النوع CLN1
عمر البداية: بعد 8 أشهر من الولادة
الجين المسبب: PPT1 (بالميتويل بروتين ثيوإستيراز 1)
السمات الرئيسية: صغر الرأس، الصرع، التراجع الحركي النفسي، ضعف البصر تظهر تباعًا1)
مرض باتن (داء الشحامين السيرويدي العصبي)
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. ما هو مرض باتن؟
Section titled “1. ما هو مرض باتن؟”مرض باتن هو الاسم الشائع لداء الليبوفوسين السيرويدي العصبي (NCL). سُمي على اسم طبيب الأطفال البريطاني فريدريك إي. باتن. وهو مجموعة من الأمراض التنكسية العصبية الوراثية التي تتميز بتراكم الصباغ الدهني (الليبوفوسين السيرويدي) داخل الليزوزومات، وقد تم تحديد حوالي 30 جينًا مسببًا 11). تُصنف الأنواع الرئيسية بناءً على 13-14 جينًا 3).
يقدر معدل الانتشار بحوالي 1 لكل 100,000 ولادة. يبلغ معدل الإصابة في الولايات المتحدة 1.6-2.4 لكل 100,000، وفي أوروبا 2-7 لكل 100,000 1). في الغرب، أكثر الأنواع شيوعًا هو CLN3 بنسبة 22.6%، يليه CLN2 بنسبة 21.2%، ثم CLN1 بنسبة 19.6% 1). في اليابان، تم تأكيد 27 حالة من خلال مسح وطني.
النوع اليافع الناتج عن طفرة CLN3 (مرض باتن بالمعنى الضيق) هو الأكثر شيوعًا، ويُعتبر أحد أكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا في مرحلة الطفولة. النوع البالغ (ANCL؛ مرض كوفس) يمثل حوالي 5% من طفرات NCL 5). وهو ثاني أكثر أسباب التهاب الشبكية الصباغي المتلازمي شيوعًا بعد متلازمة آشر. تظهر الأعراض بشكل غير متزامن وتتقدم طوال الحياة 11).
نمط الوراثة الأساسي هو صبغي جسدي متنحي، باستثناء CLN4 (طفرة DNAJC5) الذي يكون صبغيًا جسديًا سائدًا 3).
النوع CLN2
عمر البداية: 2-4 سنوات
الجين المسبب: TPP1 (تريبيبتيديل ببتيداز 1)
السمات الرئيسية: نوبات غير حموية وتأخر لغوي يسبقان الأعراض. العلاج الوحيد المعتمد هو ERT (سيرليبوناز ألفا) 6)
نوع CLN3 (النوع اليافع)
عمر البداية: 5-10 سنوات
الجين المسبب: CLN3 (باتينين)
السمات الرئيسية: انخفاض حاد في الرؤية كأول عرض. النوع الأكثر شيوعًا.
النوع البالغ (ANCL)
عمر البداية: مرحلة البلوغ
الجين المسبب: CLN4، CLN5 وغيرها
السمات الرئيسية: ثلاثية الصرع المقاوم للعلاج، التدهور المعرفي، واضطرابات الحركة. عادةً ما تكون الرؤية طبيعية4)
Q
هل مرض باتن وراثي؟ هل يجب إجراء الفحص؟
A
نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحٍ (باستثناء CLN4 حيث يكون صبغيًا جسديًا سائدًا)3). يُوصى بالاستشارة الوراثية في حالة وجود مريض في العائلة. يمكن إجراء اختبار الحامل من خلال الفحص الجيني.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”تختلف الأعراض الأولية حسب النوع. في CLN3، يسبق انخفاض الرؤية، بينما في الأنواع الأخرى، تكون النوبات والتأخر النمائي هي السائدة.
- CLN3 (النوع اليافع): انخفاض سريع في الرؤية المركزية هو أول علامة، يبدأ حوالي سن 6.4-6.6 سنوات. غالبًا ما تتم زيارة طبيب العيون بين سن 5.5-8.5 سنوات. يستغرق متوسط 2.9 سنة من الزيارة الأولى إلى التشخيص النهائي.
- CLN2: تبدأ النوبات غير الحموية بين سن 2-4 سنوات، ويسبقها تأخر لغوي 6).
- CLN1: يظهر صغر الرأس والنوبات والتأخر الحركي النفسي وضعف البصر بعد عمر 8 أشهر 1).
