Malattia di Stargardt (fondo flavimaculato)

Punti chiave di questa malattia

• La malattia di Stargardt è una distrofia maculare ereditaria rappresentativa, causata da mutazioni del gene ABCA4 (eredità autosomica recessiva), con una prevalenza di 1:8.000-10.000, la più frequente malattia maculare ereditaria. ¹⁾
• Esordisce nell’infanzia o fino ai 30 anni con una riduzione bilaterale della visione centrale. L’acuità visiva iniziale è di circa 0,5-0,7 e può scendere al di sotto di 0,1.
• Sono caratteristici l’atrofia maculare, le macchie giallo-biancastre (flecks) e la coroide scura all’angiografia con fluoresceina. La triade diagnostica comprende la lesione maculare, i flecks e il risparmio peripapillare. ⁶⁾
• Una lieve atrofia maculare precoce intorno agli ultimi anni della scuola elementare può essere trascurata come riduzione visiva psicogena.
• Non esiste una terapia curativa; la gestione si basa sull’evitare l’esposizione alla luce, l’eccesso di vitamina A e la riabilitazione per ipovisione.
• Diversi studi clinici di terapia genica e con cellule staminali sono in corso.
• Sono state riportate oltre 1.200 mutazioni patogene, con una correlazione genotipo-fenotipo molto varia. ¹⁾

1. Cos’è la malattia di Stargardt (fundus flavimaculatus)?

La malattia di Stargardt (STGD) è una distrofia maculare autosomica recessiva, caratterizzata da atrofia della retina neurosensoriale e dell’EPR nella macula, e da multiple macchie gialle (flecks) sparse intorno. Il gene più importante è ABCA4 (trasportatore a cassetta legante l’ATP), e la degenerazione retinica causata dal gene ABCA4 mostra un fenotipo estremamente variabile.

Nel 1909, l’oftalmologo tedesco Karl Stargardt riportò per la prima volta 7 casi di degenerazione maculare familiare. ¹⁾ Nel 1962, Franceschetti descrisse indipendentemente casi con macchie giallo-biancastre (flecks) al fondo oculare come «fundus flavimaculatus», ¹⁾ e nel 1976 Fishman stabilì la classificazione in stadi I-IV. ³⁾ Nel 1997, Allikmets et al. clonarono il gene ABCA4, ⁴⁾ e oggi entrambi sono spesso considerati come un unico spettro di malattia, la retinopatia associata ad ABCA4. ¹⁾

La prevalenza è stimata in 1:8.000-10.000, rendendola la malattia maculare ereditaria più frequente. ¹⁾ La frequenza di portatori di varianti patogene di ABCA4 è di circa 1/20, e sono state riportate oltre 1.200 mutazioni patogene. ¹⁾ L’età di esordio è spesso nell’infanzia o fino ai 30 anni, ma esistono casi ad esordio adulto. Un esordio precoce è associato a progressione più rapida e prognosi peggiore. ⁵⁾

Q La malattia di Stargardt e il fundus flavimaculatus sono malattie diverse?

A

Un tempo considerate malattie distinte, oggi sono comprese come un unico spettro di malattie causate principalmente da mutazioni del gene ABCA4. ¹⁾ La distribuzione delle macchie e l’età di insorgenza differiscono, ma il background genetico è comune. Nella malattia di Stargardt, la maculopatia è in primo piano, mentre nel fundus flavimaculatus le macchie tendono a distribuirsi ampiamente dal polo posteriore alla periferia.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

• Riduzione bilaterale dell’acuità visiva centrale: il sintomo più importante. L’acuità visiva iniziale è di circa 0,5–0,7 e diminuisce gradualmente fino a raggiungere 0,1 o meno. La progressione è spesso lenta.
• Errata diagnosi come psicogena: i casi precoci con solo lieve atrofia maculare e macchie poco evidenti nei bambini delle classi superiori della scuola primaria possono essere trascurati come riduzione visiva psicogena. In caso di riduzione visiva bilaterale accompagnata da discromatopsia e fotofobia, sospettare questa malattia.
• Discromatopsia: si verifica più spesso nelle fasi tardive.
• Fotofobia: compare con il danno ai coni.
• Difficoltà a vedere al buio: può presentare un ritardo nell’adattamento al buio.

