Болезнь Баттена (нейрональный цероидный липофусциноз)

Ключевые моменты с первого взгляда

Болезнь Баттена (НКЛ) — это группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся накоплением липопигментов в лизосомах; идентифицировано около 14 генов-возбудителей.
Ювенильная форма, вызванная мутацией CLN3, является наиболее распространенной и одной из самых частых нейродегенеративных болезней, начинающихся в детстве.
Офтальмологически прогрессирующее снижение зрения (при CLN3 быстрое с 6 лет) часто является первым симптомом, и более чем у 90% пациентов наблюдается палочко-колбочковая дистрофия сетчатки.
Добавляются эпилепсия, снижение когнитивных функций и двигательные нарушения, и большинство пациентов умирают до 30 лет.
Только для CLN2 (дефицит TPP1) одобрена интравентрикулярная ферментозаместительная терапия (церлипоназа альфа).
Наследование аутосомно-рецессивное (только CLN4 аутосомно-доминантное); при наличии больных в семье рекомендуется генетическое консультирование.
Генная терапия (AAV) находится на стадии клинических испытаний для CLN3 и CLN6.

1. Что такое болезнь Баттена?

Болезнь Баттена — это общеупотребительное название нейронального цероидного липофусциноза (NCL). Она названа в честь британского педиатра Фредерика Э. Баттена. Это группа наследственных нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся накоплением липопигментов (цероидного липофусцина) в лизосомах, и идентифицировано около 30 вызывающих генов¹¹⁾. Основные типы классифицируются на основе 13–14 генов³⁾.

Распространенность составляет около 1 на 100 000 рождений. Заболеваемость в США составляет 1,6–2,4 на 100 000, в Европе — 2–7 на 100 000¹⁾. В Европе и США частота по типам наиболее высока для CLN3 (22,6%), за ним следуют CLN2 (21,2%) и CLN1 (19,6%)¹⁾. В Японии национальное исследование подтвердило 27 случаев.

Ювенильная форма, вызванная мутацией CLN3 (болезнь Баттена в узком смысле), является наиболее распространенной и считается одним из самых частых нейродегенеративных заболеваний в детском возрасте. Взрослая форма (ANCL; болезнь Куфса) составляет около 5% мутаций NCL⁵⁾. Это вторая по частоте причина синдромального пигментного ретинита после синдрома Ашера. Симптомы появляются асинхронно и прогрессируют на протяжении всей жизни¹¹⁾.

Тип наследования в основном аутосомно-рецессивный, но только CLN4 (мутация DNAJC5) является аутосомно-доминантным³⁾.

Тип CLN1

Возраст начала : с 8 месяцев после рождения

Ген-причина : PPT1 (пальмитоилпротеинтиоэстераза 1)

Основные характеристики : микроцефалия, эпилепсия, психомоторная регрессия и нарушение зрения появляются последовательно¹⁾

Тип CLN2

Возраст начала : 2–4 года

Ген-причина : TPP1 (трипептидилпептидаза 1)

Основные особенности : афебрильные судороги и задержка речи возникают первыми. Только ЭРТ (церипоназа альфа) одобрена⁶⁾

Тип CLN3 (ювенильный)

Возраст начала : 5–10 лет

Ген-причина : CLN3 (баттенин)

Основные особенности : быстрое снижение зрения как первый симптом. Самый частый тип.

Взрослая форма (ANCL)

Возраст начала : Взрослый

Ген-причина : CLN4, CLN5 и др.

Основные характеристики : Триада рефрактерных судорог, снижения когнитивных функций и двигательных нарушений. Зрение обычно в норме⁴⁾

Q Наследуется ли болезнь Баттена? Стоит ли мне пройти тестирование?

Тип наследования — аутосомно-рецессивный (за исключением CLN4, который аутосомно-доминантный)³⁾. При наличии больных в семье рекомендуется генетическое консультирование. Тестирование на носительство возможно с помощью генетического анализа.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Первичные симптомы различаются в зависимости от типа. При CLN3 преобладает снижение зрения, при других типах — эпилепсия и регресс развития.

