Maladie de Stargardt (dystrophie maculaire à taches jaunes)

Points clés de cette maladie

• La maladie de Stargardt est une dystrophie maculaire héréditaire représentative, causée par des mutations du gène ABCA4 (transmission autosomique récessive), avec une prévalence de 1:8 000 à 10 000, ce qui en fait la maladie maculaire héréditaire la plus fréquente. ¹⁾
• Elle débute dans l’enfance ou jusqu’à la trentaine par une baisse bilatérale de l’acuité visuelle centrale. L’acuité visuelle initiale est d’environ 0,5 à 0,7 et peut finalement devenir inférieure à 0,1.
• L’atrophie maculaire, les taches jaune-blanc (flecks) et un choriorétinien sombre à l’angiographie à la fluorescéine sont caractéristiques. La triade diagnostique comprend la lésion maculaire, les flecks et l’épargne péripapillaire. ⁶⁾
• Une atrophie maculaire légère précoce vers la fin de l’école primaire peut être négligée comme une baisse d’acuité visuelle d’origine psychogène.
• Il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge repose sur l’évitement de l’exposition à la lumière, l’évitement d’un excès de vitamine A et les soins en basse vision.
• Plusieurs essais cliniques de thérapie génique et de thérapie par cellules souches sont en cours.
• Plus de 1 200 mutations pathogènes ont été rapportées, avec une corrélation génotype-phénotype très variable. ¹⁾

1. Qu’est-ce que la maladie de Stargardt (fundus flavimaculatus) ?

La maladie de Stargardt (STGD) est une dystrophie maculaire héréditaire à transmission autosomique récessive, caractérisée par une atrophie de la rétine neurosensorielle et de l’EPR dans la macula, ainsi que par des taches jaunes multiples (flecks) dispersées autour. Le gène le plus important est ABCA4 (transporteur à cassette liant l’ATP), et la dégénérescence rétinienne due au gène ABCA4 présente un phénotype très variable.

En 1909, l’ophtalmologiste allemand Karl Stargardt a rapporté pour la première fois 7 cas de dégénérescence maculaire familiale. ¹⁾ En 1962, Franceschetti a décrit indépendamment des cas avec des taches jaune-blanc (flecks) au fond d’œil sous le nom de « fundus flavimaculatus », ¹⁾ et en 1976, Fishman a établi la classification en stades I à IV. ³⁾ En 1997, Allikmets et al. ont cloné le gène ABCA4, ⁴⁾ et aujourd’hui, les deux entités sont souvent considérées comme un même spectre de maladie, la rétinopathie associée à ABCA4. ¹⁾

La prévalence est estimée entre 1:8 000 et 1:10 000, ce qui en fait la maladie maculaire héréditaire la plus fréquente. ¹⁾ La fréquence des porteurs de variants pathogènes d’ABCA4 est d’environ 1/20, et plus de 1 200 mutations pathogènes ont été rapportées. ¹⁾ L’âge de début se situe souvent dans l’enfance ou jusqu’à la trentaine, mais des cas à début adulte existent. Un début précoce est associé à une progression plus rapide et à un pronostic plus sombre. ⁵⁾

Q La maladie de Stargardt et le fundus flavimaculatus sont-ils des maladies différentes ?

A

Autrefois considérées comme des maladies distinctes, elles sont aujourd’hui comprises comme un même spectre de maladies principalement causées par des mutations du gène ABCA4. ¹⁾ Bien que la distribution des taches et l’âge d’apparition diffèrent, le fond génétique est commun. Dans la maladie de Stargardt, la maculopathie est au premier plan, tandis que dans le fundus flavimaculatus, les taches ont tendance à se répartir largement du pôle postérieur à la périphérie.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

• Baisse de l’acuité visuelle centrale bilatérale : symptôme le plus important. L’acuité visuelle initiale est d’environ 0,5 à 0,7, et diminue progressivement pour atteindre éventuellement 0,1 ou moins. La progression est souvent lente.
• Erreur de diagnostic comme trouble psychogène : Les cas précoces avec seulement une légère atrophie maculaire et peu de taches visibles chez les élèves du primaire supérieur peuvent être négligés comme une baisse de vision psychogène. En cas de baisse de vision bilatérale accompagnée de dyschromatopsie et de photophobie, suspecter cette maladie.
• Dyschromatopsie : survient souvent tardivement.
• Photophobie : apparaît avec l’atteinte des cônes.
• Difficulté à voir dans l’obscurité : peut présenter un retard d’adaptation à l’obscurité.