- النوع البالغ (ANCL): الصرع المقاوم للعلاج، التدهور المعرفي، والاضطراب الحركي هي الأعراض الثلاثة الرئيسية، وعادةً ما يتم الحفاظ على الرؤية4).
- رهاب الضوء: هو أحد الأعراض التي تظهر مبكرًا11).
Q
هل يمكن أن يكون ضعف البصر لدى الطفل بسبب مرض باتن؟
A
في النوع CLN3، يكون انخفاض الرؤية المركزية التدريجي بين سن 5 و9 سنوات هو العرض الأول. يتم تأكيد التنكس الشبكي باستخدام تخطيط كهربية الشبكية والتصوير المقطعي التوافقي البصري، ويتم فحص انخفاض الرؤية التدريجي غير المبرر لدى الأطفال باعتباره حثلًا شبكيًا وراثيًا. من المعروف أن متوسط تأخير التشخيص يبلغ 2.9 سنة، لذا فإن زيارة الطبيب المختص مبكرًا مهمة.
النتائج السريرية
Section titled “النتائج السريرية”يوجد حثل شبكي من نوع المخاريط والقضبان (rod-cone IRD) في أكثر من 90% من الحالات11).
علامات العين المبكرة
تغيرات البقعة الصفراء: تغيرات بقعية، اعتلال بقعة العين على شكل عين الثور مميز لـ CLN3
شذوذ تخطيط كهربية الشبكية: انخفاض شديد في سعة الرؤية الليلية، انخفاض نسبة b/a (تخطيط كهربية الشبكية من النوع السلبي)
رهاب الضوء: يُلاحظ منذ المراحل المبكرة 11)
علامات العين المتقدمة
التهاب الشبكية الصباغي: ترسبات صبغية شوكية الشكل، ترقق الشرايين الشبكية
ضمور العصب البصري: شحوب القرص البصري (CLN22)، CLN143))
نتائج التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): ترقق واختفاء طبقة المستقبلات الضوئية (CLN11)، CLN77))
فيما يلي النتائج المميزة حسب النوع:
- CLN1 (حالة أشقاء يابانيين): تأكد ترقق الشبكية الواضح في OCT1).
- CLN2: ضمور العصب البصري، التهاب الشبكية الصباغي، تخطيط كهربية الشبكية المسطح2).
- CLN5: حثل المخروط. انخفاض حدة البصر إلى 0.1-1 في العين اليمنى و0.05 في العين اليسرى9).
- CLN7 (طفرة MFSD8) : فقدان المستقبلات الضوئية في OCT. تقدم حدة البصر من 20/320 إلى 20/650 7).
- CLN14 (طفرة KCTD7) : شحوب قاع العين وشحوب خفيف في القرص البصري الصدغي 3).
- التصوير بالرنين المغناطيسي لـ CLN3 : تناقص المادة الرمادية القشرية فوق الخيمة بمعدل 4.6±0.2% سنويًا 8).
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”يحدث NCL بسبب خلل في وظيفة الليزوزوم نتيجة طفرات في 14 جينًا 3). فيما يلي الجينات المسببة وعمر ظهور كل نوع.
ملخص الجينات ووقت ظهور كل نوع.
| النوع | الجين | عمر البداية |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | الرضاعة (من 8 أشهر) |
| CLN2 | TPP1 | الطفولة المبكرة (2-4 سنوات) |
| CLN3 | CLN3 | سن المدرسة (5-10 سنوات) |
| CLN4 | DNAJC5 | مرحلة البلوغ |
| CLN5 | CLN5 | مرحلة متأخرة من الطفولة إلى البلوغ |
| CLN7 | MFSD8 | مرحلة الرضاعة المتأخرة |
| CLN14 | KCTD7 | مرحلة الطفولة المبكرة |
فيما يلي الوظائف الجزيئية لكل نوع.
- CLN1 (PPT1): نقص إنزيم بالميتويل بروتين ثيوإستيراز 1. يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا والالتهام الذاتي غير الطبيعي1).
- CLN2 (TPP1): نقص إنزيم تريبيبتيديل ببتيداز 1. في أكثر من 50% من الحالات، توجد طفرات ساخنة c.509-1G>A/c.622C>T6).
- CLN3: يشفر بروتين باتينين (الذي ينظم النقل بعد جهاز غولجي). الطفرة الأكثر شيوعًا هي حذف 1.02 كيلو قاعدة11).
