Distrofia a pattern

Punti chiave in sintesi

Punti essenziali di questa malattia

• Le distrofie a pattern sono un gruppo di malattie maculari ereditarie caratterizzate dall’accumulo di lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico (RPE).
• Sono causate principalmente da mutazioni del gene PRPH2 (periferina), ma sono coinvolti anche diversi altri geni come BEST1, IMPG1/2.
• La prevalenza è stimata in 1/7.400-8.200 e l’età di insorgenza è spesso tra i 50 e i 70 anni. ¹⁾
• Sono classificati cinque sottotipi: AOFVD, a farfalla, reticolare, simil-Stargardt e pulverulento.
• Le complicanze importanti sono la neovascolarizzazione coroidale (CNV) e l’atrofia geografica (GA), che si verificano rispettivamente nel 2,1-11,7% e nel 21,3-26,9% dei casi. ¹⁾
• Attualmente non esiste una terapia curativa. Nei casi complicati da CNV, la terapia anti-VEGF è efficace, prevenendo un calo visivo di almeno 3 linee nell’87,5% dei casi. ¹⁾
• La diagnosi differenziale con la degenerazione maculare legata all’età (AMD) e la malattia di Best è clinicamente importante.

1. Cosa sono le distrofie a pattern?

Le distrofie a pattern dell’RPE (Pattern Dystrophies of the RPE) sono un gruppo di degenerazioni maculari ereditarie caratterizzate dall’accumulo di lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico (RPE), che forma lesioni pattern gialle o grigio-gialle caratteristiche.

La prevalenza è stimata in 1/7.400-1/8.200. ¹⁾ L’età di insorgenza è spesso tra i 50 e i 70 anni, con una prevalenza femminile del 57-66%. ¹⁾ La trasmissione è spesso autosomica dominante (AD), ma esistono anche casi sporadici.

I sottotipi sono classificati in cinque categorie. La distrofia maculare vitelliforme dell’adulto (AOFVD) è la più frequente e la più studiata.

AOFVD

Distrofia maculare vitelliforme dell’adulto: sottotipo più frequente. Forma una lesione vitelliforme rotonda grigio-gialla nella macula.

4 stadi : stadio pre-uovo → stadio uovo → stadio pseudo-ascesso → stadio atrofico. ¹⁾

Distrofia a farfalla

Butterfly-shaped dystrophy : Presenta un pattern pigmentario a forma di ali di farfalla nella macula.

Caratteristiche : Accumulo di pigmento giallo, arancione e nero a livello dell’EPR disposto a forma di farfalla.

Distrofia reticolare

Reticular dystrophy : Presenta una disposizione pigmentaria a rete. Associata anche alla distrofia di Sjögren-Larsson.

Benign concentric annular MD : Raro sottotipo con pattern concentrico.

Altri

Distrofia simil-Stargardt : Aspetto del fondo oculare simile alla malattia di Stargardt, ma con ereditarietà AD.

Distrofia polverulenta (Fundus pulverulentus) : Sottili alterazioni pigmentarie polverulente nella macula.

Q La distrofia pattern è una malattia che porta alla cecità?

A

In molti casi la vista si mantiene relativamente a lungo. Tuttavia, se si verificano CNV (neovascolarizzazione coroidale) o atrofia geografica, la perdita della vista progredisce. Il follow-up regolare è importante. Per i dettagli, vedere la sezione «Trattamenti standard».

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

I sintomi sono relativamente lievi e progrediscono lentamente.

• Metamorfopsia (distorsione) : uno dei disturbi più precoci. È causata dall’effetto del danno all’EPR sui fotorecettori.
• Lieve calo visivo : inizialmente la vista è spesso conservata. Può diminuire rapidamente in caso di complicanze da CNV o atrofia.
• Scotoma centrale : compare quando il danno all’EPR a livello della fovea progredisce.
• Anomalie della visione dei colori : possono verificarsi a causa della ridotta funzionalità maculare.
• Disturbi della visione notturna : riportati in alcuni sottotipi.