Signes cliniques

Triade diagnostique (la présence des trois signes suivants suggère fortement une rétinopathie liée à ABCA4) ¹⁾ :

1. Maculopathie : atrophie progressive de l’EPR et de la couche des photorécepteurs débutant à la macula centrale.
2. Taches : taches blanc-jaunâtre au niveau de l’EPR, de forme ovale à queue de poisson. En FAF, elles montrent une hyperfluorescence reflétant l’accumulation de lipofuscine.
3. Épargne péripapillaire : la rétine autour de la papille optique est épargnée par les lésions. ⁶⁾

Fishman et al. ont classé les signes du fond d’œil de la maladie de Stargardt en stades I à IV. ³⁾

Stade	Signes maculaires	Taches
I	Pas d’atrophie ou légère (aspect bronze battu)	Uniquement autour de la macula
II	Atrophie maculaire présente	Uniquement autour de la macula
III	Atrophie maculaire présente (résorption progressive des drusen)	Macula + pôle postérieur
IV	Atrophie choroïdienne étendue (aspect de rétinite pigmentaire)	Pôle postérieur jusqu’à la périphérie

Au stade avancé (stade IV), on observe une pigmentation en spicules osseux, une pâleur de la papille optique, un rétrécissement vasculaire, etc., donnant un aspect de rétinite pigmentaire. ¹⁾

Q Le signe en « œil de bœuf » est-il spécifique à la maladie de Stargardt ?

A

La maculopathie en œil de bœuf est observée dans environ 20 % des rétinopathies liées à ABCA4, mais elle est également présente dans d’autres maladies telles que la rétinopathie à la chloroquine/hydroxychloroquine, la dystrophie des cônes et la dystrophie pattern liée à PRPH2. Ce n’est pas un signe spécifique de la maladie de Stargardt ; une évaluation complète incluant l’angiographie à la fluorescéine et l’autofluorescence du fond d’œil, ainsi qu’un test génétique, sont nécessaires.

3. Causes et facteurs de risque

Gènes responsables

Type	Gène	Mode de transmission	Caractéristiques
STGD1	ABCA4	Autosomique récessif	Majorité des patients. Plus de 1 200 mutations pathogènes connues1)
STGD3	ELOVL4	Autosomique dominant	Anomalie du métabolisme des acides gras. Pathologiquement différent de STGD11)
STGD4	PROM1	Autosomique dominant	Le type récessif a un phénotype de type RP1)

Complexité génétique des mutations ABCA4

• Les mutations faux-sens représentent environ 50 % de toutes les mutations (mutations uniques) et 61 % du nombre total d’allèles ¹⁾
• Mutations introniques profondes : environ 10 % estimés de tous les allèles. 35 mutations introniques profondes ont été identifiées ¹⁾
• Allèle composite : p.[Leu541Pro;Ala1038Val] est un allèle de perte de fonction ¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : mutation la plus fréquente d’origine est-africaine. Apparition relativement tardive (âge moyen 22,7 ans) et tendance à présenter une maculopathie en œil de bœuf ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : fréquence allélique dans la population européenne d’environ 7 %. En trans avec une mutation sévère, pénétrance d’environ 5 %, apparition tardive (âge moyen 36-42 ans) et épargne fovéale (environ 85 %) ⁸⁾
• En 2023, des mutations hétérozygotes composites de RDH8 (rétinol déshydrogénase 8) ont été identifiées pour la première fois au monde chez des patients atteints de maladie de Stargardt sans mutation ABCA4 ²⁾

Facteurs de risque

• Exposition à la lumière : peut favoriser l’accumulation de lipofuscine ¹⁾
• Apport excessif en vitamine A : dans les mutations ABCA4, le cycle visuel est perturbé, donc un apport excessif peut entraîner une augmentation des précurseurs d’A2E

Prévention et soins quotidiens

• Évitez l’exposition à une lumière intense (lumière directe du soleil, UV). Le port de lunettes de soleil et d’un chapeau est recommandé.
• Les suppléments de vitamine A peuvent augmenter les précurseurs d’A2E en cas de surdosage, consultez votre médecin avant de les utiliser.
• Il est important de consulter régulièrement un ophtalmologiste pour suivre l’évolution.

