Tipo CLN1
Idade de início: Após 8 meses de vida
Gene causador: PPT1 (Palmitoil proteína tioesterase 1)
Principais características: Microcefalia, epilepsia, regressão psicomotora, deficiência visual aparecem sequencialmente1)
Doença de Batten (Lipofuscinose Ceróide Neuronal)
Pontos-chave em Resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em Resumo”1. O que é a doença de Batten?
Seção intitulada “1. O que é a doença de Batten?”A doença de Batten é o nome comum para a lipofuscinose ceróide neuronal (NCL). Recebeu o nome do pediatra britânico Frederick E. Batten. É um grupo de doenças neurodegenerativas hereditárias caracterizadas pelo acúmulo de lipopigmento (ceróide lipofuscina) dentro dos lisossomos, com cerca de 30 genes causadores identificados 11). Os principais tipos são classificados com base em 13-14 genes 3).
A prevalência é estimada em cerca de 1 por 100.000 nascimentos. A incidência nos EUA é de 1,6-2,4 por 100.000, e na Europa de 2-7 por 100.000 1). No Ocidente, a frequência por tipo é maior para CLN3 com 22,6%, seguido por CLN2 com 21,2% e CLN1 com 19,6% 1). No Japão, 27 casos foram confirmados por pesquisa nacional.
O tipo juvenil devido à mutação CLN3 (doença de Batten em sentido estrito) é o mais comum e é considerado uma das doenças neurodegenerativas mais comuns na infância. O tipo de início adulto (ANCL; doença de Kufs) representa cerca de 5% das mutações NCL 5). É a segunda causa mais comum de retinite pigmentosa sindrômica após a síndrome de Usher. Os sintomas aparecem de forma assíncrona e progridem ao longo da vida 11).
O padrão de herança é autossômico recessivo, exceto para CLN4 (mutação DNAJC5) que é autossômico dominante 3).
Tipo CLN2
Idade de início: 2-4 anos
Gene causador: TPP1 (tripeptidil peptidase 1)
Principais características: Convulsões afebris e atraso na fala são os primeiros sintomas. Única terapia aprovada é ERT (cerliponase alfa) 6)
Tipo CLN3 (tipo juvenil)
Idade de início: 5–10 anos
Gene causador: CLN3 (battenina)
Principais características: Perda rápida da visão como primeiro sintoma. Tipo mais frequente.
Tipo adulto (ANCL)
Idade de início: Idade adulta
Gene causador: CLN4, CLN5, entre outros
Principais características: Tríade de epilepsia refratária, declínio cognitivo e distúrbios motores. A visão geralmente é normal4)
Q
A doença de Batten é hereditária? Devo fazer o teste?
A
O padrão de herança é autossômico recessivo (exceto CLN4, que é autossômico dominante)3). Se houver um paciente na família, recomenda-se aconselhamento genético. O teste de portador também é possível por meio de teste genético.
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”Os sintomas iniciais variam conforme o tipo. No CLN3, a perda de visão precede, enquanto nos outros tipos, convulsões e regressão do desenvolvimento predominam.
- CLN3 (tipo juvenil): A rápida diminuição da visão central é o primeiro sinal, começando por volta dos 6,4–6,6 anos. A consulta oftalmológica ocorre frequentemente entre 5,5–8,5 anos. O tempo médio da primeira consulta ao diagnóstico definitivo é de 2,9 anos.
- CLN2: Convulsões afebris iniciam-se entre 2–4 anos, precedidas por atraso na fala 6).
- CLN1: Microcefalia, convulsões, regressão psicomotora e deficiência visual aparecem após os 8 meses de idade 1).
- Tipo adulto (ANCL): Epilepsia refratária, declínio cognitivo e distúrbio motor são os três sintomas principais, e a visão geralmente é preservada4).
- Fotofobia: É um dos sintomas que aparecem precocemente11).
Q
A diminuição da visão em uma criança pode ser devida à doença de Batten?
