La sindrome di Bardet-Biedl (BBS) è una rara malattia multisistemica autosomica recessiva, una ciliopatia causata da mutazioni in geni coinvolti nella funzione dei cigli primari. Fu descritta indipendentemente da Bardet nel 1920 e da Biedl nel 19221, 6).
È la seconda causa più comune di retinite pigmentosa sindromica (RP) dopo la sindrome di Usher e, insieme a quest’ultima, una delle distrofie retiniche ereditarie sindromiche più prevalenti9). L’età tipica della diagnosi è 8-9 anni2), e i sintomi compaiono in modo asincrono e progrediscono per tutta la vita9).
La prevalenza è di 1:140.000–160.000 in Nord America ed Europa1, 8). È più alta nelle popolazioni con effetto fondatore, raggiungendo 1:3.700 nelle Isole Faroe e 1:13.500 tra i beduini del Kuwait7). I matrimoni consanguinei aumentano il rischio di omozigosi1) e in Arabia Saudita il 48% dei pazienti con BBS ha una storia di consanguineità7).
Sono stati identificati circa 30 geni causali9), di cui BBS1 (23%), BBS10 (15%) e BBS2 (10%) sono i più frequenti, rappresentando insieme circa il 50% di tutti i casi4). La trasmissione è principalmente autosomica recessiva (perdita di funzione biallelica), ma in alcuni casi l’ereditarietà oligogenica o trigenica agisce come fattore modificante9).
I segni maggiori e la loro frequenza sono i seguenti1):
Segno maggiore
Frequenza
Degenerazione retinica
93%
Obesità tronculare
72–92%
Polidattilia postassiale
63–81%
Deficit cognitivo
61%
Ipogonadismo
59–98%
Anomalie renali
53%
I reperti secondari includono disturbi del linguaggio, strabismo, cataratta, coloboma dell’iride, diabete di tipo 2, anomalie dentali, malformazioni cardiache e bassa statura.
QQual è la differenza tra la sindrome di Laurence-Moon e la BBS?
A
La sindrome di Laurence-Moon (LMS) è caratterizzata da paraplegia spastica, mentre la BBS è caratterizzata da polidattilia e anomalie renali 5). In passato erano considerate la stessa malattia, ma ora vengono trattate come entità separate.
La cecità notturna è il primo sintomo soggettivo e i disturbi della funzione visiva compaiono entro i primi 10 anni di vita.
Cecità notturna : disturbo della visione notturna dovuto a degenerazione dei bastoncelli. Spesso è il primo a essere notato.
Restringimento del campo visivo : con la progressione della degenerazione dei bastoncelli, la visione periferica si perde.
Riduzione dell’acuità visiva : con la progressione della degenerazione dei coni, anche la visione centrale diminuisce.
Riduzione della visione dei colori : dovuta a disfunzione dei coni.
Fotofobia : uno dei primi sintomi 9).
La cecità legale si verifica solitamente tra i 20 e i 30 anni, ma alcuni studi riportano una cecità legale in media a 15,5 anni 3). Oltre il 90% dei casi presenta una distrofia retinica ereditaria (IRD) di tipo cono-bastoncelli 9).
Atrofia maculare : alterazioni atrofiche della macula che compaiono precocemente.
Degenerazione pigmentaria : degenerazione pigmentaria con restringimento vascolare. Le macchie pigmentate senza aspetto a spicola ossea sono le più frequenti.
Pallore ceroso della papilla : pallore ceroso della papilla ottica 1, 6)
Maculopatia a occhio di bue : alterazione della macula a occhio di bue 1)
Pigmentazione perivascolare : aggregati di pigmento a spicola ossea 1, 6)
Reperti sistemici
Obesità precoce : peso alla nascita normale, rapido aumento di peso entro il primo anno di vita 2)
Polidattilia postassiale : presente nel 63-81% dei casi 1)
Deficit cognitivo : QI inferiore a 79 nel 44% dei pazienti 1)
Danno renale : anomalie strutturali o funzionali, 30-50% 9)
Ipogonadismo : più pronunciato nei maschi 9)
Comportamento autistico: presente nel 77% dei casi2)
Il nistagmo è presente in circa il 10% dei casi e possono associarsi anche strabismo, cataratta, astigmatismo corneale severo e coloboma corioretinico. L’elettroretinogramma (ERG) mostra un pattern misto bastoncelli-coni con attenuazione delle onde a e b sia in adattamento al buio che alla luce, con i bastoncelli tendenzialmente più compromessi dei coni7).
