متلازمة بارديت-بيدل (Bardet-Biedl syndrome; BBS) هي مرض نادر متعدد الأعضاء من أمراض الأهداب (ciliopathy) يورث بصفة جسمية متنحية، وينتج عن طفرات في الجينات المسؤولة عن وظيفة الأهداب الأولية. وصفها بارديت عام 1920 وبيدل عام 1922 بشكل مستقل 1, 6).
بعد متلازمة آشر، تعد BBS ثاني أكثر أسباب التهاب الشبكية الصباغي (RP) المتلازمي شيوعًا، وهي واحدة من أكثر أمراض التنكس الشبكي الوراثي المتلازمية انتشارًا إلى جانب متلازمة آشر 9). يبلغ عمر التشخيص النموذجي 8-9 سنوات 2)، وتظهر الأعراض بشكل غير متزامن وتتقدم طوال الحياة 9).
يبلغ معدل الانتشار في أمريكا الشمالية وأوروبا 1:140,000 إلى 160,0001, 8). في المجموعات ذات تأثير المؤسس، يكون أعلى، حيث يصل إلى 1:3,700 في جزر فارو و1:13,500 في قبيلة البدو في الكويت7). يزيد زواج الأقارب من خطر التماثل الجيني1)، وقد تم الإبلاغ عن تاريخ زواج أقارب لدى 48% من مرضى متلازمة بارديه-بيدل في المملكة العربية السعودية7).
تم تحديد حوالي 30 جينًا مسببًا9)، وأكثرها شيوعًا هي BBS1 (23%)، BBS10 (15%)، وBBS2 (10%)، حيث تشكل BBS1/2/10 حوالي 50% من الحالات4). الوراثة هي في الغالب صبغية جسدية متنحية (فقدان وظيفة ثنائي الأليل)، ولكن في بعض الحالات، تشارك الوراثة قليلة الجينات أو ثلاثية الجينات كعوامل معدلة9).
تشمل معايير التشخيص السريري وجود 4 علامات رئيسية، أو 3 علامات رئيسية بالإضافة إلى علامتين ثانويتين1).
العلامات الرئيسية وتكرارها هي كما يلي1):
| العلامات الرئيسية | التكرار |
|---|---|
| تنكس الشبكية | 93% |
| السمنة المركزية | 72-92% |
| تعدد الأصابع بعد المحوري | 63-81% |
| الإعاقة الإدراكية | 61% |
| قصور الغدد التناسلية | 59-98% |
| تشوهات الكلى | 53% |
تشمل النتائج الثانوية اضطرابات النطق، الحول، إعتام عدسة العين، ورم قزحية العين، داء السكري من النوع 2، تشوهات الأسنان، تشوهات القلب، وقصر القامة.
تتميز متلازمة لورنس-مون (LMS) بالشلل التشنجي، بينما تتميز متلازمة بارديه-بيدل (BBS) بتعدد الأصابع وتشوهات الكلى 5). في الماضي، كان يُعتقد أنهما نفس المرض، لكنهما الآن يُعتبران مرضين منفصلين.
العشى الليلي هو أول الأعراض الذاتية، ويظهر ضعف الوظيفة البصرية خلال السنوات العشر الأولى من العمر.
يحدث العمى القانوني عادةً في العشرينيات والثلاثينيات من العمر، ولكن هناك تقارير تشير إلى حدوثه في متوسط عمر 15.5 سنة 3). أكثر من 90% من الحالات تظهر تنكسًا شبكيًا وراثيًا من النوع المخروطي العصوي (IRD) 9).
العلامات العينية
ضمور البقعة الصفراء: تغيرات ضمورية في البقعة الصفراء تحدث مبكرًا.
التنكس الصباغي: تنكس صباغي مصحوب بتضيق الأوعية الدموية. الأكثر شيوعًا هو التصبغ البقعي دون وجود أجسام عظمية.