Reperti clinici

La stadiazione dell’AOFVD prevede 4 stadi. ¹⁾ Di seguito sono riportate le caratteristiche di ciascuno stadio.

Stadio	Nome	Principali reperti
1	Pre-vitelliforme	Punti iperfluorescenti alla FAF, OCT normale o con lievi alterazioni
2	Vitelliforme	Lesione rotonda omogenea grigio-giallastra, marcata iperfluorescenza alla FAF
Stadio 3	Fase di pseudo-empiema	Liquefazione e stratificazione della sostanza vitelliforme
Stadio 4	Fase atrofica	Atrofia dell’EPR e dei fotorecettori, atrofia geografica

Nell’AOFVD unilaterale è stata riportata un’associazione con condizioni pachicoroidali con spessore coroidale (SCT) di 355–669 μm. ²⁾

Q La malattia può manifestarsi in un solo occhio?

A

Di solito è bilaterale, ma sono stati riportati anche casi unilaterali di AOFVD. Nei casi unilaterali è suggerita un’associazione con pachicoroide (ispessimento coroidale) e la differenziazione dalla malattia di Best è particolarmente importante. ²⁾

3. Cause e fattori di rischio

Le distrofie a pattern sono principalmente malattie ereditarie, ma i geni responsabili sono vari e i casi sporadici non sono rari.

I principali geni responsabili sono elencati di seguito.

• PRPH2 (periferina/RDS) : il gene responsabile più frequente. Mutazioni sono identificate nel 2–18% dei casi. ¹⁾ Codifica una proteina strutturale della membrana dei dischi del segmento esterno dei fotorecettori.
• BEST1 (bestrofina 1) : chiamato anche gene VMD2. È il gene responsabile della malattia di Best (degenerazione maculare vitelliforme) e può presentare un fenotipo simile all’AOFVD. ¹⁾
• IMPG1 e IMPG2 : codificano proteoglicani della matrice inter-fotorecettoriale. Presentano un fenotipo simile alle mutazioni di PRPH2. ¹⁾
• Altri geni e fenocopie : Un fenotipo simile all’AOFVD può derivare da diverse anomalie genetiche. È importante la differenziazione dalla malattia di Best e dalla malattia di Stargardt. ¹⁾

Poiché le mutazioni di PRPH2 vengono identificate solo nel 2-18% di tutti i casi, in molti casi il gene causale rimane non identificato. ¹⁾

Ereditarietà e impatto familiare

La distrofia a pattern è spesso ereditaria autosomica dominante, con una probabilità di trasmissione del 50% da un genitore a un figlio. Se in famiglia sono presenti sintomi simili, si prega di consultare un oculista e considerare la consulenza genetica. Esami regolari del fondo oculare consentono una diagnosi precoce.

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi di distrofia a pattern si basa sulla combinazione di reperti caratteristici del fondo oculare e vari esami complementari. La differenziazione dalla degenerazione maculare legata all’età e dalla malattia di Best è di fondamentale importanza.

Principali metodi di esame

• Autofluorescenza del fondo oculare (FAF) : Le aree di accumulo di lipofuscina mostrano iperfluorescenza, consentendo di valutare l’estensione e l’attività delle lesioni. Svolge un ruolo centrale nella diagnosi. ¹⁾
• Angiografia con fluoresceina (FA) : Utile per rilevare e valutare l’attività della neovascolarizzazione coroidale (CNV). I pattern di fluorescenza di trasmissione e blocco confermano la patologia. ¹⁾
• Angiografia con verde indocianina (ICGA) : Utilizzata per valutare i vasi coroidali e la relazione con la pachicoroide. ¹⁾
• Tomografia a coerenza ottica (OCT) : Valuta la struttura in sezione degli strati retinici. Conferma la separazione degli strati di materiale vitelliforme, l’atrofia dell’EPR e le alterazioni dello strato dei fotorecettori. ¹⁾
• Angiografia OCT (OCTA) : Consente di rilevare la CNV senza mezzo di contrasto. Valuta la CNV in base alla presenza o assenza di segnale di flusso. ¹⁾
• Elettroretinografia (ERG) : Nella distrofia a pattern è normale o lievemente anormale.
• Elettro-oculografia (EOG) : Nella malattia di Best mostra una marcata riduzione (rapporto di Arden < 1,5), ma nell’AOFVD è generalmente normale. ^{1, 2)} Questa differenza è il punto chiave per la differenziazione dalla malattia di Best.