Segni clinici

Triade diagnostica (la presenza dei seguenti tre segni suggerisce fortemente una retinopatia associata ad ABCA4) ¹⁾:

1. Maculopatia: atrofia progressiva dell’EPR e dello strato esterno dei fotorecettori che inizia dalla macula centrale.
2. Macchie: macchie giallo-biancastre a livello dell’EPR, di forma ovale o a coda di pesce. Alla FAF mostrano iperfluorescenza che riflette l’accumulo di lipofuscina.
3. Risparmio peripapillare: la retina intorno alla papilla ottica è risparmiata dalle lesioni. ⁶⁾

Fishman et al. hanno classificato i segni del fundus nella malattia di Stargardt in stadi da I a IV. ³⁾

Stadio	Segni maculari	Macchie
I	Nessuna atrofia o lieve (aspetto a bronzo battuto)	Solo intorno alla macula
II	Atrofia maculare presente	Solo intorno alla macula
III	Atrofia maculare presente (riassorbimento progressivo dei fleck)	Macula + polo posteriore
IV	Ampia atrofia coroideale (fondo simile a retinite pigmentosa)	Dal polo posteriore alla periferia

Nello stadio avanzato (stadio IV) si osservano pigmentazione a spicola ossea, pallore del disco ottico, restringimento vascolare, ecc., con aspetto simile alla retinite pigmentosa. ¹⁾

Q Il segno dell'«occhio di bue» è specifico solo della malattia di Stargardt?

A

La maculopatia a occhio di bue si osserva in circa il 20% delle retinopatie associate ad ABCA4, ma è presente anche in altre malattie come la retinopatia da clorochina/idrossiclorochina, la distrofia dei coni e la distrofia pattern associata a PRPH2. Non è un reperto specifico della malattia di Stargardt; sono necessari una valutazione completa che includa angiografia con fluoresceina, autofluorescenza del fondo e test genetici.

3. Cause e fattori di rischio

Geni causali

Tipo	Gene	Modalità di trasmissione	Caratteristiche
STGD1	ABCA4	Autosomico recessivo	Maggioranza dei pazienti. Oltre 1.200 mutazioni patogene note1)
STGD3	ELOVL4	Autosomico dominante	Anomalia del metabolismo degli acidi grassi. Patologicamente diverso da STGD11)
STGD4	PROM1	Autosomico dominante	Il tipo recessivo ha un fenotipo simile alla RP1)

Complessità genetica delle mutazioni ABCA4

• Le mutazioni missenso costituiscono circa il 50% di tutte le mutazioni (mutazioni uniche) e il 61% del numero totale di alleli ¹⁾
• Mutazioni introniche profonde: circa il 10% stimato di tutti gli alleli. Sono state identificate 35 mutazioni introniche profonde ¹⁾
• Allele composito: p.[Leu541Pro;Ala1038Val] è un allele con perdita di funzione ¹⁾
• p.(Gly1961Glu) : mutazione più frequente di origine dell’Africa orientale. Insorgenza relativamente tardiva (età media 22,7 anni) e tendenza a presentare maculopatia a occhio di bue ⁷⁾
• p.(Asn1868Ile) : frequenza allelica nella popolazione europea circa il 7%. In trans con una mutazione grave, penetranza circa il 5%, insorgenza tardiva (età media 36-42 anni) e risparmio foveale (circa l’85%) ⁸⁾
• Nel 2023, per la prima volta al mondo, sono state identificate mutazioni eterozigoti composte di RDH8 (retinolo deidrogenasi 8) in pazienti con malattia di Stargardt senza mutazioni ABCA4 ²⁾

Fattori di rischio

• Esposizione alla luce : può favorire l’accumulo di lipofuscina ¹⁾
• Assunzione eccessiva di vitamina A : nelle mutazioni ABCA4 il ciclo visivo è compromesso, quindi un’assunzione eccessiva può portare a un aumento dei precursori di A2E

Prevenzione e cura quotidiana

• Evitare l’esposizione a luce intensa (luce solare diretta, UV). Si consiglia l’uso di occhiali da sole e cappello.
• Gli integratori di vitamina A possono aumentare i precursori di A2E se assunti in eccesso, quindi consultare il medico prima dell’uso.
• È importante effettuare regolari visite oculistiche per monitorare la progressione.

Q Qual è la probabilità che un bambino erediti la malattia di Stargardt?