A
No tipo CLN3, a diminuição progressiva da visão central entre 5 e 9 anos de idade é o sintoma inicial. A degeneração retiniana é confirmada por eletrorretinografia e OCT, e a diminuição progressiva da visão de causa desconhecida em crianças é investigada como distrofia retiniana hereditária. Sabe-se que o atraso médio no diagnóstico é de 2,9 anos, sendo importante a consulta precoce com um especialista.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”Mais de 90% dos casos apresentam distrofia retiniana de bastonetes e cones (rod-cone IRD)11).
Achados Oculares Iniciais
Alterações Maculares: Alterações maculares, maculopatia em olho de boi característica da CLN3
Anormalidade no Eletrorretinograma: Amplitude escotópica drasticamente reduzida, relação b/a diminuída (ERG de tipo negativo)
Fotofobia: Percebida desde o início 11)
Achados Oculares Avançados
Retinite Pigmentosa: Depósitos pigmentares em espícula óssea, afinamento das artérias retinianas
Atrofia do nervo óptico: Palidez papilar (CLN22), CLN143))
Achados de OCT: Afinamento e desaparecimento da camada de fotorreceptores (CLN11), CLN77))
Os achados característicos por tipo são mostrados abaixo.
- CLN1 (caso de irmãos japoneses): OCT confirmou afinamento retiniano acentuado1).
- CLN2: Atrofia do nervo óptico, retinose pigmentar, eletrorretinograma plano2).
- CLN5: Distrofia de cones. Acuidade visual reduzida para 0,1-1 no olho direito e 0,05 no olho esquerdo9).
- CLN7 (mutação MFSD8) : Perda de fotorreceptores na OCT. Acuidade visual progride de 20/320 para 20/650 7).
- CLN14 (mutação KCTD7) : Fundo hipopigmentado e palidez temporal leve do disco óptico 3).
- RM de CLN3 : A substância cinzenta cortical supratentorial diminui a uma taxa de 4,6±0,2% ao ano 8).
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”A NCL é causada por disfunção lisossômica devido a mutações em 14 genes 3). Os genes causadores e a idade de início de cada tipo são mostrados abaixo.
Resumo dos genes e época de início de cada tipo.
| Tipo | Gene | Idade de início |
|---|---|---|
| CLN1 | PPT1 | Infância (8 meses~) |
| CLN2 | TPP1 | Primeira infância (2-4 anos) |
| CLN3 | CLN3 | Idade escolar (5-10 anos) |
| CLN4 | DNAJC5 | Idade adulta |
| CLN5 | CLN5 | Infância tardia à idade adulta |
| CLN7 | MFSD8 | Lactente tardio |
| CLN14 | KCTD7 | Infância precoce |
As funções moleculares de cada tipo são mostradas abaixo.
- CLN1 (PPT1): Deficiência de palmitoil-proteína tioesterase 1. Causa disfunção mitocondrial e autofagia anormal1).
- CLN2 (TPP1): Deficiência de tripeptidil peptidase 1. Em mais de 50% dos casos, há mutações hotspot c.509-1G>A/c.622C>T6).
- CLN3: Codifica a proteína battenina (regula o transporte pós-Golgi). A mutação mais comum é uma deleção de 1,02 kb11).
- CLN4 (DNAJC5): Codifica a proteína pré-sináptica CSPα, herança autossômica dominante4). A agregação de CSPα mutante leva ao acúmulo de lipofuscina.
- CLN5: Ocorre mais frequentemente na infância tardia, raramente com início na idade adulta5).
- CLN7 (MFSD8): Transportador de membrana lisossomal. Mutações sinônimas podem causar anormalidades de splicing 7).
- CLN14 (KCTD7): Codifica a proteína 7 do domínio de tetramerização do canal de potássio, prejudicando o sistema ubiquitina-proteassoma mediado por cullin-3 3).
O padrão de herança é geralmente autossômico recessivo, exceto CLN4 que é autossômico dominante 3)4).