شحوب القرص الشمعي: شحوب القرص البصري الشمعي 1, 6)
اعتلال البقعة العيني الثوري: تغير يشبه عين الثور في البقعة الصفراء 1)
تضيق الأوعية الدموية: تضيق شرياني عام 1, 6)
تصبغ حول الأوعية الدموية: تجمع صباغي يشبه الأجسام العظمية 1, 6)
العلامات الجهازية
السمنة المبكرة: وزن الولادة طبيعي، زيادة سريعة في الوزن خلال السنة الأولى 2)
تعدد الأصابع بعد المحوري: يحدث في 63-81% من الحالات 1)
الإعاقة الذهنية: 44% لديهم معدل ذكاء أقل من 79 1)
اعتلال الكلى: تشوهات هيكلية أو وظيفية، 30-50% 9)
قصور الغدد التناسلية: أكثر وضوحًا عند الذكور 9)
السلوك التوحدي: يُلاحظ في 77% من الحالات2)
يُلاحظ الرأرأة في حوالي 10% من الحالات، وقد يترافق مع الحول، إعتام عدسة العين، اللابؤرية القرنية الشديدة، وورم القولون المشيمي الشبكي. يُظهر تخطيط كهربية الشبكية (ERG) نمطًا مختلطًا من المخاريط والعصي مع تثبيط في موجات a و b في كل من التكيف للظلام والتكيف للضوء، مع ميل العصي للتأثر أكثر من المخاريط7).
على المستوى الجهازي، يُلاحظ فرط الأكل وتراكم الدهون غير الطبيعي في حوالي 90% من الحالات9)، ويؤدي زيادة الوزن السريع قبل سن الخامسة إلى متلازمة التمثيل الغذائي9). يترافق داء السكري من النوع الثاني في 6-48% من الحالات1). متوسط عمر بدء الحيض عند الإناث هو 13.8 سنة8).
عادةً ما يصل المرضى إلى العمى القانوني في العقدين الثالث والرابع من العمر، ولكن هناك دراسات تشير إلى العمى القانوني في متوسط عمر 15.5 سنة3). يختلف نمط التقدم بين الأفراد ويعتمد أيضًا على النمط الجيني. من المهم البدء في رعاية ضعف البصر مبكرًا.
السبب الأساسي لمتلازمة بارديه-بيدل هو خلل في وظيفة الأهداب الأولية. توجد الأهداب الأولية في جميع الخلايا تقريبًا وهي هياكل أساسية لاستقبال ونقل الإشارات خارج الخلية9).
تم تحديد حوالي 30 جينًا مسببًا9)، وتصنف البروتينات المشفرة إلى ثلاث مجموعات رئيسية:
أكثر أنواع الطفرات شيوعًا هو تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNV)، يليه الإدراج والحذف الصغير، واختلاف عدد النسخ9). قد يكون الوراثة قليلة الجينات أو ثلاثية الجينات عوامل معدلة للنمط الظاهري9).
زواج الأقارب هو أكبر عامل خطر1). إذا أظهر التصوير بالموجات فوق الصوتية قبل الولادة وجود كلى مفرطة الصدى، أكياس كلوية، موه الكلية، أو كثرة الأصابع، يجب اعتبار متلازمة بارديه-بيدل في التشخيص التفريقي3).
متلازمة بارديت-بيدل (BBS) هي مرض وراثي متنحي، وإذا كان كلا الوالدين حاملين للمرض، فإن 25% من الأطفال سيصابون به. التشخيص الجيني قبل الولادة ممكن تقنيًا 9)، ويمكن أن يوفر معلومات مفيدة لاتخاذ قرارات تنظيم الأسرة.
يمكن التشخيص السريري بوجود 4 علامات رئيسية، أو 3 علامات رئيسية + علامتين ثانويتين 1). يمكن تأكيد تعدد الأصابع والتشوهات الكلوية قبل الولادة أو عند الولادة 3).
يجب التفريق بين BBS والأمراض التي تظهر أعراضًا سريرية مشابهة8).
| المرض | نقطة التفريق |
|---|---|
| متلازمة ألستروم | لا يوجد تعدد الأصابع، يوجد فقدان سمع |
| متلازمة آشر | الاضطراب السمعي هو السائد |
| متلازمة جوبير | نقص تنسج الدودة المخيخية |
| متلازمة سينيور-لوكن | تؤثر فقط على الكلى والشبكية |
| LCA | ضعف بصري شديد في وقت مبكر من الحياة |
لا يوجد علاج جذري لـ BBS، والإدارة متعددة التخصصات ضرورية9). التدخل المبكر لكل مضاعفة يؤثر على جودة الحياة ومآل البقاء.