CLN3 (ювенильный тип) : Быстрое снижение центрального зрения является первым признаком, начинаясь примерно в 6,4–6,6 лет. Офтальмологическая консультация часто проводится в возрасте 5,5–8,5 лет. От первого обращения до окончательного диагноза проходит в среднем 2,9 года.
CLN2 : В возрасте 2–4 лет возникают афебрильные судороги, предшествует задержка речи⁶⁾.
CLN1 : После 8 месяцев жизни появляются микроцефалия, эпилепсия, психомоторный регресс и нарушения зрения¹⁾.
Взрослая форма (ANCL) : рефрактерная эпилепсия, снижение когнитивных функций и двигательные нарушения являются тремя основными симптомами, зрение обычно сохранено ⁴⁾.
Светобоязнь : один из ранних симптомов ¹¹⁾.

Q Может ли снижение зрения у ребенка быть связано с болезнью Баттена?

При типе CLN3 прогрессирующее снижение центрального зрения в возрасте 5–9 лет является первым симптомом. Электроретинограмма и ОКТ подтверждают дегенерацию сетчатки. При необъяснимом прогрессирующем снижении зрения у детей проводится обследование на наследственную дистрофию сетчатки. Известна средняя задержка диагностики в 2,9 года, поэтому раннее обращение к специалисту важно.

Клинические находки

Более чем в 90% случаев наблюдается палочко-колбочковая дистрофия сетчатки (rod-cone IRD) ¹¹⁾.

Ранние глазные проявления

Изменения макулы : пятнистые изменения, макулопатия типа «бычий глаз» характерна для CLN3

Аномалии электроретинограммы : резкое снижение амплитуды в скотопических условиях, снижение соотношения b/a (отрицательный тип ЭРГ)

Светобоязнь : ощущается с ранних стадий ¹¹⁾

Поздние глазные проявления

Пигментный ретинит : костно-корпускулярная пигментация, сужение артерий сетчатки

Атрофия зрительного нерва: бледность диска (CLN2²⁾, CLN14³⁾)

Данные ОКТ: истончение или исчезновение слоя фоторецепторов (CLN1¹⁾, CLN7⁷⁾)

Характерные признаки по типам представлены ниже.

CLN1 (японские случаи у брата и сестры): выраженное истончение сетчатки подтверждено на ОКТ¹⁾.
CLN2: атрофия зрительного нерва, пигментный ретинит, уплощение электроретинограммы²⁾.
CLN5: колбочковая дистрофия. Острота зрения снижается до 0,1–1 на правом глазу и до 0,05 на левом⁹⁾.
CLN7 (мутация MFSD8) : потеря фоторецепторов на ОКТ. Острота зрения прогрессирует от 20/320 до 20/650⁷⁾.
CLN14 (мутация KCTD7) : гипопигментированное глазное дно и легкая бледность височной половины диска зрительного нерва³⁾.
МРТ при CLN3 : супратенториальное корковое серое вещество уменьшается со скоростью 4,6±0,2% в год⁸⁾.

3. Причины и факторы риска

НКЛ вызваны дисфункцией лизосом вследствие мутаций в 14 генах³⁾. Гены-причины и возраст начала для каждого типа приведены ниже.

Гены и возраст начала для каждого типа обобщены.

Тип	Ген	Возраст начала
CLN1	PPT1	Младенческий возраст (с 8 месяцев)
CLN2	TPP1	Ранний детский возраст (2-4 года)
CLN3	CLN3	Школьный возраст (5-10 лет)
CLN4	DNAJC5	Взрослый возраст
CLN5	CLN5	Поздняя инфантильная – взрослая
CLN7	MFSD8	Поздний младенческий возраст
CLN14	KCTD7	Ранний детский возраст

Молекулярные функции каждого типа представлены ниже.

CLN1 (PPT1) : Дефицит пальмитоил-протеинтиоэстеразы 1. Вызывает митохондриальную дисфункцию и нарушение аутофагии¹⁾.
CLN2 (TPP1) : Дефицит трипептидилпептидазы 1. Более чем в 50% случаев обнаруживаются горячие точки мутаций c.509-1G>A/c.622C>T⁶⁾.
CLN3 : Кодирует белок баттенин (регулирует пост-гольджиевый транспорт). Наиболее частая мутация — делеция 1,02 т.п.н.¹¹⁾.
CLN4 (DNAJC5) : Кодирует пресинаптический белок CSPα, аутосомно-доминантное наследование⁴⁾. Агрегация мутантного CSPα приводит к накоплению липофусцина.
CLN5 : Часто встречается в поздней младенческой форме, взрослое начало редко⁵⁾.
CLN7 (MFSD8) : лизосомальный мембранный транспортер. Синонимичная мутация может вызвать нарушение сплайсинга⁷⁾.
CLN14 (KCTD7) : кодирует белок 7 домена тетрамеризации калиевых каналов и нарушает убиквитин-протеасомную систему через куллин-3³⁾.