Esami speciali

L’imaging multispettrale (MSI) è utile per la valutazione delle lesioni da AOFVD. Consente una valutazione dettagliata dell’EPR e dei fotorecettori nella banda di lunghezze d’onda 550-850 nm ed è eccellente nell’identificare aree di distruzione dell’EPR con iperriflettività nodulari. ⁴⁾

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale delle distrofie a pattern è importante, poiché un errore diagnostico può influenzare notevolmente la strategia terapeutica.

Malattia	Principali elementi differenziali	EOG
Malattia di Best (VMD2)	Esordio precoce, lesioni vitelliformi marcate	Riduzione marcata
Degenerazione maculare essudativa legata all’età	Età avanzata, drusen	Normale
Malattia di Stargardt	Correlata ad ABCA4, spesso esordio precoce	Normale o ridotto

Q In cosa la distrofia a pattern differisce dalla degenerazione maculare legata all'età (AMD)?

A

Le lesioni vitelliformi grigio-gialle dell’AOFVD assomigliano ai drusen dell’AMD, quindi possono essere confuse, specialmente nei pazienti anziani. Le caratteristiche dell’AOFVD sono un EOG normale, una storia familiare e un’iperfluorescenza a pattern tipica all’autofluorescenza del fundus (FAF). ^{1, 2)}

5. Terapia standard

Attualmente non esiste una terapia curativa per la distrofia a pattern. L’obiettivo principale del trattamento è la gestione delle complicanze (CNV, atrofia geografica) e il mantenimento della funzione visiva.

Trattamento in caso di neovascolarizzazione coroidale (CNV)

La CNV complica il 2,1-11,7% dei casi. ¹⁾ La terapia anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, ecc.) è l’opzione terapeutica principale per i casi con CNV.

È stato riportato che la terapia anti-VEGF previene una perdita di visione di 3 o più linee nell’87,5% dei casi. ¹⁾

La terapia fotodinamica (PDT) è risultata inefficace per la CNV nella distrofia a pattern. ¹⁾

Nell’AOFVD con lesioni simili a ePVAC (complesso vascolare anomalo essudativo perifoveale), sono stati riportati casi di scarsa risposta alla terapia anti-VEGF. È stata proposta l’ipotesi di compressione vascolare correlata alla pachicoroide. ³⁾

Gestione dell’atrofia geografica (GA)

L’atrofia geografica si osserva nel 21,3-26,9% dei casi. ¹⁾ Attualmente non esiste una terapia consolidata per rallentarne la progressione; il monitoraggio è la regola.

Riabilitazione visiva

Per i pazienti con riduzione della vista, è utile la riabilitazione per ipovedenti con l’uso di lenti d’ingrandimento, occhiali schermanti e ausili per ipovedenti.

Avvertenze nel trattamento

• È stato riportato che la PDT per la distrofia a pattern è insufficientemente efficace contro la CNV. ¹⁾
• Nei casi di distacco sieroso della retina dovuto a compressione meccanica, come nell’ePVAC, l’efficacia della terapia anti-VEGF può essere limitata. ³⁾
• Nello stadio di atrofia geografica, le opzioni terapeutiche efficaci sono scarse, quindi sono importanti un follow-up regolare e la diagnosi precoce delle complicanze.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Il processo patologico centrale della distrofia a pattern è l’accumulo anomalo di lipofuscina nell’EPR.

