โรคสตาร์การ์ดท์ (จอประสาทตาเสื่อมชนิดจุดเหลือง)

ประเด็นสำคัญเกี่ยวกับโรคนี้

• โรคสตาร์การ์ดต์ (Stargardt disease) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อย เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 (ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive) มีความชุกประมาณ 1:8,000–10,000 เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด ¹⁾
• เริ่มมีอาการในวัยเด็กจนถึงอายุ 30 ปี โดยการมองเห็นส่วนกลางลดลงทั้งสองข้าง ระดับสายตาเริ่มต้นประมาณ 0.5–0.7 และในที่สุดอาจลดลงเหลือ 0.1 หรือน้อยกว่า
• ลักษณะเด่นคือ จุดรับภาพฝ่อ (macular atrophy), จุดสีเหลืองขาว (fleck), และคอรอยด์มืด (dark choroid) ในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟฟี (fluorescein angiography) กลุ่มอาการสามอย่างที่ใช้ในการวินิจฉัยคือ รอยโรคที่จุดรับภาพ, จุดสีเหลือง, และการสงวนบริเวณรอบหัวประสาทตา (peripapillary sparing) ⁶⁾
• ในช่วงชั้นประถมศึกษาตอนปลาย การฝ่อของจุดรับภาพเล็กน้อยในระยะแรกอาจถูกมองข้ามและวินิจฉัยผิดว่าเป็นสายตาเสื่อมจากสาเหตุทางจิตใจ
• ไม่มีการรักษาที่หายขาด การดูแลเน้นที่การหลีกเลี่ยงแสง, หลีกเลี่ยงการรับประทานวิตามินเอมากเกินไป, และการดูแลผู้มีสายตาเลือนราง
• มีการทดลองทางคลินิกเกี่ยวกับการบำบัดด้วยยีนและการบำบัดด้วยสเต็มเซลล์หลายรายการที่กำลังดำเนินอยู่
• มีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด โดยมีความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์และฟีโนไทป์ที่หลากหลาย ¹⁾

1. โรคสตาร์การ์ดต์ (Fundus Flavimaculatus) คืออะไร?

โรคสตาร์การ์ดต์ (STGD) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมแบบถ่ายทอดลักษณะด้อย (autosomal recessive) มีลักษณะเด่นคือ การฝ่อของจอประสาทตาชั้นรับความรู้สึกและชั้นเยื่อบุผิวรงควัตถุที่จุดรับภาพ รวมถึงจุดสีเหลืองหลายจุดที่กระจายอยู่รอบๆ ยีนก่อโรคที่สำคัญที่สุดคือ ABCA4 (ATP-binding cassette transporter) และการเสื่อมของจอประสาทตาที่เกิดจากยีน ABCA4 แสดงฟีโนไทป์ที่หลากหลายมาก

ในปี ค.ศ. 1909 จักษุแพทย์ชาวเยอรมัน Karl Stargardt รายงานผู้ป่วย 7 รายแรกที่เป็นจอประสาทตาเสื่อมในครอบครัว ¹⁾ ในปี ค.ศ. 1962 Franceschetti อธิบายผู้ป่วยที่มีจุดสีเหลืองขาวที่จอตาแยกต่างหากในชื่อ “Fundus Flavimaculatus” ¹⁾ และในปี ค.ศ. 1976 Fishman ได้กำหนดการจำแนกระยะ I–IV ³⁾ ในปี ค.ศ. 1997 Allikmets และคณะได้โคลนยีนก่อโรค ABCA4 ⁴⁾ และปัจจุบันทั้งสองโรคมักถูกพิจารณาว่าเป็นสเปกตรัมของโรคเดียวกัน คือ จอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 ¹⁾

ความชุกประมาณ 1:8,000–10,000 ทำให้เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมทางพันธุกรรมที่พบบ่อยที่สุด ¹⁾ ความถี่ของพาหะของความแปรผันที่ก่อโรคในยีน ABCA4 ประมาณ 1/20 และมีการรายงานการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด ¹⁾ อายุที่เริ่มมีอาการตั้งแต่เด็กจนถึง 30 ปี แต่ก็มีกรณีที่เริ่มในผู้ใหญ่ด้วย การเริ่มมีอาการเร็วมีแนวโน้มที่จะดำเนินโรคเร็วขึ้นและการพยากรณ์โรคแย่ลง ⁵⁾

Q โรคสตาร์การ์ดต์และ Fundus Flavimaculatus เป็นโรคเดียวกันหรือไม่?