Q Quelle est la probabilité qu'un enfant hérite de la maladie de Stargardt ?

A

La STGD1 (mutation ABCA4) est une maladie autosomique récessive. Si les deux parents sont porteurs, le risque pour chaque grossesse que l’enfant soit atteint est de 25 %. La fréquence des porteurs de variants pathogènes d’ABCA4 dans la population générale, y compris les Japonais, est élevée (environ 1/20), de sorte que de nombreux porteurs ne le savent pas. Il est recommandé de consulter un conseiller en génétique et d’envisager un test génétique familial. ¹⁾

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Le diagnostic repose sur une combinaison de signes cliniques (triade diagnostique), d’imagerie multimodale et de tests génétiques. Un diagnostic uniquement clinique peut conduire à 10 à 15 % de phénocopies (phénotypes similaires) dus à des mutations génétiques autres que ABCA4. ¹⁾

Angiographie à la fluorescéine (FA)

Choroïde sombre (dark choroid) : phénomène de blocage de la fluorescence choroïdienne au début de l’angiographie. Observé dans environ 62 % des cas de mutation ABCA4. ¹⁾ Signe important relativement spécifique de la maladie de Stargardt. Il apparaît car la lipofuscine dans l’EPR bloque la fluorescence de fond. N’est pas présent dans tous les cas.

Motif de fluorescence des taches (flecks) : les taches récentes sont hyperfluorescentes, les anciennes sont hypofluorescentes. ¹⁾

Autofluorescence du fond d'œil (FAF)

Zone d’atrophie : hypoautofluorescence due à la disparition des cellules de l’EPR. Utile pour surveiller la progression de l’atrophie. ¹⁾

Taches (flecks) : hyperautofluorescence due à l’accumulation de lipofuscine. Applicable même chez les enfants pour qui la FA est difficile.

Autofluorescence quantitative (qAF) : prometteuse comme indicateur objectif de la progression de la maladie. ⁹⁾

OCT

Bande des segments externes / zone ellipsoïde (bande EZ) : la disparition de la bande EZ au centre de la macula est corrélée au pronostic visuel. ¹⁾

Modifications de l’EPR : visualisation des irrégularités et de l’atrophie de la couche de l’EPR. Utile pour le diagnostic chez les enfants pour qui la FA est difficile.

ELM (membrane limitante externe) : un épaississement de l’ELM a été rapporté comme changement précoce. ¹⁰⁾

ERG : au début, l’ERG plein champ est souvent normal. Utile pour estimer l’étendue des lésions. Aux stades tardifs, il montre une diminution marquée (similaire à la RP).

Tests génétiques : Un dépistage génétique complet (WES, panel) incluant ABCA4 est utile pour le diagnostic définitif, le conseil génétique et l’évaluation de l’éligibilité à une future thérapie génique. ¹⁾ Nécessaire pour exclure les phénocopies (phénotypes similaires dus à des mutations de PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, etc.).

Diagnostic différentiel

Maladie différentielle	Points clés du diagnostic différentiel
Dystrophie en motifs liée à PRPH2	Autosomique dominant. Peut imiter la triade. Attention à la pénétrance incomplète 1)
Rétinite pigmentaire (RP)	La STGD1 tardive peut présenter un fond d’œil similaire à la RP. Les antécédents de cécité nocturne et de rétrécissement du champ visuel sont des indices 1)
Dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA)	Cliniquement similaire à la STGD1 tardive. Attention aux antécédents familiaux de DMLA 1)
Maladie de Best	Lésions vitelliformes caractéristiques. Gène BEST1. Anomalie à l’EOG
Rétinopathie à l’hydroxychloroquine	Aspect en œil de bœuf. Important de vérifier les antécédents médicamenteux
Baisse d’acuité visuelle psychogène	Souvent mal diagnostiquée dans les cas précoces avec peu de signes au fond d’œil

5. Traitement standard

Il n’existe pas de traitement curatif ; le traitement vise principalement à ralentir la progression et à préserver la fonction visuelle.

