Синдром Барде-Бидля (BBS) — редкое аутосомно-рецессивное мультиорганное цилиопатическое заболевание, вызванное мутациями в генах, участвующих в функции первичных ресничек. Он был независимо описан Барде в 1920 году и Бидлем в 1922 году1, 6).
Это вторая по частоте причина синдромального пигментного ретинита (RP) после синдрома Ашера и, наряду с синдромом Ашера, одна из наиболее распространенных синдромальных наследственных дистрофий сетчатки9). Типичный возраст диагностики — 8–9 лет2), симптомы появляются асинхронно и прогрессируют на протяжении всей жизни9).
Распространенность составляет 1:140 000–160 000 в Северной Америке и Европе1, 8). В популяциях с эффектом основателя она выше, достигая 1:3 700 на Фарерских островах и 1:13 500 среди бедуинов Кувейта7). Кровнородственные браки повышают риск гомозиготности1), и в Саудовской Аравии у 48% пациентов с BBS отмечен анамнез кровного родства7).
Идентифицировано около 30 генов-причин9), наиболее частыми из которых являются BBS1 (23%), BBS10 (15%) и BBS2 (10%), составляющие вместе около 50% всех случаев4). Наследование в основном аутосомно-рецессивное (биаллельная потеря функции), но в некоторых случаях олигогенное или тригенное наследование выступает в качестве модифицирующего фактора9).
Клинические диагностические критерии требуют 4 основных признаков или 3 основных + 2 дополнительных признака1).
Основные признаки и их частота следующие1):
Основной признак
Частота
Дегенерация сетчатки
93%
Туловищное ожирение
72–92%
Постаксиальная полидактилия
63–81%
Когнитивные нарушения
61%
Гипогонадизм
59–98 %
Почечные аномалии
53 %
Вторичные признаки включают нарушения речи, косоглазие, катаракту, колобому радужки, сахарный диабет 2 типа, аномалии зубов, пороки сердца и низкий рост.
QВ чем разница между синдромом Лоренса-Муна и BBS?
A
Синдром Лоренса-Муна (LMS) характеризуется спастической параплегией, тогда как BBS характеризуется полидактилией и почечными аномалиями 5). Ранее они считались одним заболеванием, но теперь рассматриваются как отдельные нозологии.
Куриная слепота является первым субъективным симптомом, а нарушения зрительной функции появляются в течение первых 10 лет жизни.
Куриная слепота : нарушение ночного зрения вследствие дегенерации палочек. Часто замечается в первую очередь.
Сужение поля зрения : по мере прогрессирования дегенерации палочек периферическое зрение утрачивается.
Снижение остроты зрения : по мере прогрессирования дегенерации колбочек центральное зрение также ухудшается.
Снижение цветоощущения : вследствие дисфункции колбочек.
Светобоязнь : один из ранних симптомов 9).
Юридическая слепота обычно наступает в возрасте 20–30 лет, однако есть сообщения о юридической слепоте в среднем возрасте 15,5 лет 3). Более чем в 90% случаев выявляется наследственная дистрофия сетчатки (НДС) палочко-колбочкового типа 9).
Периваскулярная пигментация : скопления пигмента в виде костных телец 1, 6)
Системные проявления
Раннее ожирение : нормальная масса тела при рождении, быстрое увеличение веса в течение первого года жизни 2)
Постаксиальная полидактилия : встречается в 63–81% случаев 1)
Когнитивные нарушения : IQ ниже 79 у 44% пациентов 1)
Поражение почек : структурные или функциональные аномалии, 30–50% 9)
Гипогонадизм : более выражен у мужчин 9)
Аутистическое поведение: наблюдается в 77% случаев2)
Нистагм встречается примерно в 10% случаев, также могут сопутствовать косоглазие, катаракта, сильный роговичный астигматизм и хориоретинальная колобома. Электроретинограмма (ЭРГ) показывает смешанный палочко-колбочковый паттерн с ослаблением a- и b-волн как при темновой, так и при световой адаптации, причем палочки обычно поражаются сильнее, чем колбочки7).