Тип наследования, как правило, аутосомно-рецессивный, но только CLN4 является аутосомно-доминантным ³⁾⁴⁾.

4. Методы диагностики и обследования

Генетическое тестирование является основным методом, а молекулярная диагностика — золотым стандартом ³⁾. Задержка диагностики в среднем более 2,9 лет является проблемой. Дифференциальная диагностика включает палочко-колбочковую дистрофию, болезнь Штаргардта и оптические нейропатии. Частота ошибочного диагноза взрослой формы (ANCL) превышает одну треть ⁴⁾.

Основные методы диагностики приведены ниже.

Исследование	Основной целевой тип	Характерные находки
Измерение активности ферментов	CLN1, CLN2	Снижение активности PPT1/TPP1
Генетическое тестирование (WES)	Все типы	Идентификация причинной мутации
Электронная микроскопия	CLN1, CLN5 и др.	GRODs, пальцевидные тельца, извитые тельца
МРТ	CLN3	Атрофия коркового серого вещества
Электроретинограмма	Все типы	Резкое снижение амплитуды, негативный тип

Подробности каждого обследования приведены ниже.

Измерение активности ферментов : При CLN1 измеряется активность PPT1, при CLN2 — активность TPP1¹⁾²⁾. В одном описанном случае CLN2 активность TPP1 была значительно снижена до 5,4 нмоль/мг белка/ч (норма 390,07±118,5)²⁾.
Полноэкзомное секвенирование (WES) : Особенно полезно в случаях неясной этиологии³⁾¹⁰⁾.
Данные электронной микроскопии : При CLN1 и CLN5 обнаруживаются GRODs (гранулярные осмиофильные отложения)¹⁾⁵⁾. Для CLN2 характерны отпечаткоподобные структуры, для CLN3 — смешанный тип.
МРТ при CLN3 : Супратенториальное корковое серое вещество атрофируется со скоростью 4,6±0,2% в год, что является чувствительным визуализационным биомаркером⁸⁾.
VEP : При CLN2 могут наблюдаться гигантские потенциалы⁶⁾.
CLN2 CRS (клиническая оценочная шкала) : состоит из 4 доменов: двигательная функция, речь, эпилепсия и зрение. Используется для оценки эффективности лечения ⁶⁾.
LysoSM-509 : может также повышаться при CLN3, аналогично болезни Ниманна-Пика типа C (812 нмоль/л, норма 1-33), поэтому для дифференциации обоих заболеваний требуется дополнительное генетическое тестирование ¹⁰⁾.

Q Какие исследования позволяют поставить диагноз?

Генетическое тестирование (включая полное секвенирование экзома) является основным методом ³⁾. При CLN1 также полезно измерение активности фермента PPT1, а при CLN2 — TPP1 ¹⁾²⁾. Электроретинография, ОКТ и МРТ помогают в дополнительной диагностике. У взрослых часто встречаются ошибочные диагнозы, такие как аутоиммунный энцефалит или нормотензивная гидроцефалия ⁴⁾; при необъяснимых прогрессирующих неврологических и зрительных нарушениях важно включать NCL в дифференциальный диагноз.

5. Стандартное лечение

Для многих типов, включая CLN3, не существует причинного лечения, способного остановить или обратить вспять симптомы; лечение в основном симптоматическое.

Симптоматическое лечение

Противосудорожные препараты : используются вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин и леветирацетам⁴⁾.
Дистония : сообщалось о введении ботулинического токсина типа А (80–120 единиц)⁵⁾.
Паркинсонизм : в одном случае наблюдалось легкое улучшение при приеме леводопы/бенсеразида 200/50 мг × 3 раза⁹⁾.
Пирацетам : сообщается об эффективности при приступах и атаксии⁴⁾.
Поддерживающая терапия на поздних стадиях : проводятся физиотерапия, трудотерапия, логопедия и питание через гастростому.

Ферментозаместительная терапия (только CLN2)

Церлипоназа альфа (cerliponase alfa) — единственное этиотропное лечение, одобренное в 2017 году для CLN2 (дефицит TPP1). Вводится интравентрикулярно в дозе 300 мг каждые две недели⁶⁾.