- CLN4 (DNAJC5): يشفر بروتين CSPα قبل المشبكي، وراثة جسمية سائدة4). يؤدي تجمع CSPα المتحور إلى تراكم الليبوفوسين.
- CLN5: يحدث غالبًا في مرحلة الطفولة المتأخرة، ونادرًا ما يظهر في البالغين5).
- CLN7 (MFSD8): ناقل غشاء الليزوزوم. يمكن أن تسبب الطفرات المترادفة خللاً في التوصيل 7).
- CLN14 (KCTD7): يرمز لبروتين مجال تقوية قناة البوتاسيوم 7، ويعطل نظام البروتيازوم اليوبيكويتين بوساطة كولين-3 3).
نمط الوراثة هو صبغي جسدي متنحي بشكل عام، باستثناء CLN4 الذي يكون صبغي جسدي سائد 3)4).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”الاختبارات الجينية هي السائدة، والتشخيص الجزيئي هو المعيار الذهبي 3). تأخر التشخيص بمتوسط أكثر من 2.9 سنة يمثل تحديًا، ويشمل التشخيص التفريقي الحثل المخروطي العصوي، مرض ستارغارد، واعتلال العصب البصري. يصل معدل التشخيص الخاطئ للنوع البالغ (ANCL) إلى أكثر من الثلث 4).
فيما يلي ملخص لطرق التشخيص الرئيسية.
| الفحص | النوع المستهدف الرئيسي | النتائج المميزة |
|---|---|---|
| قياس النشاط الإنزيمي | CLN1, CLN2 | انخفاض نشاط PPT1 وTPP1 |
| الاختبار الجيني (WES) | جميع الأنواع | تحديد الطفرة المسببة |
| المجهر الإلكتروني | CLN1، CLN5 وغيرها | GRODs، أجسام بصمية، أجسام منحنية |
| التصوير بالرنين المغناطيسي | CLN3 | ضمور القشرة المخية |
| تخطيط كهربية الشبكية | جميع الأنواع | انخفاض شديد في السعة / نمط سلبي |
فيما يلي تفاصيل كل اختبار.
- قياس نشاط الإنزيم: في CLN1، يُقاس نشاط PPT1، وفي CLN2 يُقاس نشاط TPP11)2). في تقارير حالات CLN2، كان نشاط TPP1 منخفضًا بشكل ملحوظ عند 5.4 نانومول/ملغ بروتين/ساعة (الطبيعي 390.07±118.5)2).
- تحليل الإكسوم الكامل (WES): مفيد بشكل خاص في الحالات غير المفسرة3)10).
- نتائج المجهر الإلكتروني: في CLN1 وCLN5، تُلاحظ ترسبات GRODs (ترسبات حبيبية محبة للأوزميوم)1)5). في CLN2، تكون الترسبات شبيهة ببصمات الأصابع، وفي CLN3 يكون النمط المختلط مميزًا.
- التصوير بالرنين المغناطيسي لـ CLN3: تضمر القشرة المخية فوق الخيمة بمعدل 4.6±0.2% سنويًا، مما يجعله علامة تصويرية حساسة8).
- جهد الإثارة البصري (VEP): في CLN2، قد تظهر جهود عمل عملاقة6).
- درجة CLN2 CRS (درجة التقييم السريري): تتكون من أربعة مجالات: الحركة، واللغة، والصرع، والرؤية. تُستخدم لتقييم فعالية العلاج6).
- LysoSM-509: قد يرتفع أيضًا في CLN3 كما في مرض نيمان-بيك من النوع C (812 نانومول/لتر، الطبيعي 1-33)، لذا يلزم إجراء اختبار جيني إضافي للتمييز بين المرضين10).
Q
ما هي الاختبارات التي يمكن استخدامها للتشخيص؟
A
الاختبار الجيني (بما في ذلك تحليل الإكسوم الكامل) هو الأسلوب الرئيسي3). في CLN1، قياس نشاط إنزيم PPT1، وفي CLN2 قياس نشاط TPP1 مفيد أيضًا1)2). يساعد تخطيط كهربية الشبكية والتصوير المقطعي التوافقي البصري والتصوير بالرنين المغناطيسي في التشخيص المساعد. في الحالات التي تبدأ في مرحلة البلوغ، غالبًا ما يُخطئ التشخيص على أنه التهاب دماغ مناعي ذاتي أو استسقاء الرأس ذو الضغط الطبيعي4)، لذا من المهم تضمين NCL في التشخيص التفريقي للاضطرابات العصبية والبصرية التقدمية غير المبررة.