Системно примерно у 90% пациентов наблюдается переедание и аномальное накопление жира9), а быстрое увеличение веса в возрасте до 5 лет может привести к метаболическому синдрому9). Сахарный диабет 2 типа сопутствует в 6–48% случаев1). Средний возраст первой менструации у женщин составляет 13,8 лет8).
QДо какой степени может снизиться зрение?
A
Юридическая слепота обычно наступает в возрасте 20–30 лет, но некоторые исследования сообщают о юридической слепоте в среднем возрасте 15,5 лет3). Характер прогрессирования варьируется у разных людей и также зависит от генотипа. Важно на раннем этапе внедрить меры по поддержке слабовидящих.
Основной причиной BBS является дисфункция первичных ресничек. Первичные реснички присутствуют почти во всех клетках и необходимы для приема и передачи внеклеточных сигналов9).
Идентифицировано около 30 генов-причин9), а кодируемые белки условно делятся на следующие три группы:
BBSome: внутриресничный транспортный комплекс, состоящий из 8 субъединиц (BBS1, 2, 4, 5, 7, 8/TTC8, 9, 18/BBIP1)2, 9). Он функционирует как адаптер для транспорта мембранных рецепторов, таких как GPCR, к ресничкам.
Шаперониновый комплекс: состоит из BBS6/MKKS, BBS10 и BBS12, необходим для сворачивания BBSome9). Мутации в этих трех генах составляют более 30% всех случаев и считаются более тяжелыми, чем мутации ядра BBSome9).
Другие белки BBS: участвуют в формировании и поддержании первичных ресничек.
Наиболее частым типом мутации является однонуклеотидный вариант (SNV), за которым следуют небольшие вставки/делеции и вариации числа копий9). Олигогенное или тригенное наследование может выступать в качестве модификатора фенотипа9).
Кровное родство является основным фактором риска1). Если при пренатальном УЗИ выявляются гиперэхогенные почки, кисты почек, гидронефроз или полидактилия, BBS следует включить в дифференциальный диагноз3).
QПочему важно генетическое консультирование?
A
BBS наследуется по аутосомно-рецессивному типу; если оба родителя являются носителями, 25% детей будут поражены. Пренатальная генетическая диагностика технически возможна 9) и может предоставить полезную информацию для планирования семьи.
Клинический диагноз возможен при наличии 4 основных признаков или 3 основных + 2 дополнительных признаков 1). Полидактилия и почечные аномалии могут быть выявлены до и при рождении 3).
Электроретинография (ЭРГ) : показывает снижение а- и b-волн как при темновой, так и при световой адаптации, с паттерном смешанной палочко-колбочковой дистрофии. Может выявить аномалии даже на ранних стадиях.
Пренатальное УЗИ : могут наблюдаться гиперэхогенные почки, кисты почек, гидронефроз и полидактилия 3).
Генетическое тестирование : мультигенная панель или полное секвенирование экзома (WES). Частота выявления известных мутаций составляет около 80% 4). У пациентов с пороками развития почек и мочевыводящих путей частота выявления с помощью WES составляет 25% 3).
Оценка функции почек : важным является ранний скрининг с помощью УЗИ почек, анализа мочи и крови.
Эндокринологические исследования : используются для оценки ожирения и гипогонадизма.
Радикального лечения BBS не существует, необходимо мультидисциплинарное ведение9). Раннее вмешательство при каждом осложнении определяет качество жизни и прогноз выживаемости.
Сетмеланотид (Imcivree) является агонистом рецептора меланокортина 4 (MC4R), который действует на гипоталамические цепи, уменьшая переедание и вызывая потерю веса9). Он был одобрен в 2022 году для лечения ожирения, связанного с BBS2).
В исследовании 3-й фазы сообщалось о средней потере веса на −7,6% у пациентов в возрасте 18 лет и старше и о среднем снижении z-показателя ИМТ на −0,75 у пациентов младше 18 лет2).