4. Diagnóstico e métodos de exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e métodos de exame”Os testes genéticos são predominantes e o diagnóstico molecular é o padrão-ouro 3). O atraso diagnóstico médio de mais de 2,9 anos é um desafio, e o diagnóstico diferencial inclui distrofia de cones e bastonetes, doença de Stargardt e neuropatia óptica. A taxa de erro diagnóstico do tipo adulto (ANCL) atinge mais de um terço 4).
Os principais métodos de diagnóstico estão resumidos abaixo.
| Exame | Tipo alvo principal | Achados característicos |
|---|---|---|
| Medição da atividade enzimática | CLN1, CLN2 | Atividade reduzida de PPT1 e TPP1 |
| Teste genético (WES) | Todos os tipos | Identificação da mutação causadora |
| Microscopia eletrônica | CLN1, CLN5, etc. | GRODs, corpos digitiformes, corpos curvilíneos |
| Ressonância magnética | CLN3 | Atrofia cortical cerebral |
| Eletrorretinograma | Todos os tipos | Amplitude drasticamente reduzida / tipo negativo |
Os detalhes de cada exame são mostrados abaixo.
- Medição da atividade enzimática: Na CLN1, mede-se a atividade da PPT1; na CLN2, mede-se a atividade da TPP11)2). Em relatos de caso de CLN2, a atividade da TPP1 estava acentuadamente reduzida para 5,4 nmol/mg proteína/h (normal 390,07±118,5)2).
- Sequenciamento completo do exoma (WES): Particularmente útil em casos de causa desconhecida3)10).
- Achados de microscopia eletrônica: Na CLN1 e CLN5, observam-se GRODs (depósitos granulares osmiofílicos)1)5). Na CLN2, são característicos corpos em impressão digital; na CLN3, o tipo misto é típico.
- Ressonância magnética na CLN3: O córtex cerebral supratentorial atrofia a uma taxa de 4,6±0,2% ao ano, tornando-se um biomarcador de imagem sensível8).
- Potencial evocado visual (VEP): Na CLN2, pode apresentar potenciais gigantes6).
- Escore CRS CLN2 (Escore de Avaliação Clínica): composto por 4 domínios: motor, linguagem, epilepsia e visão. Usado para avaliar a eficácia do tratamento6).
- LysoSM-509: pode estar elevado também na CLN3, semelhante à doença de Niemann-Pick tipo C (812 nmol/L, normal 1-33), sendo necessário teste genético adicional para diferenciar as duas doenças10).
Q
Quais exames podem diagnosticar?
A
O teste genético (incluindo sequenciamento do exoma completo) é o principal método3). Na CLN1, a medição da atividade enzimática da PPT1, e na CLN2, da TPP1 também é útil1)2). Eletrorretinografia, OCT e RM ajudam no diagnóstico auxiliar. Em casos de início na idade adulta, há frequentes diagnósticos errôneos de encefalite autoimune ou hidrocefalia de pressão normal4), sendo importante incluir NCL no diagnóstico diferencial de distúrbios neurológicos e visuais progressivos de causa desconhecida.
5. Métodos de Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Métodos de Tratamento Padrão”Em muitos tipos, incluindo CLN3, não há tratamento curativo que pare ou reverta os sintomas, e o tratamento é focado em terapia sintomática.
Terapia Sintomática
Seção intitulada “Terapia Sintomática”- Medicamentos antiepilépticos: Ácido valproico, carbamazepina, lamotrigina, levetiracetam são utilizados4).
- Distonia: A administração de toxina botulínica tipo A (80-120 unidades) foi relatada5).
- Parkinsonismo: Houve um caso com melhora leve após levodopa/benserazida 200/50 mg 3 vezes ao dia9).
- Piracetam: Relatado como eficaz para convulsões e ataxia4).
- Cuidados de suporte em fase avançada: Fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiologia e nutrição por gastrostomia.