В клиническом исследовании с участием 24 пациентов снижение показателя CRS (двигательная и речевая шкала) через 48 недель составило 0,38±0,10 балла, что было значительно меньше, чем в историческом контроле (2,06±0,15 балла)⁶⁾. У пациентов, получавших лечение до появления симптомов, максимальный балл CRS сохранялся через 2 года⁶⁾.

Препарат можно безопасно вводить даже на поздних стадиях CLN2; сообщалось об уменьшении частоты судорог с 5,5 до 3,4 приступов за 4 недели после лечения²⁾.

Однако церлипоназа альфа распределяется в спинномозговой жидкости, но не достигает сетчатки, поэтому нарушения зрения не улучшаются⁶⁾.

Симптоматическое лечение

Противосудорожные препараты : вальпроевая кислота, ламотриджин и др. ⁴⁾

Дистония : ботулинический токсин типа А (80–120 ЕД) ⁵⁾

Поддерживающая терапия : физиотерапия, питание через гастростому

Ферментозаместительная терапия

Показание : только CLN2 (дефицит TPP1)

Препарат : церлипоназа альфа 300 мг

Способ введения: интравентрикулярное введение каждые две недели⁶⁾

Внимание : не влияет на сетчатку⁶⁾

Стадия исследования

Генная терапия (AAV) : клинические испытания для CLN3 и CLN6 продолжаются

Терапия стволовыми клетками : стадия исследования

Неонатальный скрининг : возможность внедрения изучается⁶⁾

Церлипоназа альфа одобрена только для типа CLN2 и не может использоваться для других типов.
Основные побочные эффекты: судороги 96%, лихорадка 71%, рвота 63%, реакции гиперчувствительности 63% (включая связанные с внутрижелудочковым катетером) ²⁾.
Она не влияет на нарушения зрения, и офтальмологическое наблюдение должно продолжаться отдельно ⁶⁾.
Для многих типов, включая CLN3, не существует этиотропного лечения, и необходимо полное информирование семьи и психологическая поддержка.

Q Можно ли использовать церлипоназу альфа при всех формах болезни Баттена?

Одобрен только для CLN2 (дефицит TPP1). Из-за интравентрикулярного введения не оказывает эффекта на сетчатку, и нарушение зрения не улучшается⁶⁾. Для CLN3 и CLN6 проводятся клинические испытания генной терапии (AAV), но она еще не установлена как стандартное лечение.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

NCL представляют собой группу лизосомальных болезней накопления, но молекулярные механизмы различаются в зависимости от типа.

CLN1 (дефицит PPT1) : Вызывает аномальный аутофагию и митохондриальную дисфункцию¹⁾. Нейроны с дефицитом PPT1 уязвимы к ингибированию комплекса I дыхательной цепи митохондрий¹⁾. В фибробластах пациентов с CLN1 подтверждено снижение активности АТФ-синтазы и комплексов II, III и IV¹⁾.
CLN4 (DNAJC5/CSPα) : Пальмитоилирование-индуцированная агрегация мутантного CSPα приводит к накоплению липофусцина⁴⁾.
Дефицит CLN5 : Вызывает повышение регуляции SNCA (α-синуклеина), что предполагает патологическую связь с паркинсонизмом⁹⁾. Мутация ATP13A2 (CLN12) также называется синдромом Куфора-Ракеба и имеет функциональное перекрытие с CLN5⁹⁾.
CLN7 (MFSD8) : Функционирует как лизосомальный мембранный транспортер; синонимичная мутация вызывает аномальный сплайсинг мРНК, приводя к потере функции⁷⁾.
CLN14 (KCTD7) : нарушает убиквитин-протеасомную систему, опосредованную куллином-3, что приводит к накоплению неразложенных веществ³⁾.
CLN3 (баттенин) : кодирует белок, регулирующий пост-гольджиевский транспорт; нарушение транспорта белков фототрансдукции вызывает дегенерацию фоторецепторов¹¹⁾. Также отмечено сходство с функцией BBSome (комплекс, ассоциированный с синдромом Барде-Бидля)¹¹⁾.

7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчеты исследовательского этапа)

Генная терапия (AAV)

Генная терапия с использованием AAV-векторов, нацеленных на CLN3 и CLN6, находится на стадии клинических испытаний. Поскольку церлипоназа альфа для CLN2 показала эффект отсрочки появления симптомов при доклиническом лечении⁶⁾, подчеркивается важность доклинического скрининга и раннего начала лечения.