5. طرق العلاج القياسية
Section titled “5. طرق العلاج القياسية”في العديد من الأنواع بما في ذلك CLN3، لا يوجد علاج جذري يوقف أو يعكس الأعراض، ويتركز العلاج على تخفيف الأعراض.
العلاج العرضي
Section titled “العلاج العرضي”- الأدوية المضادة للصرع: يُستخدم حمض الفالبرويك، كاربامازيبين، لاموتريجين، ليفيتيراسيتام4).
- خلل التوتر: تم الإبلاغ عن إعطاء توكسين البوتولينوم من النوع A (80-120 وحدة)5).
- الشلل الرعاش: هناك حالة تحسنت بشكل طفيف بعد تناول ليفودوبا/بينسيرازيد 200/50 ملغ 3 مرات يوميًا9).
- بيراسيتام: تم الإبلاغ عن فعاليته في النوبات والرنح4).
- الرعاية الداعمة في المرحلة المتقدمة: العلاج الطبيعي، العلاج الوظيفي، علاج النطق، والتغذية عبر فغر المعدة.
العلاج بالإنزيم البديل (لـ CLN2 فقط)
Section titled “العلاج بالإنزيم البديل (لـ CLN2 فقط)”سيرليبوناز ألفا (cerliponase alfa) هو العلاج الأساسي الوحيد المعتمد لـ CLN2 (نقص TPP1) منذ عام 2017. يُعطى 300 ملغ داخل البطين الدماغي كل أسبوعين6).
في تجربة سريرية شملت 24 مريضًا، كان الانخفاض في مقياس CLN2 CRS (الحركة واللغة) عند 48 أسبوعًا 0.38±0.10 نقطة، مقارنة بـ 2.06±0.15 نقطة في المجموعة الضابطة التاريخية، مما يدل على تثبيط كبير6). في حالات العلاج قبل ظهور الأعراض، تم الحفاظ على أعلى درجة CRS بعد عامين6).
يمكن إعطاء العلاج بأمان حتى في مراحل CLN2 المتقدمة، وقد أُبلغ عن تحسن في تكرار النوبات من 5.5 مرة/4 أسابيع إلى 3.4 مرة/4 أسابيع بعد العلاج2).
ومع ذلك، لا يصل سيرليبوناز ألفا إلى الشبكية على الرغم من توزعه في السائل النخاعي، لذلك لا يتحسن ضعف البصر6).
العلاج العرضي
الأدوية المضادة للصرع: حمض الفالبرويك، لاموتريجين، إلخ 4)
خلل التوتر: توكسين البوتولينوم من النوع A (80-120 وحدة) 5)
العلاج الداعم: العلاج الطبيعي، التغذية عبر فغر المعدة
العلاج بالإنزيم البديل
المؤشر: فقط CLN2 (نقص TPP1)
الدواء: سيرليبوناز ألفا 300 ملغ
طريقة الإعطاء: حقن داخل البطين كل أسبوعين 6)
ملاحظة: لا تأثير على الشبكية 6)
مرحلة البحث
العلاج الجيني (AAV): تجارب سريرية جارية لـ CLN3 و CLN6
العلاج بالخلايا الجذعية: مرحلة البحث
فحص حديثي الولادة: قيد الدراسة لإمكانية التطبيق 6)
Q
هل يمكن استخدام سيرليبوناز ألفا لجميع أنواع مرض باتن؟
A
تمت الموافقة على CLN2 (نقص TPP1) فقط. نظرًا للإعطاء داخل البطين، لا يوجد تأثير على الشبكية ولا يتحسن ضعف البصر 6). تجارب العلاج الجيني (AAV) جارية لـ CLN3 و CLN6 ولكنها لم تُثبت بعد كعلاج قياسي.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”NCL هي مجموعة من أمراض التخزين الليزوزومية، لكن الآليات الجزيئية تختلف حسب النوع.
- CLN1 (نقص PPT1) : يسبب خللًا في الالتهام الذاتي وخللًا في وظيفة الميتوكوندريا 1). الخلايا العصبية التي تعاني من نقص PPT1 معرضة لتثبيط المركب الأول لسلسلة التنفس الميتوكوندري 1). في الخلايا الليفية من مرضى CLN1، لوحظ انخفاض في نشاط مركب ATP synthase والمركبات II و III و IV 1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : يؤدي تراكم CSPα المتحور الناتج عن البلمرة إلى تراكم الليبوفوسين 4).