Terapia de Reposição Enzimática (apenas para CLN2)
Seção intitulada “Terapia de Reposição Enzimática (apenas para CLN2)”Cerliponase alfa é o único tratamento curativo aprovado para CLN2 (deficiência de TPP1) desde 2017. É administrado 300 mg por via intraventricular a cada 2 semanas6).
Em um ensaio clínico com 24 pacientes, a redução no escore CLN2 CRS (motor e linguagem) em 48 semanas foi de 0,38±0,10 pontos, significativamente menor que o controle histórico de 2,06±0,15 pontos6). Em casos tratados antes do início dos sintomas, o escore CRS máximo foi mantido após 2 anos6).
A administração é segura mesmo em estágios avançados de CLN2, e há relato de melhora na frequência de convulsões de 5,5 vezes/4 semanas para 3,4 vezes/4 semanas após a administração2).
No entanto, a cerliponase alfa se distribui no líquido cefalorraquidiano, mas não atinge a retina, portanto a deficiência visual não melhora6).
Terapia Sintomática
Anticonvulsivantes: ácido valproico, lamotrigina, etc. 4)
Distonia: toxina botulínica tipo A (80-120 unidades) 5)
Terapia de suporte: fisioterapia, nutrição por gastrostomia
Terapia de Reposição Enzimática
Indicação: apenas CLN2 (deficiência de TPP1)
Medicamento: cerliponase alfa 300 mg
Modo de administração: Injeção intraventricular a cada 2 semanas 6)
Atenção: Sem efeito na retina 6)
Fase de pesquisa
Terapia genética (AAV): Ensaios clínicos em andamento para CLN3 e CLN6
Terapia com células-tronco: Fase de pesquisa
Triagem neonatal: Possibilidade de implementação em estudo 6)
Q
A cerliponase alfa pode ser usada para todos os tipos de doença de Batten?
A
Apenas CLN2 (deficiência de TPP1) é aprovado. Devido à administração intraventricular, não há efeito na retina e o comprometimento visual não melhora 6). Ensaios clínicos de terapia gênica (AAV) para CLN3 e CLN6 estão em andamento, mas ainda não estabelecidos como tratamento padrão.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”NCL é um grupo de doenças de armazenamento lisossômico, mas os mecanismos moleculares diferem conforme o tipo.
- CLN1 (deficiência de PPT1) : Causa autofagia anormal e disfunção mitocondrial 1). Neurônios com deficiência de PPT1 são vulneráveis à inibição do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial 1). Em fibroblastos de pacientes com CLN1, foi confirmada redução na atividade da ATP sintase e dos complexos II, III e IV 1).
- CLN4 (DNAJC5/CSPα) : A agregação de CSPα mutante induzida por palmitoilação leva ao acúmulo de lipofuscina 4).
- Deficiência de CLN5 : Causa regulação positiva de SNCA (α-sinucleína), sugerindo uma associação patológica com parkinsonismo 9). A mutação ATP13A2 (CLN12) também é chamada de síndrome de Kufor-Rakeb, e há sobreposição funcional com CLN5 9).
- CLN7 (MFSD8): Funciona como um transportador de membrana lisossômica, mutações sinônimas causam anormalidades de splicing de mRNA levando à perda de função7).
- CLN14 (KCTD7): Prejudica o sistema ubiquitina-proteassoma mediado por cullin-3, levando ao acúmulo de material não degradado3).
- CLN3 (Battenina): Codifica uma proteína que regula o transporte pós-Golgi, o transporte prejudicado de proteínas de transdução de luz causa degeneração de fotorreceptores11). Semelhanças com a função do BBSome (complexo associado à síndrome de Bardet-Biedl) também foram observadas11).