Возможность неонатального скрининга

Учитывая эффективность доклинического лечения CLN2, рассматривается внедрение неонатального скрининга⁶⁾. Создание инфраструктуры для максимального увеличения окна для ранней диагностики и терапевтического вмешательства является проблемой.

Исследование биомаркеров

Hochstein и соавт. (2022) в продольном наблюдении с помощью МРТ пациентов с CLN3 показали, что объем супратенториального коркового серого вещества уменьшается на 4,6 ± 0,2% в год, и сообщили о его полезности в качестве высокочувствительного визуализационного биомаркера для оценки эффективности лечения ⁸⁾.

LysoSM-509 продемонстрировал потенциал в качестве диагностического биомаркера для NCL, и сообщается, что он также повышен (812 нмоль/л) при CLN3¹⁰⁾. Однако для дифференциации от болезни Ниманна-Пика типа C требуются дополнительные генетические тесты.

Подход молекулярной коррекции мутаций сплайсинга

Выяснение механизма, с помощью которого синонимичная мутация MFSD8 (CLN7) вызывает аномалию сплайсинга, закладывает основу для подхода молекулярной коррекции с использованием антисмысловых олигонуклеотидов ⁷⁾.

Q Существует ли будущее лечение?

Генная терапия (AAV-вектор) находится на стадии клинических испытаний для CLN3 и CLN6. Терапия стволовыми клетками также находится на стадии исследований. Для CLN2 была показана эффективность досимптоматического лечения, и обсуждается внедрение неонатального скрининга ⁶⁾. В настоящее время, кроме типа CLN2, не существует радикального лечения, и ожидается прогресс в исследованиях.

8. Список литературы

Kaoru Eto, Rina Itagaki, Ayumi Takamura, Yoshikatsu Eto, Satoru Nagata. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with TypeⅡ diabetes mellitus. Molecular Genetics and Metabolism Reports. 2023;37:101019. doi:10.1016/j.ymgmr.2023.101019.
Nakashima S, Hamada M, Kimura T, et al. Intraventricular cerliponase alfa treatment in a patient with advanced neuronal ceroid lipofuscinosis type 2. Intern Med. 2024;63:1807-1812. doi:10.2169/internalmedicine.2563-23. PMID:37926545; PMCID:PMC11239262.
Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367. doi:10.1186/s12883-024-03868-w. PMID:39350080; PMCID:PMC11441090.
Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248. doi:10.1097/MD.0000000000040248. PMID:39470529; PMCID:PMC11520998.
Madhavi K, Kandadai RM, Kola S, Borgohain R, Alugolu R, Prasad V, et al. Adult-Onset Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: CLN5 Variant Presenting as Focal Dystonia. Tremor and other hyperkinetic movements (New York, N.Y.). 2024;14:54. doi:10.5334/tohm.941. PMID:39525553; PMCID:PMC11545912.
Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221. doi:10.1186/s13023-021-01858-6. PMID:33990214; PMCID:PMC8120778.
Reith M, Zeltner L, Schäferhoff K, Witt D, Zuleger T, Haack TB, et al. A Novel, Apparently Silent Variant in MFSD8 Causes Neuronal Ceroid Lipofuscinosis with Marked Intrafamilial Variability. International journal of molecular sciences. 2022;23(4). doi:10.3390/ijms23042271. PMID:35216386; PMCID:PMC8877174.
Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, Lezius S, Grosser M, Fiehler J, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64(10):1911-1912. doi:10.1007/s00234-022-03039-z. PMID:36040516; PMCID:PMC9474367.
Lange LM, Schell N, Tunc S, Shoukier M, Weißbach A, Hellenbroich Y, et al. Atypical Parkinsonism with Pathological Dopamine Transporter Imaging in Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 5. Movement disorders clinical practice. 2022;9(8):1116-1119. doi:10.1002/mdc3.13562. PMID:36339300; PMCID:PMC9631853.
Kasapkara ÇS, Ceylan AC, Yılmaz D, Kıreker Köylü O, Yürek B, Civelek Ürey B, et al. CLN3-Associated NCL Case with a Preliminary Diagnosis of Niemann Pick Type C. Molecular syndromology. 2023;14(1):30-34. doi:10.1159/000525100. PMID:36777709; PMCID:PMC9911989.
Morda D, et al. Pediatric inherited retinal diseases: classification including NCL. Prog Retin Eye Res. 2025;109:101405.