Meccanismo di accumulo della lipofuscina

La lipofuscina è un complesso di lipidi ossidati e proteine che l’EPR non è riuscito a processare completamente durante il riciclo dei segmenti esterni dei fotorecettori. Si accumula anche con l’invecchiamento normale, ma nella distrofia a pattern fattori genetici portano a un accumulo eccessivo.

Effetti delle mutazioni di PRPH2

PRPH2 (periferina) è una proteina di membrana espressa ai bordi delle membrane dei dischi dei segmenti esterni dei fotorecettori, che mantiene l’integrità della struttura dei dischi. Un’anomalia della funzione di PRPH2 porta a displasia e degenerazione dei segmenti esterni, aumentando il carico metabolico sull’EPR e favorendo l’accumulo di lipofuscina. ¹⁾

Effetti delle mutazioni di BEST1 (bestrofina 1)

BEST1 è un canale Cl⁻ attivato dal Ca²⁺ espresso sulla membrana basale dell’EPR. Le mutazioni alterano l’omeostasi del Ca²⁺ nell’EPR, portando ad anomalie della fagocitosi dei segmenti esterni, accumulo di lipofuscina e formazione di materiale vitelliforme. ¹⁾

Ipotesi della pachicoroide e della compressione vascolare

Nei casi unilaterali di AOFVD si osserva una coroide spessa (pachicoroide), ed è stata proposta l’ipotesi che la compressione dei vasi coroideali comprometta il flusso sanguigno verso l’EPR e i fotorecettori. ^{2, 3)} Anche le analisi OCTA hanno riportato anomalie del flusso sanguigno coroideale, attirando l’attenzione sul legame con lo spettro delle malattie correlate alla pachicoroide. ¹⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o di sperimentazione clinica e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti i futuri sviluppi medici.

Valutazione mediante imaging multispettrale (MSI)

L’MSI è una tecnica non invasiva che fotografa la retina su un’ampia banda di lunghezze d’onda da 550 a 850 nm. Nella valutazione delle lesioni da AOFVD, consente di visualizzare i cambiamenti dell’EPR e la distribuzione spaziale del danno ai fotorecettori, difficili da rilevare con l’OCT.

Yuan M et al. (2022) hanno eseguito MSI su tre occhi con AOFVD e hanno identificato aree di distruzione dell’EPR con iperriflettività nodulare nelle immagini a lunghezza d’onda infrarossa (850 nm). ⁴⁾ Le immagini a lunghezza d’onda corta (550 nm) hanno delineato più chiaramente l’estensione della lesione e, confrontate con la FAF, hanno mostrato che è possibile una mappatura precisa delle aree di perdita di funzione dell’EPR.

Classificazione per stadio e diagnosi automatica tramite deep learning

L’analisi basata sull’IA delle immagini OCT e FAF sta progredendo. Sono in corso ricerche per l’identificazione automatica delle lesioni da AOFVD, la classificazione per stadio e la previsione della velocità di progressione dell’atrofia, e ci si aspetta una validazione su ampie coorti. ¹⁾

Ricerca di geni causali mediante sequenziamento completo dell’esoma (WES)

Con i tradizionali pannelli genetici mirati, molti casi di distrofia a pattern rimangono di causa sconosciuta. L’analisi completa dovrebbe consentire la scoperta di geni diversi da PRPH2 e di fenocopie. ¹⁾ Ciò dovrebbe anche chiarire le correlazioni genotipo-fenotipo.

Q La terapia genica sarà possibile in futuro?

A

Per i casi in cui è stato identificato il gene causale, come una mutazione di PRPH2, è in fase di ricerca di base una terapia di sostituzione genica utilizzando virus adeno-associati (AAV). Tuttavia, al momento non ha ancora raggiunto l’applicazione clinica e non è stabilita come trattamento standard.

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8. Riferimenti

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.