A

La STGD1 (mutazione ABCA4) è una malattia autosomica recessiva. Se entrambi i genitori sono portatori, il rischio per ogni gravidanza che il bambino sia affetto è del 25%. La frequenza di portatori di varianti patogene di ABCA4 nella popolazione generale, inclusi i giapponesi, è alta (circa 1/20), quindi molti portatori non ne sono consapevoli. Si raccomanda di consultare un consulente genetico e di considerare il test genetico familiare. ¹⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

Per la diagnosi è importante la combinazione di reperti clinici (triade diagnostica), imaging multimodale e test genetici. Una diagnosi solo clinica può portare al 10-15% di fenocopie (fenotipi simili) dovute a mutazioni genetiche diverse da ABCA4. ¹⁾

Angiografia con fluoresceina (FA)

Corioide scura (dark choroid) : fenomeno di blocco della fluorescenza coroidale nella fase precoce dell’angiografia. Osservato in circa il 62% dei casi con mutazione ABCA4. ¹⁾ Segno importante relativamente specifico della malattia di Stargardt. Si verifica perché la lipofuscina nell’EPR blocca la fluorescenza di fondo. Non è presente in tutti i casi.

Pattern di fluorescenza dei fleck : i fleck freschi sono iperfluorescenti, quelli vecchi sono ipofluorescenti. ¹⁾

Autofluorescenza del fondo (FAF)

Area di atrofia : ipoautofluorescenza per scomparsa delle cellule dell’EPR. Utile per monitorare la progressione dell’atrofia. ¹⁾

Fleck : iperautofluorescenza per accumulo di lipofuscina. Applicabile anche nei bambini in cui la FA è difficile.

Autofluorescenza quantitativa (qAF) : promettente come indicatore oggettivo della progressione della malattia. ⁹⁾

OCT

Segmento esterno / banda ellissoidale (banda EZ) : la scomparsa della banda EZ al centro della macula è correlata alla prognosi visiva. ¹⁾

Alterazioni dell’EPR : visualizzazione di irregolarità e atrofia dello strato dell’EPR. Utile per la diagnosi nei bambini in cui la FA è difficile.

ELM (membrana limitante esterna) : è stato riportato un ispessimento dell’ELM come alterazione precoce. ¹⁰⁾

ERG : nelle fasi iniziali, l’ERG a campo totale è spesso normale. Utile per stimare l’estensione della lesione. Nelle fasi tardive mostra una marcata riduzione (simile alla RP).

Test genetici: Lo screening genetico completo (WES/panel) che include ABCA4 è utile per la diagnosi definitiva, la consulenza genetica e la valutazione dell’idoneità per future terapie geniche. ¹⁾ Necessario per escludere fenocopie (fenotipi simili dovuti a mutazioni in PRPH2, PROM1, CRX, RPE65, ecc.).

Diagnosi differenziale

Malattia differenziale	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Distrofia a pattern associata a PRPH2	Autosomica dominante. Può imitare la triade. Attenzione alla penetranza incompleta 1)
Retinite pigmentosa (RP)	La STGD1 tardiva può presentare un fondo oculare simile alla RP. L’anamnesi di cecità notturna e restringimento del campo visivo è un indizio 1)
Degenerazione maculare legata all’età (AMD)	Clinicamente simile alla STGD1 a esordio tardivo. Attenzione alla presenza di AMD in famiglia 1)
Malattia di Best	Lesioni vitelliformi caratteristiche. Gene BEST1. Anomalie all’EOG
Retinopatia da idrossiclorochina	Aspetto a occhio di bue. Importante verificare l’anamnesi farmacologica
Riduzione visiva psicogena	Facilmente diagnosticata erroneamente nei casi iniziali con scarsi reperti al fondo oculare

5. Trattamento standard

Non esiste una terapia curativa; il trattamento si basa sul rallentamento della progressione e sul mantenimento della funzione visiva.

Evitare l'esposizione alla luce

Blocco dei raggi UV e della luce intensa: Si ritiene che l’esposizione alla luce acceleri l’accumulo di lipofuscina. Si raccomanda l’uso regolare di occhiali da sole con protezione UV. ¹⁾

Restrizione della vitamina A: Nelle mutazioni ABCA4 il ciclo visivo è alterato, quindi evitare l’assunzione eccessiva di integratori di vitamina A e olio di fegato di merluzzo.

