Тип CLN1
Возраст начала : с 8 месяцев после рождения
Ген-причина : PPT1 (пальмитоилпротеинтиоэстераза 1)
Основные характеристики : микроцефалия, эпилепсия, психомоторная регрессия и нарушение зрения появляются последовательно1)
Болезнь Баттена (нейрональный цероидный липофусциноз)
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое болезнь Баттена?
Заголовок раздела «1. Что такое болезнь Баттена?»Болезнь Баттена — это общеупотребительное название нейронального цероидного липофусциноза (NCL). Она названа в честь британского педиатра Фредерика Э. Баттена. Это группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся накоплением липопигментов (цероидного липофусцина) в лизосомах, и идентифицировано около 30 вызывающих генов11). Основные типы классифицируются на основе 13–14 генов3).
Распространенность составляет около 1 на 100 000 рождений. Заболеваемость в США составляет 1,6–2,4 на 100 000, в Европе — 2–7 на 100 0001). В Европе и США частота по типам наиболее высока для CLN3 (22,6%), за ним следуют CLN2 (21,2%) и CLN1 (19,6%)1). В Японии национальное исследование подтвердило 27 случаев.
Ювенильная форма, вызванная мутацией CLN3 (болезнь Баттена в узком смысле), является наиболее распространенной и считается одним из самых частых нейродегенеративных заболеваний в детском возрасте. Взрослая форма (ANCL; болезнь Куфса) составляет около 5% мутаций NCL5). Это вторая по частоте причина синдромального пигментного ретинита после синдрома Ашера. Симптомы появляются асинхронно и прогрессируют на протяжении всей жизни11).
Тип наследования в основном аутосомно-рецессивный, но только CLN4 (мутация DNAJC5) является аутосомно-доминантным3).
Тип CLN2
Возраст начала : 2–4 года
Ген-причина : TPP1 (трипептидилпептидаза 1)
Основные особенности : афебрильные судороги и задержка речи возникают первыми. Только ЭРТ (церипоназа альфа) одобрена6)
Тип CLN3 (ювенильный)
Возраст начала : 5–10 лет
Ген-причина : CLN3 (баттенин)
Основные особенности : быстрое снижение зрения как первый симптом. Самый частый тип.
Взрослая форма (ANCL)
Возраст начала : Взрослый
Ген-причина : CLN4, CLN5 и др.
Основные характеристики : Триада рефрактерных судорог, снижения когнитивных функций и двигательных нарушений. Зрение обычно в норме4)
Q
Наследуется ли болезнь Баттена? Стоит ли мне пройти тестирование?
A
Тип наследования — аутосомно-рецессивный (за исключением CLN4, который аутосомно-доминантный)3). При наличии больных в семье рекомендуется генетическое консультирование. Тестирование на носительство возможно с помощью генетического анализа.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Первичные симптомы различаются в зависимости от типа. При CLN3 преобладает снижение зрения, при других типах — эпилепсия и регресс развития.
- CLN3 (ювенильный тип) : Быстрое снижение центрального зрения является первым признаком, начинаясь примерно в 6,4–6,6 лет. Офтальмологическая консультация часто проводится в возрасте 5,5–8,5 лет. От первого обращения до окончательного диагноза проходит в среднем 2,9 года.
- CLN2 : В возрасте 2–4 лет возникают афебрильные судороги, предшествует задержка речи6).
- CLN1 : После 8 месяцев жизни появляются микроцефалия, эпилепсия, психомоторный регресс и нарушения зрения1).
- Взрослая форма (ANCL) : рефрактерная эпилепсия, снижение когнитивных функций и двигательные нарушения являются тремя основными симптомами, зрение обычно сохранено 4).
- Светобоязнь : один из ранних симптомов 11).
Q
Может ли снижение зрения у ребенка быть связано с болезнью Баттена?
A
При типе CLN3 прогрессирующее снижение центрального зрения в возрасте 5–9 лет является первым симптомом. Электроретинограмма и ОКТ подтверждают дегенерацию сетчатки. При необъяснимом прогрессирующем снижении зрения у детей проводится обследование на наследственную дистрофию сетчатки. Известна средняя задержка диагностики в 2,9 года, поэтому раннее обращение к специалисту важно.
Клинические находки
Заголовок раздела «Клинические находки»Более чем в 90% случаев наблюдается палочко-колбочковая дистрофия сетчатки (rod-cone IRD) 11).