A

เดิมทีเคยถูกมองว่าเป็นโรคที่แตกต่างกัน แต่ปัจจุบันเข้าใจว่าเป็นสเปกตรัมของโรคเดียวกันซึ่งมีสาเหตุหลักจากการกลายพันธุ์ของยีน ABCA4 ¹⁾ มีความแตกต่างในการกระจายของจุดด่างและอายุที่เริ่มมีอาการ แต่พื้นฐานทางพันธุกรรมเหมือนกัน ในโรคสตาร์การ์ดต์ รอยโรคที่จอประสาทตาชัดเจน ในขณะที่โรคจุดด่างเหลืองที่จอตา จุดด่างมีแนวโน้มกระจายอย่างกว้างขวางที่ขั้วหลังและรอบนอก

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

• การมองเห็นส่วนกลางลดลงทั้งสองข้าง: อาการที่สำคัญที่สุด การมองเห็นครั้งแรกประมาณ 0.5–0.7 และค่อยๆ ลดลงจนสุดท้ายอาจต่ำกว่า 0.1 การดำเนินโรคมักช้า
• การวินิจฉัยผิดว่าเป็นจากจิตใจ: ในรายระยะแรกที่มีเพียงจอประสาทตาฝ่อเล็กน้อยโดยไม่มีจุดด่างชัดเจนในเด็กชั้นประถมปลาย อาจถูกมองข้ามว่าเป็นการมองเห็นลดลงจากจิตใจ หากการมองเห็นลดลงทั้งสองข้างร่วมกับความผิดปกติของการมองเห็นสีและกลัวแสง ให้สงสัยโรคนี้
• ความผิดปกติของการมองเห็นสี: มักเกิดในระยะหลัง
• กลัวแสง (ไวต่อแสง): ปรากฏร่วมกับความเสียหายของเซลล์รูปกรวย
• มองไม่เห็นในที่มืด: อาจมีการปรับตัวในที่มืดล่าช้า

ผลการตรวจทางคลินิก

สามประการในการวินิจฉัย (การมีสามข้อต่อไปนี้บ่งชี้ถึงจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 อย่างมาก) ¹⁾:

1. รอยโรคที่จอประสาทตา: การฝ่อแบบก้าวหน้าของชั้นเยื่อบุผิวเม็ดสีจอตาและชั้นเซลล์รับแสงที่เริ่มจากจอประสาทตาส่วนกลาง
2. จุดด่าง: จุดสีเหลือง-ขาวที่ระดับเยื่อบุผิวเม็ดสีจอตา รูปร่างรีถึงหางปลา ในการตรวจ FAF แสดงการเรืองแสงมากเกินไปซึ่งสะท้อนการสะสมของลิโปฟัสซิน
3. การคงไว้รอบหัวประสาทตา: จอตารอบขั้วประสาทตารอดพ้นจากรอยโรค ⁶⁾

Fishman จำแนกผลการตรวจจอตาของโรคสตาร์การ์ดต์เป็นระยะ I–IV ³⁾

ระยะ	ผลการตรวจจอประสาทตา	จุดด่าง
I	ไม่มีการฝ่อหรือฝ่อเล็กน้อย (ลักษณะ beaten-bronze)	เฉพาะรอบจอประสาทตา
II	มีการฝ่อของจอประสาทตา	เฉพาะรอบจอประสาทตา
III	มีการฝ่อของจอประสาทตา (การดูดซึมจุดดำเนินไป)	จอประสาทตา + ขั้วหลัง
IV	ฝ่อคอรอยด์อย่างกว้างขวาง (จอตาคล้าย RP)	ขั้วหลังถึงส่วนรอบนอก

ในระยะลุกลาม (ระยะที่ IV) จะมีเม็ดสีคล้ายกระดูกปลา จานประสาทตาซีด และหลอดเลือดตีบตันคล้าย RP ¹⁾

Q รอยโรค "ตาวัว" พบเฉพาะในโรคสตาร์การ์ดต์หรือไม่?