سيتوميلانوتيد (Imcivree) هو ناهض لمستقبل الميلانوكورتين 4 (MC4R)، يعمل على دوائر تحت المهاد لتقليل الإفراط في تناول الطعام وخفض الوزن9). تمت الموافقة عليه في عام 2022 لعلاج السمنة المرتبطة بمتلازمة بارديه-بيدل2).
في تجربة المرحلة الثالثة، تم الإبلاغ عن انخفاض متوسط الوزن بنسبة −7.6% لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا أو أكثر، وانخفاض متوسط درجة BMI z-score بمقدار −0.75 لدى من هم دون 18 عامًا2).
في العلاج الغذائي، يُوصى باتباع نظام غذائي منخفض السعرات الحرارية ومنخفض الكربوهيدرات مع ممارسة التمارين الهوائية6). يُعتقد أن النظام الغذائي منخفض البروتين فعال في حماية وظائف الكلى8).
من الضروري إجراء تقييمات عينية منتظمة منذ الطفولة المبكرة. تصحيح الأخطاء الانكسارية7) والإحالة المبكرة لخدمات ضعف البصر أمر مهم. لا يوجد حاليًا علاج يوقف التقدم، لذا فإن استخدام الوسائل البصرية المساعدة والتخطيط المبكر للتعليم الخاص أمر لا غنى عنه.
الفشل الكلوي هو السبب الرئيسي للوفاة في متلازمة بارديه-بيدل، ويمثل 25% من الوفيات حتى سن 44 عامًا6). جميع خيارات العلاج الكلوي التعويضي (غسيل الكلى الدموي، غسيل الكلى البريتوني، زرع الكلى) قابلة للتطبيق6). يرتبط الفحص المبكر لوظائف الكلى والمتابعة المنتظمة ارتباطًا مباشرًا بالبقاء على قيد الحياة6).
التدخلات الجراحية
استئصال الأصابع الزائدة: يتم الاستئصال الجراحي مبكرًا بعد الولادة6)
التدخل في تشوهات الغدد التناسلية: العلاج الجراحي للخصية المعلقة وغيرها9)
الإدارة الطبية
إدارة السكري: مراقبة تطور داء السكري من النوع 2 وتقييم سكر الدم بانتظام1)
إدارة القلب والأوعية الدموية: الفحص المبكر للتشوهات القلبية الوعائية9)
دعم النمو: التدخل المبكر والدعم التعليمي للإعاقات الإدراكية وصعوبات التعلم
سيتوميلانوتيد هو ناهض لمستقبل الميلانوكورتين 4 (MC4R)، ويعمل على دوائر تحت المهاد لتقليل الشهية وتعزيز فقدان الوزن 9). تمت الموافقة عليه في عام 2022 لعلاج السمنة المرتبطة بمتلازمة بارديه-بيدل 2). أظهرت التجارب السريرية من المرحلة الثالثة انخفاضًا في الوزن بنسبة 7.6% لدى البالغين وتحسنًا في مؤشر كتلة الجسم z-score بمقدار -0.75 لدى الأطفال 2).
تحدث اضطرابات الأعضاء المتعددة في متلازمة بارديه-بيدل بسبب خلل واسع النطاق في نقل الإشارات عبر الأهداب الأولية.
BBSome هو مركب مهايئ للنقل داخل الأهداب، ووظيفته الرئيسية هي نقل المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCR) إلى الأهداب 9). تشمل الحمولات مستقبلات MCH ومستقبلات NPY ومستقبل السوماتوستاتين 3 (SSTR3) 9)، ويلعب BBS1 دورًا مركزيًا في ربط الحمولة 9).