Ранние глазные проявления
Изменения макулы : пятнистые изменения, макулопатия типа «бычий глаз» характерна для CLN3
Аномалии электроретинограммы : резкое снижение амплитуды в скотопических условиях, снижение соотношения b/a (отрицательный тип ЭРГ)
Светобоязнь : ощущается с ранних стадий 11)
Поздние глазные проявления
Пигментный ретинит : костно-корпускулярная пигментация, сужение артерий сетчатки
Атрофия зрительного нерва: бледность диска (CLN22), CLN143))
Данные ОКТ: истончение или исчезновение слоя фоторецепторов (CLN11), CLN77))
Характерные признаки по типам представлены ниже.
- CLN1 (японские случаи у брата и сестры): выраженное истончение сетчатки подтверждено на ОКТ1).
- CLN2: атрофия зрительного нерва, пигментный ретинит, уплощение электроретинограммы2).
- CLN5: колбочковая дистрофия. Острота зрения снижается до 0,1–1 на правом глазу и до 0,05 на левом9).
- CLN7 (мутация MFSD8) : потеря фоторецепторов на ОКТ. Острота зрения прогрессирует от 20/320 до 20/6507).
- CLN14 (мутация KCTD7) : гипопигментированное глазное дно и легкая бледность височной половины диска зрительного нерва3).
- МРТ при CLN3 : супратенториальное корковое серое вещество уменьшается со скоростью 4,6±0,2% в год8).
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»НКЛ вызваны дисфункцией лизосом вследствие мутаций в 14 генах3). Гены-причины и возраст начала для каждого типа приведены ниже.
Гены и возраст начала для каждого типа обобщены.
| Тип | Ген | Возраст начала |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Младенческий возраст (с 8 месяцев) |
| CLN2 | TPP1 | Ранний детский возраст (2-4 года) |
| CLN3 | CLN3 | Школьный возраст (5-10 лет) |
| CLN4 | DNAJC5 | Взрослый возраст |
| CLN5 | CLN5 | Поздняя инфантильная – взрослая |
| CLN7 | MFSD8 | Поздний младенческий возраст |
| CLN14 | KCTD7 | Ранний детский возраст |
Молекулярные функции каждого типа представлены ниже.
- CLN1 (PPT1) : Дефицит пальмитоил-протеинтиоэстеразы 1. Вызывает митохондриальную дисфункцию и нарушение аутофагии1).
- CLN2 (TPP1) : Дефицит трипептидилпептидазы 1. Более чем в 50% случаев обнаруживаются горячие точки мутаций c.509-1G>A/c.622C>T6).
- CLN3 : Кодирует белок баттенин (регулирует пост-гольджиевый транспорт). Наиболее частая мутация — делеция 1,02 т.п.н.11).
- CLN4 (DNAJC5) : Кодирует пресинаптический белок CSPα, аутосомно-доминантное наследование4). Агрегация мутантного CSPα приводит к накоплению липофусцина.
- CLN5 : Часто встречается в поздней младенческой форме, взрослое начало редко5).
- CLN7 (MFSD8) : лизосомальный мембранный транспортер. Синонимичная мутация может вызвать нарушение сплайсинга7).
- CLN14 (KCTD7) : кодирует белок 7 домена тетрамеризации калиевых каналов и нарушает убиквитин-протеасомную систему через куллин-33).
Тип наследования, как правило, аутосомно-рецессивный, но только CLN4 является аутосомно-доминантным 3)4).
4. Методы диагностики и обследования
Заголовок раздела «4. Методы диагностики и обследования»Генетическое тестирование является основным методом, а молекулярная диагностика — золотым стандартом 3). Задержка диагностики в среднем более 2,9 лет является проблемой. Дифференциальная диагностика включает палочко-колбочковую дистрофию, болезнь Штаргардта и оптические нейропатии. Частота ошибочного диагноза взрослой формы (ANCL) превышает одну треть 4).
Основные методы диагностики приведены ниже.
| Исследование | Основной целевой тип | Характерные находки |
|---|---|---|
| Измерение активности ферментов | CLN1, CLN2 | Снижение активности PPT1/TPP1 |
| Генетическое тестирование (WES) | Все типы | Идентификация причинной мутации |
| Электронная микроскопия | CLN1, CLN5 и др. | GRODs, пальцевидные тельца, извитые тельца |
| МРТ | CLN3 | Атрофия коркового серого вещества |
| Электроретинограмма | Все типы | Резкое снижение амплитуды, негативный тип |
Подробности каждого обследования приведены ниже.