A

จอประสาทตาเสื่อมแบบตาวัวพบได้ประมาณ 20% ของจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ ABCA4 แต่ก็พบในโรคอื่นๆ เช่น จอประสาทตาเสื่อมจากคลอโรควินและไฮดรอกซีคลอโรควิน จอประสาทตาเสื่อมชนิด cone dystrophy และจอประสาทตาเสื่อมแบบลายที่เกี่ยวข้องกับ PRPH2 ไม่ใช่รอยโรคจำเพาะของโรคสตาร์การ์ดต์ จำเป็นต้องประเมินอย่างครอบคลุมรวมถึงการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี FAF และการตรวจทางพันธุกรรม

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ยีนที่เป็นสาเหตุ

ชนิด	ยีน	รูปแบบการถ่ายทอด	ลักษณะเฉพาะ
STGD1	ABCA4	ถ่ายทอดแบบด้อยบนออโตโซม	ผู้ป่วยส่วนใหญ่ รู้จักการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 1,200 ชนิด1)
STGD3	ELOVL4	ถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม	ความผิดปกติของการเผาผลาญกรดไขมัน แตกต่างทางพยาธิวิทยาจาก STGD11)
STGD4	PROM1	ถ่ายทอดแบบเด่นบนออโตโซม	ชนิดด้อยมีฟีโนไทป์คล้าย RP1)

ความซับซ้อนทางพันธุกรรมของการกลายพันธุ์ ABCA4

• การกลายพันธุ์แบบมิสเซนส์คิดเป็นประมาณ 50% ของการกลายพันธุ์ทั้งหมด (การกลายพันธุ์ที่ไม่ซ้ำ) และ 61% ของอัลลีลทั้งหมด ¹⁾
• การกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก: ประมาณ 10% ของอัลลีลทั้งหมด มีการระบุการกลายพันธุ์ในอินตรอนลึก 35 ชนิด ¹⁾
• อัลลีลเชิงซ้อน: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] เป็นอัลลีลที่สูญเสียการทำงาน ¹⁾
• p.(Gly1961Glu): การกลายพันธุ์ที่พบบ่อยที่สุดที่มีต้นกำเนิดจากแอฟริกาตะวันออก เริ่มมีอาการค่อนข้างช้า (เฉลี่ย 22.7 ปี) และมีแนวโน้มที่จะแสดงรูปแบบจอประสาทตาวัว ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile): ความถี่อัลลีลในประชากรประมาณ 7% ในยุโรป เมื่อรวมกับการกลายพันธุ์รุนแรงในตำแหน่งทรานส์ การแทรกซึมประมาณ 5% เริ่มมีอาการช้า (เฉลี่ย 36-42 ปี) และการรักษาโฟเวีย (ประมาณ 85%) ⁸⁾
• ในปี 2023 มีการระบุการกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัสเชิงซ้อนใน RDH8 (เรตินอลดีไฮโดรจีเนส 8) เป็นครั้งแรกของโลกในผู้ป่วยสตาร์การ์ดที่ไม่มีการกลายพันธุ์ ABCA4 ²⁾

ปัจจัยเสี่ยง

• การสัมผัสแสง: อาจส่งเสริมการสะสมของลิโปฟัสซิน ¹⁾
• การรับประทานวิตามินเอมากเกินไป: ในการกลายพันธุ์ ABCA4 วงจรการมองเห็นบกพร่อง ดังนั้นการได้รับมากเกินไปอาจเพิ่มสารตั้งต้นของ A2E

การป้องกันและการดูแลประจำวัน

• หลีกเลี่ยงการสัมผัสแสงจ้า (แสงแดดโดยตรง, รังสียูวี) แนะนำให้สวมแว่นกันแดดหรือหมวก
• ปรึกษาแพทย์ก่อนใช้อาหารเสริมวิตามินเอ เพราะการได้รับมากเกินไปอาจเพิ่มสารตั้งต้นของ A2E
• การตรวจตาเป็นประจำเป็นสิ่งสำคัญเพื่อติดตามความก้าวหน้าของโรค

Q ความน่าจะเป็นที่เด็กจะได้รับโรคสตาร์การ์ดเป็นเท่าใด?