Cure per ipovisione

Lenti d’ingrandimento e monoculari: Per massimizzare l’uso della funzione visiva residua.

Occhiali filtranti: Utili per ridurre la fotofobia.

Supporto scolastico: Per i bambini in età scolare è importante l’uso di libri di testo ingranditi, l’assegnazione di posti a sedere adeguati e l’uso di tablet.

Supporto sociale: Ottenimento del certificato di disabilità visiva e collaborazione con i servizi per l’impiego.

Trattamenti in fase di ricerca

Terapia genica: Sono in corso studi clinici per la sostituzione del gene ABCA4 con vettori AAV e dual AAV, CRISPR/Cas9 e terapia AON.

Terapia con cellule staminali: Ricerca clinica sul trapianto di cellule RPE derivate da hESC. ¹³⁾

Terapia farmacologica: ALK-001 (vitamina A deuterata), emixustat, ecc.

Consulenza genetica

Nell’ereditarietà autosomica recessiva, la probabilità che nasca un bambino affetto da genitori portatori è del 25% per ogni gravidanza. Lo screening dei portatori all’interno della famiglia basato sui risultati dei test genetici è possibile, e la diagnosi genetica è importante anche per determinare l’idoneità futura alla terapia genica. ¹⁾

Punti di attenzione nel trattamento

• La terapia farmacologica è attualmente in fase di ricerca e non è stabilita come trattamento standard.
• È importante condividere pienamente con il paziente e la famiglia che si tratta di una malattia senza trattamento curativo e fornire supporto psicologico.
• Se si considera la partecipazione a una sperimentazione clinica di terapia genica, è indispensabile una consulenza genetica in un centro specializzato.

Q Quando sarà disponibile la terapia genica?

A

Diverse sperimentazioni cliniche di terapia genica mirate ad ABCA4 sono in corso, ma al 2026 non è ancora disponibile come pratica clinica generale. Per i dettagli, vedere la sezione sulle ricerche recenti e le prospettive future. Chi desidera partecipare deve contattare un centro specializzato.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il meccanismo patologico centrale della malattia di Stargardt è l’alterazione del ciclo visivo e l’accumulo di lipofuscina.

Funzione della proteina ABCA4

La proteina ABCA4 è localizzata nella membrana dei dischi dei segmenti esterni dei fotorecettori ed è l’unico importatore tra i trasportatori ABC dei mammiferi, funzionando come una flippasi. ¹¹⁾ Trasporta la N-retinilidene-fosfatidiletanolamina (NRPE) e la fosfatidiletanolamina (PE) dal lume del disco al lato citoplasmatico, prevenendo l’accumulo di tutto-trans-retinale. ¹¹⁾ ABCA4 è anche espresso nell’EPR, suggerendo un ruolo aggiuntivo nell’EPR. ¹⁾

Due fasi della patologia

1. Fase 1 (deficit di ABCA4) : Il trasferimento di NRPE viene bloccato e il tutto-trans-retinale si accumula nel lume del disco. ¹⁾
2. Fase 2 (deficit di RDH8) : Se anche la funzione di RDH8, l’enzima che riduce il tutto-trans-retinale in tutto-trans-retinolo, è compromessa, l’accumulo peggiora ulteriormente. ²⁾

A causa di questi disturbi, il tutto-trans-retinale dimerizza per formare A2E (N-retinilidene-N-retinil-etanolammina). L’A2E si accumula nei lisosomi delle cellule dell’EPR, formando lipofuscina ed esercitando citotossicità.

Nuove scoperte: vie di morte cellulare e correlazioni genotipo-fenotipo

• Ferroptosi (morte cellulare regolata ferro-dipendente per perossidazione lipidica): il suo coinvolgimento sta diventando evidente²⁾
• Via infiammatoria attraverso l’attivazione di TLR3 (Toll-like receptor 3) anche riportata²⁾
• Correlazione genotipo-fenotipo: due alleli con perdita di funzione portano a distrofia dei coni e bastoncelli / fenotipo simile a retinite pigmentosa ad esordio precoce; perdita di funzione + mutazione lieve dà STGD1 classico¹⁾
• Rapid-onset chorioretinopathy (ROC): forma speciale che esordisce prima dei 10 anni e progredisce rapidamente verso l’atrofia completa del polo posteriore¹⁵⁾

Q Cos'è la ferroptosi come tipo di morte cellulare?