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatórios em Fase de Pesquisa)”Terapia Gênica (AAV)
Seção intitulada “Terapia Gênica (AAV)”A terapia gênica com vetor AAV direcionada a CLN3 e CLN6 está em fase de ensaios clínicos. Como a cerliponase alfa para CLN2 mostrou efeito de atraso no aparecimento dos sintomas quando administrada antes dos sintomas 6), a importância da triagem pré-sintomática e do início precoce do tratamento está sendo destacada.
Possibilidade de Triagem Neonatal
Seção intitulada “Possibilidade de Triagem Neonatal”Com base na eficácia do tratamento pré-sintomático para CLN2, a introdução da triagem neonatal está sendo considerada 6). O desenvolvimento de infraestrutura para maximizar a janela de diagnóstico precoce e intervenção terapêutica é um desafio.
Pesquisa de Biomarcadores
Seção intitulada “Pesquisa de Biomarcadores”Hochstein et al. (2022) demonstraram em observação longitudinal por RM de pacientes com CLN3 que o volume de substância cinzenta cortical supratentorial diminui 4,6±0,2% ao ano, e relataram sua utilidade como biomarcador de imagem sensível para avaliar a eficácia do tratamento 8).
LysoSM-509 mostrou potencial como biomarcador diagnóstico para NCL, e foi relatado que também está elevado (812 nmol/L) em CLN3 10). No entanto, testes genéticos adicionais são necessários para diferenciar da doença de Niemann-Pick tipo C.
Abordagem de Correção Molecular para Mutações de Splicing
Seção intitulada “Abordagem de Correção Molecular para Mutações de Splicing”Ao elucidar o mecanismo pelo qual mutações sinônimas em MFSD8 (CLN7) causam anormalidades de splicing, uma base para abordagens de correção molecular usando oligonucleotídeos antissenso e outros está sendo formada 7).
Q
Existem tratamentos futuros?
A
A terapia genética (vetores AAV) está em ensaios clínicos para CLN3 e CLN6. A terapia com células-tronco também está em fase de pesquisa. Para CLN2, a eficácia do tratamento pré-sintomático foi demonstrada, e a discussão sobre a introdução da triagem neonatal está em andamento 6). Atualmente, não há terapia curativa além do CLN2, e o progresso da pesquisa é aguardado.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Eto K, Itagaki R, Takamura A, Eto Y, Nagata S. Clinical features of two Japanese siblings of neuronal ceroid lipofuscinosis type 1 (CLN1) complicated with Type II diabetes mellitus. Mol Genet Metab Rep. 2023;37:101019.
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- Zeineddin S, Matar G, Abosaif Y, Abunada M, Aldabbour B. A novel pathogenic variant in the KCTD7 gene in a patient with neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN14): a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2024;24:367.
- Huang H, Liao Y, Yu Y, Qin H, Wei YZ, Cao L. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis misdiagnosed as autoimmune encephalitis and normal-pressure hydrocephalus: a 10-year case report and case-based review. Medicine. 2024;103:e40248.
- Madhavi K, Alugolu R, Kandadai RM, et al. Adult-onset neuronal ceroid lipofuscinosis: CLN5 variant presenting as focal dystonia. Tremor Other Hyperkinet Mov. 2024;14:54.
- Schaefers J, van der Giessen LJ, Klees C, et al. Presymptomatic treatment of classic late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis with cerliponase alfa. Orphanet J Rare Dis. 2021;16:221.
- Reith M, Zeltner L, Schaferhoff K, et al. A novel, apparently silent variant in MFSD8 causes neuronal ceroid lipofuscinosis with marked intrafamilial variability. Int J Mol Sci. 2022;23:2271.
- Hochstein JN, Schulz A, Nickel M, et al. Natural history of MRI brain volumes in patients with neuronal ceroid lipofuscinosis 3: a sensitive imaging biomarker. Neuroradiology. 2022;64:1911-1912.
- Lange LM, Schell N, Tunc S, et al. Atypical parkinsonism with pathological dopamine transporter imaging in neuronal ceroid lipofuscinosis type 5. Mov Disord Clin Pract. 2022;9:1116-1119.
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