- Измерение активности ферментов : При CLN1 измеряется активность PPT1, при CLN2 — активность TPP11)2). В одном описанном случае CLN2 активность TPP1 была значительно снижена до 5,4 нмоль/мг белка/ч (норма 390,07±118,5)2).
- Полноэкзомное секвенирование (WES) : Особенно полезно в случаях неясной этиологии3)10).
- Данные электронной микроскопии : При CLN1 и CLN5 обнаруживаются GRODs (гранулярные осмиофильные отложения)1)5). Для CLN2 характерны отпечаткоподобные структуры, для CLN3 — смешанный тип.
- МРТ при CLN3 : Супратенториальное корковое серое вещество атрофируется со скоростью 4,6±0,2% в год, что является чувствительным визуализационным биомаркером8).
- VEP : При CLN2 могут наблюдаться гигантские потенциалы6).
- CLN2 CRS (клиническая оценочная шкала) : состоит из 4 доменов: двигательная функция, речь, эпилепсия и зрение. Используется для оценки эффективности лечения 6).
- LysoSM-509 : может также повышаться при CLN3, аналогично болезни Ниманна-Пика типа C (812 нмоль/л, норма 1-33), поэтому для дифференциации обоих заболеваний требуется дополнительное генетическое тестирование 10).
Q
Какие исследования позволяют поставить диагноз?
A
Генетическое тестирование (включая полное секвенирование экзома) является основным методом 3). При CLN1 также полезно измерение активности фермента PPT1, а при CLN2 — TPP1 1)2). Электроретинография, ОКТ и МРТ помогают в дополнительной диагностике. У взрослых часто встречаются ошибочные диагнозы, такие как аутоиммунный энцефалит или нормотензивная гидроцефалия 4); при необъяснимых прогрессирующих неврологических и зрительных нарушениях важно включать NCL в дифференциальный диагноз.
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Для многих типов, включая CLN3, не существует причинного лечения, способного остановить или обратить вспять симптомы; лечение в основном симптоматическое.
Симптоматическое лечение
Заголовок раздела «Симптоматическое лечение»- Противосудорожные препараты : используются вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин и леветирацетам4).
- Дистония : сообщалось о введении ботулинического токсина типа А (80–120 единиц)5).
- Паркинсонизм : в одном случае наблюдалось легкое улучшение при приеме леводопы/бенсеразида 200/50 мг × 3 раза9).
- Пирацетам : сообщается об эффективности при приступах и атаксии4).
- Поддерживающая терапия на поздних стадиях : проводятся физиотерапия, трудотерапия, логопедия и питание через гастростому.
Ферментозаместительная терапия (только CLN2)
Заголовок раздела «Ферментозаместительная терапия (только CLN2)»Церлипоназа альфа (cerliponase alfa) — единственное этиотропное лечение, одобренное в 2017 году для CLN2 (дефицит TPP1). Вводится интравентрикулярно в дозе 300 мг каждые две недели6).
В клиническом исследовании с участием 24 пациентов снижение показателя CRS (двигательная и речевая шкала) через 48 недель составило 0,38±0,10 балла, что было значительно меньше, чем в историческом контроле (2,06±0,15 балла)6). У пациентов, получавших лечение до появления симптомов, максимальный балл CRS сохранялся через 2 года6).
Препарат можно безопасно вводить даже на поздних стадиях CLN2; сообщалось об уменьшении частоты судорог с 5,5 до 3,4 приступов за 4 недели после лечения2).
Однако церлипоназа альфа распределяется в спинномозговой жидкости, но не достигает сетчатки, поэтому нарушения зрения не улучшаются6).
Симптоматическое лечение
Противосудорожные препараты : вальпроевая кислота, ламотриджин и др. 4)
Дистония : ботулинический токсин типа А (80–120 ЕД) 5)
Поддерживающая терапия : физиотерапия, питание через гастростому
Ферментозаместительная терапия
Показание : только CLN2 (дефицит TPP1)
Препарат : церлипоназа альфа 300 мг
Способ введения: интравентрикулярное введение каждые две недели6)
Внимание : не влияет на сетчатку6)
Стадия исследования
Генная терапия (AAV) : клинические испытания для CLN3 и CLN6 продолжаются
Терапия стволовыми клетками : стадия исследования
Неонатальный скрининг : возможность внедрения изучается6)
Q
Можно ли использовать церлипоназу альфа при всех формах болезни Баттена?