A livello sistemico, circa il 90% dei pazienti presenta iperfagia e accumulo anomalo di grasso9), e un rapido aumento di peso entro i 5 anni può portare a sindrome metabolica9). Il diabete di tipo 2 è associato nel 6-48% dei casi1). L’età media del menarca nelle donne è riportata a 13,8 anni8).
QFino a quanto può diminuire la vista?
A
La cecità legale si verifica solitamente tra i 20 e i 30 anni, ma alcuni studi riportano una cecità legale in media a 15,5 anni3). Il pattern di progressione varia tra gli individui e dipende anche dal genotipo. È importante introdurre precocemente la riabilitazione visiva per ipovedenti.
La causa alla base della BBS è una disfunzione delle ciglia primarie. Le ciglia primarie sono presenti in quasi tutte le cellule e sono strutture essenziali per la ricezione e la trasmissione dei segnali extracellulari9).
Sono stati identificati circa 30 geni causali9) e le proteine codificate sono approssimativamente classificate nei seguenti tre gruppi:
BBSome: un complesso di trasporto intraciliare composto da 8 subunità (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1)2, 9). Funziona come adattatore per il trasporto di recettori di membrana come i GPCR alle ciglia.
Complesso chaperonina: composto da BBS6/MKKS, BBS10 e BBS12, necessario per il ripiegamento del BBSome9). Le mutazioni in questi tre geni rappresentano oltre il 30% del totale e sono considerate più gravi delle mutazioni del core del BBSome9).
Altre proteine BBS: coinvolte nella formazione e nel mantenimento delle ciglia primarie.
Il tipo di mutazione più frequente è il polimorfismo a singolo nucleotide (SNV), seguito da piccole inserzioni/delezioni e variazioni del numero di copie9). L’ereditarietà oligogenica o trigenica può agire come modulatore del fenotipo9).
La consanguineità è il principale fattore di rischio1). Se all’ecografia prenatale si riscontrano reni iperecogeni, cisti renali, idronefrosi o polidattilia, la BBS deve essere inclusa nella diagnosi differenziale3).
QPerché è importante la consulenza genetica?
A
La BBS è una malattia autosomica recessiva; se entrambi i genitori sono portatori, il 25% dei figli è affetto. La diagnosi genetica prenatale è tecnicamente possibile 9) e può fornire informazioni utili per la pianificazione familiare.
La diagnosi clinica è possibile con 4 segni maggiori, oppure 3 segni maggiori + 2 segni minori 1). La polidattilia e le anomalie renali possono essere identificate prima e alla nascita 3).
Elettroretinogramma (ERG) : mostra un’attenuazione delle onde a e b sia in adattamento al buio che alla luce, con un pattern di distrofia mista coni-bastoncini. Può rilevare anomalie anche in fase precoce.
Ecografia prenatale : possono essere osservati reni iperecogeni, cisti renali, idronefrosi e polidattilia 3).
Test genetici : pannello multigenico o sequenziamento dell’intero esoma (WES). Il tasso di rilevamento delle mutazioni note è di circa l’80% 4). Nei pazienti con malformazioni renali e urinarie, il tasso di rilevamento con WES è riportato al 25% 3).
Valutazione della funzionalità renale : è importante uno screening precoce con ecografia renale, esame delle urine e esami del sangue.
Esami endocrini : utilizzati per valutare obesità e ipogonadismo.
Non esiste una terapia curativa per la BBS, ed è indispensabile una gestione multidisciplinare9). L’intervento precoce per ogni complicanza influenza la qualità di vita e la prognosi vitale.
Setmelanotide (Imcivree) è un agonista del recettore della melanocortina 4 (MC4R) che agisce sui circuiti ipotalamici per ridurre l’iperfagia e indurre la perdita di peso9). È stato approvato nel 2022 per l’obesità associata a BBS2).
In uno studio di fase 3, è stata riportata una perdita di peso media del −7,6% nei pazienti di età ≥18 anni e una riduzione media del punteggio z del BMI di −0,75 nei pazienti di età <18 anni2).
Per la terapia dietetica, si raccomanda una combinazione di dieta ipocalorica e a basso contenuto di carboidrati con esercizio aerobico6). Una dieta a basso contenuto proteico è considerata efficace per proteggere la funzione renale8).