A

STGD1 (การกลายพันธุ์ ABCA4) เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลด้อย หากทั้งพ่อและแม่เป็นพาหะ โอกาสที่บุตรจะเป็นโรคในการตั้งครรภ์แต่ละครั้งคือ 25% ความถี่ของพาหะของตัวแปรก่อโรค ABCA4 ในประชากรทั่วไปรวมถึงชาวญี่ปุ่นนั้นสูงประมาณ 1/20 ดังนั้นพาหะจำนวนมากจึงไม่ทราบ แนะนำให้ปรึกษาให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและตรวจยีนในครอบครัว ¹⁾

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัยต้องอาศัยการรวมกันของผลการตรวจทางคลินิก (สามเส้าวินิจฉัย) + การถ่ายภาพหลายรูปแบบ + การตรวจยีน การวินิจฉัยทางคลินิกเพียงอย่างเดียวอาจมี 10-15% ที่เป็นฟีโนคอปปี (ฟีโนไทป์คล้ายคลึง) จากการกลายพันธุ์ของยีนอื่นที่ไม่ใช่ ABCA4 ¹⁾

การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน (FA)

คอรอยด์มืด (dark choroid): ปรากฏการณ์ที่การเรืองแสงของคอรอยด์ถูกปิดกั้นในระยะแรกของการถ่ายภาพหลอดเลือด พบในประมาณ 62% ของกรณีกลายพันธุ์ ABCA4 ¹⁾ เป็นข้อค้นพบสำคัญที่ค่อนข้างจำเพาะต่อโรคสตาร์การ์ด เกิดจากไลโปฟัสซินใน RPE ปิดกั้นการเรืองแสงพื้นหลัง ไม่พบในทุกกรณี

รูปแบบการเรืองแสงของจุด (flecks): จุดใหม่มีการเรืองแสงมากเกิน จุดเก่ามีการเรืองแสงน้อย ¹⁾

การเรืองแสงอัตโนมัติของจอตา (FAF)

บริเวณฝ่อ: การเรืองแสงอัตโนมัติต่ำเนื่องจากการสูญเสียเซลล์ RPE มีประโยชน์ในการติดตามการลุกลามของการฝ่อ ¹⁾

จุด (flecks): การเรืองแสงอัตโนมัติสูงเนื่องจากการสะสมของไลโปฟัสซิน สามารถใช้ได้แม้ในเด็กที่ทำ FA ได้ยาก

การเรืองแสงอัตโนมัติเชิงปริมาณ (qAF): มีแนวโน้มเป็นตัวบ่งชี้วัตถุวิสัยในการประเมินการลุกลามของโรค ⁹⁾

OCT

แถบส่วนนอก/ellipsoid (EZ band): การสูญเสียแถบ EZ ที่จุดรับภาพกลางสัมพันธ์กับการพยากรณ์ความคมชัดของการมองเห็น ¹⁾

การเปลี่ยนแปลงของ RPE: การเห็นภาพความไม่สม่ำเสมอและการฝ่อของชั้น RPE มีประโยชน์ในการวินิจฉัยเด็กที่ทำ FA ได้ยาก

ELM (เยื่อจำกัดชั้นนอก): มีรายงานการหนาตัวของ ELM เป็นการเปลี่ยนแปลงระยะแรก ¹⁰⁾

ERG: ในระยะแรก ERG ลานสายตาเต็มมักปกติ มีประโยชน์ในการประมาณขอบเขตของรอยโรค ในระยะปลายแสดงการลดลงอย่างชัดเจน (คล้าย RP)

