래합니다.
• 간접적 기전: 췌장 외분비 부전으로 인한 담즙·췌액 흐름 장애 → 지용성 비타민(특히 비타민 A) 흡수 불량 → 결막 술잔세포 감소 → 안구 표면 질환.
• CFRD 관련 기전: CF 관련 당뇨병은 1형·2형 당뇨병과 다른 병태이지만, 미세혈관 장애를 통해 망막병증을 유발합니다.
• HEMT 관련 기전: CFTR 조절제 분자는 태반을 통과하고 모유로도 이행됩니다. 태내 ETI 노출에 의한 수정체 영향(선천성 백내장 위험)이 우려되고 있습니다.

Shah 등(2023)은 기도 상피의 이오노사이트(CFTR 최고 발현 세포)에서 Sonic Hedgehog(SHH) 신호전달이 CF 상피에서 증가하여 이오노사이트 수의 증가와 CFTR 전류의 증가를 초래한다고 보고했습니다. 기도 기저 줄기세포가 ‘CF 상태’의 기억을 유지할 가능성이 시사되었습니다¹⁾.

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7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계의 보고)

환자분께: 반드시 읽어주십시오

아래 내용은 현재 연구 단계 또는 임상 시험 중인 것으로, 일반 병원에서 받을 수 있는 표준 치료가 아닙니다. 향후 의료 발전에 관한 전문가를 위한 참고 정보입니다.

Shah 등(2023)은 “이오노사이트 조절제”라는 새로운 개념을 제안했습니다. SHH 신호 전달의 약리학적 조작을 통해 이오노사이트 수를 2배로 증가시킴으로써 생리학적으로 의미 있는 CFTR 전류 증가를 얻을 수 있다고 합니다. CFTR 조절제가 충분히 구제하지 못하는 변이형에 대한 보완 전략으로 기대됩니다¹⁾.

그러나 SHH 활성화는 섬모 박동 빈도 감소나 기도 표면액의 pH 산성화를 통해 점막 섬모 수송을 손상시킬 가능성이 있어 치료 적용에는 신중한 검토가 필요합니다¹⁾.

마우스 모델에서는 칼슘 감지 수용체 억제제에 의한 눈물량 증가가 입증되었지만, 인간 대상 임상 시험은 개발 단계에 있습니다.

ETI 요법에 따른 생존 기간 연장(추정 72세)에 따라 CF 환자의 안과적 합병증에 대한 장기 관리가 점점 더 중요해지고 있습니다.

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8. 참고문헌

1. Shah VS, Rajagopal J. Cystic Fibrosis: “Ionocyte Modulators”? Am J Respir Cell Mol Biol. 2023;69(3):250-252.
2. Farahbakhsh N, Bagherian N, Shabanpourhaghighi S, Khalilzadeh S, Tabatabaii SA, Khanbabaee G. Corneal opacification, an atypical presentation of cystic fibrosis: a case report and review of the literature. J Med Case Rep. 2022;16:188.
3. Ong T, Ramsey BW. Cystic Fibrosis: A Review. JAMA. 2023;329(21):1859-1871. PMID: 37278811.