Éviter l'exposition à la lumière

Blocage des UV et de la lumière intense : L’exposition à la lumière est censée accélérer l’accumulation de lipofuscine. Le port régulier de lunettes de soleil anti-UV est recommandé. ¹⁾

Restriction en vitamine A : En raison d’un dysfonctionnement du cycle visuel dans les mutations ABCA4, il convient d’éviter une consommation excessive de suppléments de vitamine A et d’huile de foie de poisson.

Soins pour basse vision

Loupes et monoculaires : Pour une utilisation maximale de la fonction visuelle restante.

Lunettes filtrantes : Utiles pour réduire la photophobie.

Soutien scolaire : Pour les enfants d’âge scolaire, l’utilisation de manuels agrandis, l’adaptation des places assises et l’utilisation de tablettes sont importantes.

Soutien social : Obtention d’un certificat de handicap visuel et collaboration avec les services d’aide à l’emploi.

Traitements en phase de recherche

Thérapie génique : Des essais cliniques sont en cours pour le remplacement du gène ABCA4 par des vecteurs AAV et dual AAV, CRISPR/Cas9 et la thérapie AON.

Thérapie par cellules souches : Recherche clinique sur la transplantation de cellules RPE dérivées de hESC. ¹³⁾

Thérapie médicamenteuse : ALK-001 (vitamine A deutérée), emixustat, etc.

Conseil génétique

Dans la transmission autosomique récessive, la probabilité qu’un enfant atteint naisse de parents porteurs est de 25 % par grossesse. Le dépistage des porteurs au sein de la famille basé sur les résultats des tests génétiques est possible, et le diagnostic génétique est également important pour déterminer l’éligibilité future à la thérapie génique. ¹⁾

Points d’attention dans le traitement

• Le traitement médicamenteux en est actuellement au stade de la recherche et n’est pas établi comme traitement standard.
• Il est important de partager pleinement avec le patient et sa famille le fait qu’il s’agit d’une maladie sans traitement curatif, et de fournir un soutien psychologique.
• Si la participation à un essai clinique de thérapie génique est envisagée, un conseil génétique dans un centre spécialisé est indispensable.

Q Quand la thérapie génique sera-t-elle disponible ?

A

Plusieurs essais cliniques de thérapie génique ciblant ABCA4 sont en cours, mais en 2026, elle n’est pas encore disponible en pratique clinique courante. Pour plus de détails, voir la section sur les recherches récentes et les perspectives futures. Les personnes souhaitant y participer doivent contacter un centre spécialisé.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

La pathologie centrale de la maladie de Stargardt est le trouble du cycle visuel et l’accumulation de lipofuscine.

Fonction de la protéine ABCA4

La protéine ABCA4 est localisée dans la membrane des disques des segments externes des photorécepteurs et est le seul importateur parmi les transporteurs ABC des mammifères, fonctionnant comme une flippase. ¹¹⁾ Elle transporte la N-rétinylidène-phosphatidyléthanolamine (NRPE) et la phosphatidyléthanolamine (PE) de la lumière du disque vers le côté cytoplasmique, empêchant l’accumulation de tout-trans-rétinal. ¹¹⁾ ABCA4 est également exprimé dans l’EPR, suggérant un rôle supplémentaire dans l’EPR. ¹⁾

Deux étapes de la pathologie

1. Étape 1 (déficit en ABCA4) : Le transfert de NRPE est bloqué, et le tout-trans-rétinal s’accumule dans la lumière du disque. ¹⁾
2. Étape 2 (déficit en RDH8) : Si la fonction de RDH8, l’enzyme qui réduit le tout-trans-rétinal en tout-trans-rétinol, est également altérée, l’accumulation s’aggrave davantage. ²⁾

En raison de ces troubles, le tout-trans-rétinal se dimérise pour former A2E (N-rétinylidène-N-rétinyl-éthanolamine). L’A2E s’accumule dans les lysosomes des cellules de l’EPR, formant de la lipofuscine et exerçant une cytotoxicité.