การตรวจทางพันธุกรรม: การตรวจคัดกรองยีนอย่างครอบคลุม (WES/panel) ที่รวม ABCA4 มีประโยชน์สำหรับการวินิจฉัยที่แน่นอน การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม และการประเมินความเหมาะสมสำหรับการรักษาด้วยยีนในอนาคต ¹⁾ จำเป็นเพื่อแยกฟีโนคัดลอก (ฟีโนไทป์ที่คล้ายกันจากการกลายพันธุ์ของ PRPH2, PROM1, CRX, RPE65 เป็นต้น)

การวินิจฉัยแยกโรค

โรคที่ต้องแยก	จุดที่ใช้แยก
โรคจอประสาทตาเสื่อมแบบลายที่สัมพันธ์กับ PRPH2	ถ่ายทอดแบบ autosomal dominant อาจเลียนแบบสามอาการหลัก ระวังการแทรกซึมไม่สมบูรณ์ 1)
จอประสาทตาเสื่อมชนิด Retinitis Pigmentosa (RP)	STGD1 ระยะท้ายอาจมีภาพจอประสาทตาคล้าย RP ประวัติตาบอดกลางคืนและการแคบของลานสายตาเป็นเบาะแสในการแยกโรค 1)
จอประสาทตาเสื่อมตามอายุ (AMD)	คล้ายคลึงทางคลินิกกับ STGD1 ที่เริ่มมีอาการช้า ระวังประวัติครอบครัวเป็น AMD 1)
โรคเบสท์ (Best disease)	มีลักษณะรอยโรคคล้ายไข่แดง ยีน BEST1 ความผิดปกติของ EOG
จอประสาทตาเสื่อมจากยา Hydroxychloroquine	มีลักษณะเป็นรอยโรคแบบ bull’s eye สำคัญที่ต้องตรวจสอบประวัติการใช้ยา
การมองเห็นลดลงจากจิตใจ	วินิจฉัยผิดพลาดได้ง่ายในรายที่เริ่มมีอาการและพบการเปลี่ยนแปลงของจอประสาทตาเพียงเล็กน้อย

5. การรักษามาตรฐาน

ไม่มีการรักษาที่หายขาด เป้าหมายหลักของการรักษาคือการชะลอการดำเนินโรคและรักษาการทำงานของการมองเห็น

การหลีกเลี่ยงการสัมผัสแสง

การป้องกันรังสียูวีและแสงจ้า: เชื่อว่าการสัมผัสแสงจะเร่งการสะสมของลิโปฟัสซิน แนะนำให้สวมแว่นกันแดดที่ป้องกันรังสียูวีเป็นประจำ ¹⁾

การจำกัดวิตามินเอ: เนื่องจากวงจรการมองเห็นบกพร่องในการกลายพันธุ์ของ ABCA4 ควรหลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารเสริมวิตามินเอและน้ำมันตับปลามากเกินไป

การดูแลผู้มีสายตาเลือนราง

แว่นขยายและกล้องส่องทางเดียว: เพื่อใช้ประโยชน์สูงสุดจากการมองเห็นที่เหลืออยู่

แว่นตาป้องกันแสง: มีประโยชน์ในการลดอาการกลัวแสง

การสนับสนุนทางการศึกษา: ในวัยเรียน การใช้หนังสือเรียนขยายใหญ่ การจัดที่นั่ง และการใช้แท็บเล็ตเป็นสิ่งสำคัญ

การสนับสนุนทางสังคม: การได้รับบัตรผู้พิการทางการมองเห็นและการประสานงานกับการสนับสนุนการจ้างงาน

การรักษาที่อยู่ในขั้นตอนการวิจัย

การบำบัดด้วยยีน: การทดลองทางคลินิกกำลังดำเนินการเพื่อทดแทนยีน ABCA4 โดยใช้พาหะ AAV และ dual AAV, CRISPR/Cas9 และการบำบัดด้วย AON

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์: การวิจัยทางคลินิกเกี่ยวกับการปลูกถ่ายเซลล์ RPE ที่ได้จาก hESC ¹³⁾

การบำบัดด้วยสารประกอบ: ALK-001 (วิตามินเอที่ผ่านการแทนที่ด้วยดิวทีเรียม), emixustat และอื่นๆ