يؤدي خلل BBSome إلى تعطيل النقل داخل الأهداب لبروتينات نقل الضوء (مثل رودوبسين)، مما يسبب تنكسًا تدريجيًا للمستقبلات الضوئية 9). في الفئران المصابة بطفرات BBS، يتراكم رودوبسين في القطعة الداخلية وجسم الخلية بدلاً من القطعة الخارجية. تؤدي التغيرات في توازن الدهون والتوصيل الخاطئ للبروتينات إلى تفاقم التنكس الشبكي 9).
يؤدي ضعف نقل المستقبلات العصبية (مستقبل اللبتين، NPY2R، 5-HT2CR) إلى الأهداب إلى تعطيل إشارات تحت المهاد، مما يسبب الإفراط في الأكل والسمنة 9). يقلل خلل BBSome من التعبير الغشائي لمستقبل اللبتين، مما يؤدي إلى خلل في إشارات تثبيط الشهية 2). يؤدي تثبيط تعبير BBS10/BBS12 إلى إضعاف تكوين الأهداب وتنشيط مسار تكوين الدهون المرتبط بـ GSK3/PPARγ 2).
يؤدي سوء توطين بولي سيستين 1/2 إلى اعتلال الكلى 9)، وتحدث تشوهات كلوية هيكلية ووظيفية في 30-50% من الحالات 9).
تشارك تغيرات إشارات Hedgehog في تشوهات نمو الأطراف والأعصاب 9).
الأهداب الأولية هي هياكل استقبال إشارات موجودة في جميع الخلايا تقريبًا 9). نظرًا لأن خلل BBSome يعيق نقل مستقبلات متعددة (مثل GPCR، مستقبل اللبتين)، فإن نقل الإشارات في أعضاء واسعة النطاق مثل الشبكية والكلى وتحت المهاد والأطراف والأعضاء التناسلية يتعطل.
في النماذج الحيوانية، أظهر العلاج الجيني باستخدام ناقل AAV (الحقن تحت الشبكية) استعادة جزئية لوظيفة المستقبلات الضوئية. في أوائل عام 2025، أعلنت شركتا Viralgen وAxovia عن شراكة لتصنيع علاج جيني قائم على AAV-9. يجري تطوير سريري للعلاج الجيني لتنكس الشبكية.
اعتماد سيتوميلانوتيد (2022) يعتمد على تجربة المرحلة الثالثة التي أظهرت فعالية تدخل ناهض MC4R في دائرة تحت المهاد لعلاج سمنة BBS 2).
كما تتم دراسة إمكانية تطبيق ناهضات مستقبل GLP-1 (ناهضات الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1) في السمنة والمضاعفات الأيضية.
بناءً على التنوع الجيني الذي يشمل حوالي 30 جينًا، تتقدم الدراسات حول الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري 9). ومن المتوقع تطوير علاجات مستهدفة لطفرات جينية معينة.
Osman F, Iqbal MI, Islam MN, Kabir SJ. Bangladeshi case series of Bardet-Biedl syndrome. Case Rep Ophthalmol Med. 2023;2023:4017010.
Nowak-Ciolek M, Ciolek M, Tomaszewska A, et al. Collaborative effort: managing Bardet-Biedl syndrome in pediatric patients. Case series and a literature review. Front Endocrinol. 2024;15:1424819.
Vila Real D, Nogueira R, Sa J, Godinho C. Prenatal diagnosis of Bardet-Biedl syndrome: a multidisciplinary approach. BMJ Case Rep. 2021;14:e238445.
Kaur P, Chaudhry C, Neelam H, Panigrahi I. Bardet-Biedl syndrome presenting with laryngeal web and bifid epiglottis. BMJ Case Rep. 2021;14:e236325.
Tsegaw A, Teshome T. Bardet-Biedl syndrome in an Ethiopian. Int Med Case Rep J. 2021;14:177-181.
Elawad OAM, Dafallah MA, Ahmed MMM, et al. Bardet-Biedl syndrome: a case series. J Med Case Rep. 2022;16:169.
Alhamoud M, Alnosair G, Alhashim H. Bardet-Biedl syndrome: a rare case from ophthalmology perspective. Cureus. 2022;14(10):e29912.
Ankleshwaria C, Prajapati B, Parmar S, et al. Bardet-Biedl syndrome presenting in adulthood. Indian J Nephrol. 2022;32:633-636.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including BBS. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.