В диетотерапии рекомендуется сочетание низкокалорийной диеты с ограничением углеводов и аэробных упражнений6). Диета с низким содержанием белка считается эффективной для защиты функции почек8).
Необходимо регулярное офтальмологическое обследование с раннего детства. Важны коррекция аномалий рефракции7) и раннее направление к специалистам по слабовидению. В настоящее время не существует лечения, останавливающего прогрессирование, поэтому использование средств коррекции зрения и раннее планирование специального образования необходимы.
Почечная недостаточность является основной причиной смерти при BBS, составляя 25% смертей до 44 лет6). Все виды заместительной почечной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки) применимы6). Ранний скрининг функции почек и регулярное наблюдение напрямую связаны с прогнозом выживаемости6).
Поддержка развития: раннее вмешательство и образовательная поддержка при когнитивных нарушениях и трудностях в обучении
QЧто такое сетмеланотид?
A
Сетмеланотид является агонистом рецептора MC4R (меланокортина 4), который действует на гипоталамические цепи, подавляя переедание и способствуя снижению веса 9). Он был одобрен в 2022 году для лечения ожирения, связанного с BBS 2). В исследованиях 3-й фазы сообщалось о значительном снижении веса на −7,6% у взрослых и улучшении z-показателя ИМТ на −0,75 у детей 2).
BBSome представляет собой адаптерный комплекс внутриресничного транспорта, основная функция которого заключается в транспортировке рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), к ресничкам 9). Груз включает рецептор MCH, рецептор NPY и рецептор соматостатина 3 (SSTR3) 9), причем BBS1 играет центральную роль в связывании груза 9).
Нарушение BBSome нарушает внутриресничный транспорт белков фототрансдукции (таких как родопсин), что приводит к прогрессирующей дегенерации фоторецепторов 9). У мышей с мутацией BBS было обнаружено, что родопсин накапливается во внутреннем сегменте и теле клетки, а не во внешнем сегменте. Изменения липидного баланса и неправильная доставка белков еще больше усугубляют дегенерацию сетчатки 9).
Нарушение транспорта нейрональных рецепторов (рецептора лептина, NPY2R, 5-HT2CR) к ресничкам нарушает гипоталамическую сигнализацию, вызывая переедание и ожирение 9). Дисфункция BBSome снижает мембранную экспрессию рецептора лептина, что приводит к недостаточности сигналов подавления аппетита 2). Подавление экспрессии BBS10/BBS12 ослабляет цилиогенез и активирует путь липогенеза, связанный с GSK3/PPARγ 2).
Изменения сигнального пути Hedgehog участвуют в аномалиях развития конечностей и нервной системы 9).
QПочему поражается так много органов?
A
Первичные реснички — это структуры приема сигналов, присутствующие почти во всех клетках 9). Дисфункция BBSome нарушает транспорт множества рецепторов (GPCR, рецептор лептина и др.), тем самым нарушая передачу сигналов в широком спектре органов: сетчатка, почки, гипоталамус, конечности, половые органы и т.д.
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)
На животных моделях генная терапия на основе AAV-вектора (субретинальная инъекция) привела к частичному восстановлению функции фоторецепторов. В начале 2025 года Viralgen и Axovia объявили о партнерстве по производству препарата генной терапии на основе AAV-9. Клиническая разработка генной терапии для дегенерации сетчатки продолжается.
Одобрение сетмеланотида (2022) основано на исследовании 3-й фазы, показавшем эффективность вмешательства в гипоталамическую цепь агонистом MC4R при ожирении, связанном с BBS 2).
Также изучается потенциальное применение агонистов рецептора GLP-1 (агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1) при ожирении и метаболических осложнениях.
С учетом генетического разнообразия, охватывающего около 30 генов, продвигаются исследования корреляции между генотипом и фенотипом 9). Ожидается разработка таргетной терапии для конкретных генных мутаций.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