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

ในภาวะถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลด้อย ความน่าจะเป็นที่บุตรจะป่วยจากพ่อแม่ที่เป็นพาหะคือ 25% ต่อการตั้งครรภ์แต่ละครั้ง สามารถตรวจคัดกรองพาหะในครอบครัวโดยอาศัยผลการตรวจทางพันธุกรรมได้ และการวินิจฉัยทางพันธุกรรมก็มีความสำคัญต่อการพิจารณาความเหมาะสมสำหรับการรักษาด้วยยีนในอนาคต ¹⁾

ข้อควรระวังในการรักษา

• การรักษาด้วยยายังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยและยังไม่ได้รับการยอมรับเป็นการรักษามาตรฐาน
• ควรแจ้งให้ผู้ป่วยและครอบครัวทราบอย่างชัดเจนว่าโรคนี้ไม่มีทางรักษาให้หายขาด และควรให้การสนับสนุนทางจิตใจด้วย
• หากพิจารณาเข้าร่วมการทดลองทางคลินิกของการรักษาด้วยยีน การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมในสถานพยาบาลเฉพาะทางเป็นสิ่งจำเป็น

Q การรักษาด้วยยีนจะพร้อมใช้เมื่อใด?

A

มีการทดลองทางคลินิกของการรักษาด้วยยีนที่มุ่งเป้าไปที่ ABCA4 หลายรายการกำลังดำเนินอยู่ แต่ ณ ปี 2026 ยังไม่ถึงขั้นตอนการปฏิบัติทั่วไป ดูรายละเอียดในส่วนงานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต หากต้องการเข้าร่วม จำเป็นต้องติดต่อสถานพยาบาลเฉพาะทาง

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

พยาธิสรีรวิทยาหลักของโรคสตาร์การ์ดคือ ความผิดปกติของวงจรการมองเห็นและการสะสมของลิโปฟัสซิน

หน้าที่ของโปรตีน ABCA4

โปรตีน ABCA4 เป็นตัวนำเข้าเพียงชนิดเดียวในบรรดาตัวขนส่ง ABC ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ซึ่งอยู่ที่เยื่อหุ้มจานรับแสงของส่วนนอกเซลล์รับแสง และทำหน้าที่เป็น ฟลิปเพส ¹¹⁾ มันขนส่ง N-เรตินิลิดีน-ฟอสฟาทิดิลเอทานอลามีน (NRPE) และฟอสฟาทิดิลเอทานอลามีน (PE) จากภายในเยื่อหุ้มจานรับแสงไปยังด้านไซโทพลาสซึม และมีบทบาทในการป้องกันการสะสมของออล-ทรานส์-เรตินัล ¹¹⁾ ABCA4 ยังแสดงออกใน RPE ด้วย ซึ่งบ่งชี้ถึงบทบาทเพิ่มเติมใน RPE ¹⁾

สองระยะของพยาธิสภาพ

1. ระยะที่ 1 (ความผิดปกติของ ABCA4): การขนส่ง NRPE หยุดชะงัก และออล-ทรานส์-เรตินัลสะสมภายในเยื่อหุ้มจานรับแสง ¹⁾
2. ระยะที่ 2 (ความผิดปกติของ RDH8): เมื่อการทำงานของเอนไซม์ RDH8 ซึ่งรีดิวซ์ออล-ทรานส์-เรตินัลเป็นออล-ทรานส์-เรตินอลบกพร่องด้วย การสะสมจะรุนแรงยิ่งขึ้น ²⁾

เนื่องจากความผิดปกติเหล่านี้ ออล-ทรานส์-เรตินัลจะเกิดไดเมอร์กลายเป็น A2E (N-เรตินิลิดีน-N-เรตินิล-เอทานอลามีน) A2E สะสมในไลโซโซมของเซลล์ RPE กลายเป็นลิโปฟัสซิน และแสดงความเป็นพิษต่อเซลล์

ข้อค้นพบใหม่: เส้นทางการตายของเซลล์และความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์