- نقص CLN5 : يسبب تنظيمًا تصاعديًا لـ SNCA (α-سينوكلين)، مما يشير إلى ارتباط مرضي مع مرض باركنسون 9). تُعرف طفرة ATP13A2 (CLN12) أيضًا بمتلازمة كوفور-راكيب، وهناك تداخل وظيفي مع CLN5 9).
- CLN7 (MFSD8): يعمل كناقل غشائي ليسوسومي، وتؤدي الطفرات الصامتة إلى خلل في تضفير mRNA مما يسبب فقدان الوظيفة7).
- CLN14 (KCTD7): يعطل نظام البروتيازوم اليوبيكويتيني بوساطة كولين-3، مما يؤدي إلى تراكم المواد غير المهضومة3).
- CLN3 (باتينين): يشفر بروتينًا ينظم النقل بعد جهاز غولجي، ويؤدي ضعف نقل بروتينات نقل الإشارة الضوئية إلى تنكس المستقبلات الضوئية11). كما يُشار إلى التشابه مع وظيفة BBSome (مركب مرتبط بمتلازمة بارديه-بيدل)11).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”العلاج الجيني (AAV)
Section titled “العلاج الجيني (AAV)”العلاج الجيني باستخدام ناقل AAV الموجه لـ CLN3 وCLN6 في مرحلة التجارب السريرية. نظرًا لأن سيرليبوناز ألفا لـ CLN2 أظهر تأثيرًا في تأخير ظهور الأعراض عند العلاج قبل ظهورها 6)، فإن أهمية الفحص قبل ظهور الأعراض والبدء المبكر في العلاج تحظى بالاهتمام.
إمكانية فحص حديثي الولادة
Section titled “إمكانية فحص حديثي الولادة”على خلفية فعالية العلاج قبل ظهور الأعراض لـ CLN2، يتم النظر في إدراجه في فحص حديثي الولادة 6). يعد تطوير البنية التحتية لتعظيم نافذة التشخيص المبكر والتدخل العلاجي تحديًا.
أبحاث المؤشرات الحيوية
Section titled “أبحاث المؤشرات الحيوية”أظهر Hochstein وآخرون (2022) في متابعة طولية باستخدام التصوير بالرنين المغناطيسي لمرضى CLN3 أن حجم المادة الرمادية القشرية فوق الخيمية يتناقص بنسبة 4.6±0.2% سنويًا، وأبلغوا عن فائدته كعلامة تصويرية حساسة يمكن استخدامها لتقييم فعالية العلاج 8).
أظهر LysoSM-509 إمكانية كونه علامة تشخيصية لـ NCL، وقد أُبلغ عن ارتفاعه (812 نانومول/لتر) أيضًا في CLN3 10). ومع ذلك، يلزم إجراء اختبار جيني إضافي للتمييز عن مرض نيمان-بيك من النوع C.
نهج التصحيح الجزيئي للطفرات في التوصيل
Section titled “نهج التصحيح الجزيئي للطفرات في التوصيل”من خلال توضيح الآلية التي تسبب بها الطفرات المتجانسة في MFSD8 (CLN7) خللًا في التوصيل، يتم تشكيل أساس لنهج التصحيح الجزيئي باستخدام أوليغونوكليوتيدات مضادة للاتجاه وغيرها 7).
Q
هل توجد علاجات مستقبلية؟
A
العلاج الجيني (باستخدام ناقلات AAV) في مرحلة التجارب السريرية لـ CLN3 و CLN6. العلاج بالخلايا الجذعية أيضًا في مرحلة البحث. بالنسبة لـ CLN2، أظهر العلاج قبل ظهور الأعراض فعالية، وتجري مناقشة إدخال الفحص لحديثي الولادة 6). حاليًا، لا يوجد علاج جذري باستثناء CLN2، ويُنتظر تقدم الأبحاث.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
- Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812.
- Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
- Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
- Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
- Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
- Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
- Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
- Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
- Kasapkara CS, Ceylan AC, Yilmaz D, et al. CLN3-associated NCL case with a preliminary diagnosis of Niemann Pick type C. Mol Syndromol. 2023;14:30-34.
- Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.