È necessaria una valutazione oculistica regolare fin dalla prima infanzia. La correzione dei vizi di rifrazione7) e l’invio precoce ai servizi di ipovisione sono importanti. Attualmente non esiste una terapia per arrestare la progressione, e l’uso di ausili visivi e la pianificazione precoce dell’istruzione speciale sono indispensabili.
L’insufficienza renale è una delle principali cause di morte nella BBS, rappresentando il 25% dei decessi entro i 44 anni6). Tutte le terapie sostitutive renali (emodialisi, dialisi peritoneale, trapianto renale) sono applicabili6). Lo screening precoce della funzione renale e il follow-up regolare sono direttamente correlati alla prognosi vitale6).
Resezione della polidattilia : rimozione chirurgica precoce dopo la nascita6)
Intervento per anomalie gonadiche : trattamento chirurgico del criptorchidismo, ecc.9)
Gestione medica
Gestione del diabete : monitorare l’insorgenza di diabete di tipo 2 e valutare regolarmente la glicemia1)
Gestione cardiovascolare : screening precoce delle anomalie cardiovascolari9)
Supporto allo sviluppo: intervento precoce e supporto educativo per disturbi cognitivi e di apprendimento
QCos'è il setmelanotide?
A
Il setmelanotide è un agonista del recettore MC4R (melanocortina 4) che agisce sui circuiti ipotalamici per sopprimere l’iperfagia e promuovere la perdita di peso 9). È stato approvato nel 2022 per l’obesità correlata alla BBS 2). Studi di fase 3 hanno riportato una significativa riduzione del peso del −7,6% negli adulti e un miglioramento del punteggio z del BMI di −0,75 nei bambini 2).
Il BBSome è un complesso adattatore del trasporto intraciliare, la cui funzione principale è il trasporto dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) verso le ciglia 9). Il carico include il recettore MCH, il recettore NPY e il recettore della somatostatina 3 (SSTR3) 9), e BBS1 svolge un ruolo centrale nel legame del carico 9).
La disfunzione del BBSome compromette il trasporto intraciliare delle proteine di fototrasduzione (come la rodopsina), portando a una degenerazione progressiva dei fotorecettori 9). Nei topi mutanti BBS, è stato osservato che la rodopsina si accumula nel segmento interno e nel corpo cellulare anziché nel segmento esterno. Le alterazioni dell’equilibrio lipidico e il misfolding proteico aggravano ulteriormente la degenerazione retinica 9).
Il difetto di trasporto dei recettori neuronali (recettore della leptina, NPY2R, 5-HT2CR) verso le ciglia compromette la segnalazione ipotalamica, causando iperfagia e obesità 9). La disfunzione del BBSome riduce l’espressione di membrana del recettore della leptina, portando a un’insufficienza dei segnali di soppressione dell’appetito 2). La soppressione dell’espressione di BBS10/BBS12 indebolisce la ciliogenesi e attiva la via di lipogenesi associata a GSK3/PPARγ 2).
Le alterazioni della segnalazione di Hedgehog sono coinvolte nelle anomalie dello sviluppo degli arti e del sistema nervoso 9).
QPerché sono colpiti così tanti organi?
A
Le ciglia primarie sono strutture di ricezione dei segnali presenti in quasi tutte le cellule 9). La disfunzione del BBSome ostacola il trasporto di molteplici recettori (GPCR, recettore della leptina, ecc.), compromettendo così la trasmissione del segnale in un’ampia gamma di organi: retina, reni, ipotalamo, arti, organi genitali, ecc.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
In modelli animali, la terapia genica basata su vettore AAV (iniezione sottoretinica) ha portato a un recupero parziale della funzione dei fotorecettori. All’inizio del 2025, Viralgen e Axovia hanno annunciato una partnership per la produzione di un farmaco di terapia genica basato su AAV-9. Lo sviluppo clinico della terapia genica per la degenerazione retinica è in corso.
L’approvazione del setmelanotide (2022) si basa su uno studio di fase 3 che ha dimostrato l’efficacia dell’intervento sul circuito ipotalamico mediante un agonista MC4R nell’obesità associata a BBS 2).
Viene studiata anche la potenziale applicazione degli agonisti del recettore GLP-1 (agonista del recettore del peptide-1 simile al glucagone) nell’obesità e nelle complicanze metaboliche.
Considerando la diversità genetica che coinvolge circa 30 geni, gli studi di correlazione genotipo-fenotipo stanno progredendo 9). Si prevede lo sviluppo di terapie mirate per specifiche mutazioni genetiche.
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