Nouvelles découvertes : voies de mort cellulaire et corrélations génotype-phénotype

• Ferroptose (mort cellulaire régulée dépendante du fer par peroxydation lipidique) : son implication est de plus en plus évidente²⁾
• Voie inflammatoire via l’activation de TLR3 (Toll-like receptor 3) également rapportée²⁾
• Corrélation génotype-phénotype : deux allèles avec perte de fonction entraînent une dystrophie des cônes et bâtonnets / phénotype de rétinite pigmentaire sévère à début précoce ; perte de fonction + mutation légère donne un STGD1 classique¹⁾
• Rapid-onset chorioretinopathy (ROC) : forme spéciale débutant avant 10 ans et évoluant rapidement vers une atrophie complète du pôle postérieur¹⁵⁾

Q Qu'est-ce que la ferroptose en tant que mort cellulaire ?

A

La ferroptose est une mort cellulaire régulée dépendante du fer par peroxydation lipidique. L’accumulation d’A2E augmente le stress oxydatif dans les cellules de l’EPR, induisant la ferroptose. ²⁾ Les inhibiteurs de la ferroptose sont étudiés comme nouvelle cible thérapeutique pour la maladie de Stargardt.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Les informations suivantes sont actuellement en phase de recherche ou d’essai clinique et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence pour les professionnels sur les développements médicaux futurs.

Identification des mutations de RDH8

Zampatti et al. (2023) ont identifié pour la première fois au monde des mutations hétérozygotes composites de RDH8 chez des patients atteints de maladie de Stargardt sans mutation d’ABCA4. ²⁾ Cette découverte souligne l’importance de RDH8 dans la deuxième étape du cycle visuel (réduction du tout-trans-rétinal) et propose la voie de la ferroptose et l’activation de TLR3 comme nouvelles cibles thérapeutiques. ²⁾

Thérapie génique

• Vecteur lentiviral (SAR422459) : essai de phase I/II réalisé mais terminé. Données d’efficacité non publiées¹⁾
• Stratégie Dual AAV : l’ADNc d’ABCA4 (6,8 kb) dépasse la capacité de chargement de l’AAV, donc une introduction divisée par deux vecteurs est développée. Une réduction de l’accumulation de lipofuscine a été confirmée chez des souris knockout Abca4¹⁾
• Thérapie par AON (oligonucléotides antisens) : efficace pour corriger l’épissage anormal dû à des mutations introniques profondes. L’efficacité des AON contre plusieurs mutations introniques profondes d’ABCA4 a été démontrée in vitro¹⁾. Pour la LCA due à des mutations de CEP290, des résultats intermédiaires positifs ont été rapportés dans un essai clinique d’AON administré par injection intravitréenne¹²⁾
• CRISPR/Cas9 : des approches de réparation spécifiques aux mutations sont étudiées au stade préclinique¹⁾

Thérapie par cellules souches

Dans un essai de phase I/II de transplantation de cellules RPE dérivées de cellules souches embryonnaires humaines, la sécurité a été confirmée et une tendance à l’amélioration de la fonction visuelle par rapport à l’œil controlatéral a été observée chez la plupart des 9 patients. ¹³⁾ Cependant, comme ABCA4 est principalement exprimé dans les photorécepteurs, le remplacement des seules cellules RPE pourrait avoir un effet limité à long terme ; la transplantation de feuillets composites RPE + photorécepteurs est envisagée comme orientation future. ¹⁾

Traitement médicamenteux (pharmacothérapie)

• ALK-001 (vitamine A deutérée) : inhibe la formation de dimères de vitamine A et réduit l’accumulation de lipofuscine. Une réduction de la formation d’A2E a été démontrée chez des souris knockout Abca4, et un essai de phase II est en cours¹⁾
• Chlorhydrate d’emixustat : inhibiteur de l’isomérase RPE65. Ralentit le cycle visuel. Un essai multicentrique de phase III est en cours¹⁾
• Safran (composant caroténoïde) : tolérable dans un essai croisé de 31 patients. Aucune amélioration à court terme de la fonction visuelle n’a été démontrée¹⁴⁾
• DHA : aucun bénéfice sur la fonction visuelle n’a été observé dans un essai croisé de 11 patients¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol) : aptamère inhibiteur du complément C5. Développé à partir de l’indication DMLA¹⁾

8. Références

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.