A
Одобрен только для CLN2 (дефицит TPP1). Из-за интравентрикулярного введения не оказывает эффекта на сетчатку, и нарушение зрения не улучшается6). Для CLN3 и CLN6 проводятся клинические испытания генной терапии (AAV), но она еще не установлена как стандартное лечение.
6. Патофизиология и подробные механизмы развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробные механизмы развития»NCL представляют собой группу лизосомальных болезней накопления, но молекулярные механизмы различаются в зависимости от типа.
- CLN1 (дефицит PPT1) : Вызывает аномальный аутофагию и митохондриальную дисфункцию1). Нейроны с дефицитом PPT1 уязвимы к ингибированию комплекса I дыхательной цепи митохондрий1). В фибробластах пациентов с CLN1 подтверждено снижение активности АТФ-синтазы и комплексов II, III и IV1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Пальмитоилирование-индуцированная агрегация мутантного CSPα приводит к накоплению липофусцина4).
- Дефицит CLN5 : Вызывает повышение регуляции SNCA (α-синуклеина), что предполагает патологическую связь с паркинсонизмом9). Мутация ATP13A2 (CLN12) также называется синдромом Куфора-Ракеба и имеет функциональное перекрытие с CLN59).
- CLN7 (MFSD8) : Функционирует как лизосомальный мембранный транспортер; синонимичная мутация вызывает аномальный сплайсинг мРНК, приводя к потере функции7).
- CLN14 (KCTD7) : нарушает убиквитин-протеасомную систему, опосредованную куллином-3, что приводит к накоплению неразложенных веществ3).
- CLN3 (баттенин) : кодирует белок, регулирующий пост-гольджиевский транспорт; нарушение транспорта белков фототрансдукции вызывает дегенерацию фоторецепторов11). Также отмечено сходство с функцией BBSome (комплекс, ассоциированный с синдромом Барде-Бидля)11).
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательского этапа)
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательского этапа)»Генная терапия (AAV)
Заголовок раздела «Генная терапия (AAV)»Генная терапия с использованием AAV-векторов, нацеленных на CLN3 и CLN6, находится на стадии клинических испытаний. Поскольку церлипоназа альфа для CLN2 показала эффект отсрочки появления симптомов при доклиническом лечении6), подчеркивается важность доклинического скрининга и раннего начала лечения.
Возможность неонатального скрининга
Заголовок раздела «Возможность неонатального скрининга»Учитывая эффективность доклинического лечения CLN2, рассматривается внедрение неонатального скрининга6). Создание инфраструктуры для максимального увеличения окна для ранней диагностики и терапевтического вмешательства является проблемой.
Исследование биомаркеров
Заголовок раздела «Исследование биомаркеров»Hochstein и соавт. (2022) в продольном наблюдении с помощью МРТ пациентов с CLN3 показали, что объем супратенториального коркового серого вещества уменьшается на 4,6 ± 0,2% в год, и сообщили о его полезности в качестве высокочувствительного визуализационного биомаркера для оценки эффективности лечения 8).
LysoSM-509 продемонстрировал потенциал в качестве диагностического биомаркера для NCL, и сообщается, что он также повышен (812 нмоль/л) при CLN310). Однако для дифференциации от болезни Ниманна-Пика типа C требуются дополнительные генетические тесты.
Подход молекулярной коррекции мутаций сплайсинга
Заголовок раздела «Подход молекулярной коррекции мутаций сплайсинга»Выяснение механизма, с помощью которого синонимичная мутация MFSD8 (CLN7) вызывает аномалию сплайсинга, закладывает основу для подхода молекулярной коррекции с использованием антисмысловых олигонуклеотидов 7).
Q
Существует ли будущее лечение?
A
Генная терапия (AAV-вектор) находится на стадии клинических испытаний для CLN3 и CLN6. Терапия стволовыми клетками также находится на стадии исследований. Для CLN2 была показана эффективность досимптоматического лечения, и обсуждается внедрение неонатального скрининга 6). В настоящее время, кроме типа CLN2, не существует радикального лечения, и ожидается прогресс в исследованиях.
8. Список литературы
Заголовок раздела «8. Список литературы»- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
- Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812.
- Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
- Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
- Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
- Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
- Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
- Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
- Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
- Kasapkara CS, Ceylan AC, Yilmaz D, et al. CLN3-associated NCL case with a preliminary diagnosis of Niemann Pick type C. Mol Syndromol. 2023;14:30-34.
- Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.