• เฟอร์รอปโทซิส (การตายของเซลล์แบบควบคุมที่เกิดจาก lipid peroxidation ที่ขึ้นกับเหล็ก) กำลังถูกเปิดเผยบทบาท ²⁾
• เส้นทางการอักเสบผ่านการกระตุ้น TLR3 ก็มีรายงานเช่นกัน ²⁾
• ความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์-ฟีโนไทป์: อัลลีลที่สูญเสียหน้าที่สองตัวทำให้เกิด cone-rod dystrophy / ฟีโนไทป์คล้าย RP ชนิดรุนแรงที่เริ่มต้นเร็ว ส่วนอัลลีลที่สูญเสียหน้าที่หนึ่งตัวร่วมกับการกลายพันธุ์เล็กน้อยทำให้เกิด STGD1 แบบคลาสสิก ¹⁾
• จอประสาทตาอักเสบชนิดเริ่มต้นเร็ว (ROC): ชนิดพิเศษที่เกิดก่อนอายุ 10 ปีและดำเนินไปอย่างรวดเร็วจนเกิดการฝ่อของขั้วหลังทั้งหมด ¹⁵⁾

Q เฟอร์รอปโทซิสคือการตายของเซลล์แบบใด?

A

เฟอร์รอปโทซิสคือการตายของเซลล์แบบควบคุมที่เกิดจาก lipid peroxidation ที่ขึ้นกับเหล็ก การสะสมของ A2E ทำให้เกิดความเครียดออกซิเดชันในเซลล์ RPE ซึ่งเชื่อว่ากระตุ้นให้เกิดเฟอร์รอปโทซิส ²⁾ สารยับยั้งเฟอร์รอปโทซิสกำลังถูกศึกษาเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคสตาร์การ์ด

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานในระยะวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่าน

เนื้อหาต่อไปนี้ยังอยู่ในระยะวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่ได้รับในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับความก้าวหน้าทางการแพทย์ในอนาคต

การระบุการกลายพันธุ์ของ RDH8

Zampatti และคณะ (2023) เป็นครั้งแรกของโลกที่ระบุการกลายพันธุ์แบบ compound heterozygous ใน RDH8 ในผู้ป่วยสตาร์การ์ดที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของ ABCA4 ²⁾ การค้นพบนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของ RDH8 ในระยะที่สองของวงจรการมองเห็น (การรีดิวซ์ all-trans-retinal) และเสนอเส้นทางเฟอร์รอปโทซิสและการกระตุ้น TLR3 เป็นเป้าหมายการรักษาใหม่ ²⁾

การบำบัดด้วยยีน

• เวกเตอร์เลนติไวรัส (SAR422459): การทดลองระยะ I/II ได้ดำเนินการแล้วแต่สิ้นสุดลง ยังไม่มีการเผยแพร่ข้อมูลประสิทธิผล ¹⁾
• กลยุทธ์ AAV คู่: เนื่องจาก cDNA ของ ABCA4 (6.8 kb) เกินความจุของ AAV จึงมีการพัฒนาการนำส่งแบบแบ่งส่วนโดยใช้เวกเตอร์สองตัว การลดการสะสมของ lipofuscin ได้รับการยืนยันในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน Abca4 ¹⁾
• การบำบัดด้วย AON (Antisense Oligonucleotide): มีประสิทธิภาพในการแก้ไขการต่อประกบที่ผิดปกติเนื่องจากการกลายพันธุ์ในอินทรอนลึก ประสิทธิภาพของ AON ต่อการกลายพันธุ์ในอินทรอนลึกหลายตำแหน่งของ ABCA4 ได้รับการพิสูจน์ในหลอดทดลอง ¹⁾ ใน LCA เนื่องจากการกลายพันธุ์ของ CEP290 มีรายงานผลลัพธ์ระหว่างกาลที่เป็นบวกจากการทดลองทางคลินิกของ AON ที่ฉีดเข้าแก้วตา ¹²⁾
• CRISPR/Cas9: แนวทางการซ่อมแซมเฉพาะการกลายพันธุ์กำลังอยู่ระหว่างการศึกษาในระยะก่อนทางคลินิก ¹⁾