A

La ferroptosi è una morte cellulare regolata ferro-dipendente per perossidazione lipidica. L’accumulo di A2E aumenta lo stress ossidativo nelle cellule dell’EPR, inducendo ferroptosi. ²⁾ Gli inibitori della ferroptosi sono studiati come nuovo bersaglio terapeutico per la malattia di Stargardt.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

I seguenti contenuti sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti sullo sviluppo medico futuro.

Identificazione di mutazioni RDH8

Zampatti et al. (2023) hanno identificato per la prima volta al mondo mutazioni eterozigoti composte in RDH8 in pazienti con malattia di Stargardt senza mutazioni ABCA4. ²⁾ Questa scoperta sottolinea l’importanza di RDH8 nel secondo stadio del ciclo visivo (riduzione del tutto-trans-retinale) e propone la via della ferroptosi e l’attivazione di TLR3 come nuovi bersagli terapeutici. ²⁾

Terapia genica

• Vettore lentivirale (SAR422459): studio di fase I/II condotto ma terminato. Dati di efficacia non pubblicati¹⁾
• Strategia Dual AAV: il cDNA di ABCA4 (6,8 kb) supera la capacità di carico dell’AAV, quindi è stato sviluppato un inserimento diviso tramite due vettori. In topi knockout Abca4 è stata confermata una riduzione dell’accumulo di lipofuscina¹⁾
• Terapia con AON (oligonucleotidi antisenso): efficace per correggere lo splicing anomalo dovuto a mutazioni introniche profonde. L’efficacia degli AON contro multiple mutazioni introniche profonde di ABCA4 è stata dimostrata in vitro¹⁾. Per la LCA causata da mutazioni di CEP290, sono stati riportati risultati intermedi positivi in uno studio clinico con AON somministrato per via intravitreale¹²⁾
• CRISPR/Cas9: approcci di riparazione specifici per mutazione sono in fase preclinica¹⁾

Terapia con cellule staminali

In uno studio di fase I/II sul trapianto di cellule RPE derivate da ESC umane, è stata confermata la sicurezza e nella maggior parte dei 9 pazienti si è osservata una tendenza al miglioramento della funzione visiva rispetto all’occhio controlaterale. ¹³⁾ Tuttavia, poiché ABCA4 è espresso principalmente nei fotorecettori, la sola sostituzione delle cellule RPE potrebbe avere un effetto limitato a lungo termine; il trapianto di foglietti compositi RPE + fotorecettori è considerato come direzione futura. ¹⁾

Trattamento con composti (farmacoterapia)

• ALK-001 (vitamina A deuterata): inibisce la formazione di dimeri di vitamina A e riduce l’accumulo di lipofuscina. È stata dimostrata una riduzione della formazione di A2E in topi knockout Abca4, ed è in corso uno studio di fase II¹⁾
• Emixustat cloridrato: inibitore dell’isomerasi RPE65. Rallenta il ciclo visivo. È in corso uno studio multicentrico di fase III¹⁾
• Zafferano (componente carotenoidico): tollerabile in uno studio crossover su 31 pazienti. Non è stato dimostrato un miglioramento a breve termine della funzione visiva¹⁴⁾
• DHA: in uno studio crossover su 11 pazienti non è stato osservato alcun miglioramento della funzione visiva¹⁾
• Zimura (avacincaptad pegol): aptamero inibitore del complemento C5. Sviluppato dall’indicazione per AMD¹⁾

8. Riferimenti

1. Cremers FPM, Lee W, Collin RWJ, Allikmets R. Clinical spectrum, genetic complexity and therapeutic approaches for retinal disease caused by ABCA4 mutations. Prog Retin Eye Res. 2020;79:100861.
2. Zampatti S, Peconi C, Megalizzi D, et al. A Splicing Variant in RDH8 Is Associated with Autosomal Recessive Stargardt Macular Dystrophy. Genes (Basel). 2023;14(8):1659. doi:10.3390/genes14081659. PMID:37628710; PMCID:PMC10454646.
3. Fishman GA. Fundus flavimaculatus. A clinical classification. Arch Ophthalmol. 1976;94(12):2061-2067.
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