การบำบัดด้วยสเต็มเซลล์

ในการทดลองระยะ I/II ของการปลูกถ่ายเซลล์ RPE ที่ได้จากสเต็มเซลล์ของตัวอ่อนมนุษย์ ความปลอดภัยได้รับการยืนยัน และผู้ป่วยส่วนใหญ่จาก 9 รายมีแนวโน้มการทำงานของการมองเห็นที่ดีขึ้นเมื่อเทียบกับตาอีกข้าง ¹³⁾ อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก ABCA4 แสดงออกส่วนใหญ่ในเซลล์รับแสง การแทนที่เฉพาะเซลล์ RPE อาจมีผลระยะยาวจำกัด และการปลูกถ่ายแผ่นซับซ้อนของ RPE + เซลล์รับแสงกำลังถูกพิจารณาเป็นแนวทางในอนาคต ¹⁾

การบำบัดด้วยสารประกอบ (การรักษาด้วยยา)

• ALK-001 (วิตามินเอที่ถูกแทนที่ด้วยดิวทีเรียม): ยับยั้งการสร้างไดเมอร์ของวิตามินเอและลดการสะสมของลิโปฟัสซิน การลดการสร้าง A2E ได้รับการพิสูจน์ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน Abca4 และการทดลองระยะ II กำลังดำเนินอยู่ ¹⁾
• Emixustat hydrochloride: ตัวยับยั้ง RPE65 isomerase ทำให้วงจรการมองเห็นช้าลง การทดลองระยะ III แบบหลายศูนย์กำลังดำเนินอยู่ ¹⁾
• หญ้าฝรั่น (ส่วนประกอบแคโรทีนอยด์): ความทนทานได้รับการยืนยันในการทดลองแบบไขว้ในผู้ป่วย 31 ราย ไม่พบการปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นในระยะสั้น ¹⁴⁾
• DHA: ไม่พบการปรับปรุงการทำงานของการมองเห็นในการทดลองแบบไขว้ในผู้ป่วย 11 ราย ¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): ตัวยับยั้งคอมพลีเมนต์ C5 (aptamer) พัฒนามาจากข้อบ่งชี้ของ AMD ¹⁾

8. เอกสารอ้างอิง

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
4. Allikmets R, Singh N, Sun H, et al. A photoreceptor cell-specific ATP-binding transporter gene (ABCR) is mutated in recessive Stargardt macular dystrophy. Nat Genet. 1997;15(3):236-246.
5. Fujinami K, Zernant J, Chana RK, et al. Clinical and molecular characteristics of childhood-onset Stargardt disease. Ophthalmology. 2015;122(2):326-334.
6. Cideciyan AV, Swider M, Aleman TS, et al. ABCA4-associated retinal degenerations spare structure and function of the human parapapillary retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(12):4739-4746.
7. Burke TR, Fishman GA, Zernant J, et al. Retinal phenotypes in patients homozygous for the G1961E mutation in the ABCA4 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(8):4458-4467.
8. Zernant J, Lee W, Collison FT, et al. Frequent hypomorphic alleles account for a significant fraction of ABCA4 disease and distinguish it from age-related macular degeneration. J Med Genet. 2017;54(6):404-412.
9. Burke TR, Duncker T, Woods RL, et al. Quantitative fundus autofluorescence in recessive Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(5):2841-2852.
10. Lee W, Nõupuu K, Gere M, et al. The external limiting membrane in early-onset Stargardt disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(10):6139-6149.
11. Quazi F, Molday RS. ATP-binding cassette transporter ABCA4 and chemical isomerization protect photoreceptor cells from the toxic accumulation of excess 11-cis-retinal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(13):5024-5029.
12. Cideciyan AV, Jacobson SG, Drack AV, et al. Effect of an intravitreal antisense oligonucleotide on vision in Leber congenital amaurosis due to a photoreceptor cilium defect. Nat Med. 2019;25(2):225-228.
13. Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509-516.
14. Piccardi M, Marangoni D, Minnella AM, et al. A longitudinal follow-up study of saffron supplementation in early age-related macular degeneration: sustained benefits to central retinal function. Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:429124.
15. Tanaka K, Lee W, Zernant J, et al. The rapid-onset chorioretinopathy phenotype of ABCA4 disease. Ophthalmology. 2018;125(1):89-99.