パターンジストロフィ

パターンジストロフィは網膜色素上皮（RPE）にリポフスチンが蓄積する遺伝性黄斑疾患の総称である。
主にPRPH2（ペリフェリン）遺伝子変異が原因だが、BEST1・IMPG1/2など複数の遺伝子が関与する。
有病率は1/7,400〜8,200と推定され、発症は50〜70歳代が多い。¹⁾
5つのサブタイプ（AOFVD・蝶形・網状・Stargardt様・粉末状）に分類される。
合併症として脈絡膜新生血管（CNV）と地図状萎縮（GA）が重要であり、それぞれ2.1〜11.7%、21.3〜26.9%に生じる。¹⁾
根本的治療法は現時点では存在しない。CNV合併例には抗VEGF療法が有効で、87.5%の症例で視力3ライン以上の低下を回避できる。¹⁾
加齢黄斑変性（AMD）やBest病との鑑別が臨床上重要である。

1. パターンジストロフィとは

パターンジストロフィ（Pattern Dystrophies of the RPE）は、網膜色素上皮（RPE）にリポフスチンが蓄積することで特徴的な黄色〜灰黄色のパターン状病変を呈する遺伝性黄斑変性症の総称である。

有病率は1/7,400〜8,200と推定される。¹⁾ 発症年齢は50〜70歳が多く、女性が57〜66%を占める。¹⁾ 常染色体優性（AD）遺伝を示す場合が多いが、散発性も存在する。

サブタイプは以下の5種類に大別される。成人発症卵黄様黄斑ジストロフィ（AOFVD）が最も頻度が高く、研究も最も進んでいる。

AOFVD

成人発症卵黄様黄斑ジストロフィ：最多サブタイプ。灰黄色の円形卵黄様病変を黄斑部に形成する。

4段階の病期：卵黄前期→卵黄期→偽蓄膿期→萎縮期に進行する。¹⁾

蝶形ジストロフィ

Butterfly-shaped dystrophy：黄斑部に蝶の羽のような色素パターンを呈する。

特徴：RPEレベルの黄色・橙色・黒色素の蓄積が蝶形に配列する。

網状ジストロフィ

Reticular dystrophy：網目状のピグメント配列を呈する。Sjögren-Larsson-Dystrophyとも関連。

Benign concentric annular MD：同心円状パターンを示す稀な亜型。

その他

Stargardt様ジストロフィ：Stargardt病と類似した眼底所見を呈するが、AD遺伝である。

粉末状ジストロフィ（Fundus pulverulentus）：黄斑部に微細な粉末状色素変化を認める。

Q パターンジストロフィは失明する病気か？

多くの症例では視力は比較的長く保たれる。しかしCNV（脈絡膜新生血管）や地図状萎縮が合併すると視力低下が進行する。定期的な経過観察が重要である。詳細は「標準的な治療法」の項を参照。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

症状は比較的軽度で、緩徐に進行する。

変視症（ゆがみ）：最も早期から認められる訴えの一つ。RPE障害による光受容体への影響で生じる。
軽度視力低下：初期には視力は保たれることが多い。CNVや萎縮の合併で急速に低下しうる。
中心暗点：中心窩のRPE障害が進行した段階で出現する。
色覚異常：黄斑機能低下に伴い生じることがある。
夜間視力障害：一部のサブタイプで報告されている。

臨床所見

AOFVDの病期分類は4段階とされている。¹⁾ 以下に各病期の特徴を示す。

病期	名称	主な所見
1期	卵黄前期	FAF高蛍光点、OCT正常〜軽度変化
2期	卵黄期	灰黄色円形均一病変、FAF著明高蛍光
3期	偽蓄膿期	卵黄様物質の液状化・層分離
4期	萎縮期	RPE・光受容体萎縮、地図状萎縮

片側性AOFVDでは、脈絡膜厚（SCT）355〜669μmと肥厚した脈絡膜を伴うpachychoroid関連病態との関連が報告されている。²⁾

Q 片眼だけに病変が出ることはあるか？

通常は両眼性だが、片側性のAOFVDも報告されている。片側性症例ではpachychoroid（脈絡膜肥厚）との関連が示唆されており、Best病との鑑別が特に重要となる。²⁾

3. 原因とリスク要因

パターンジストロフィは主に遺伝性疾患であるが、原因遺伝子は多様であり、散発性例も少なくない。

主な原因遺伝子を以下に示す。

PRPH2（ペリフェリン/RDS）：最も頻度の高い原因遺伝子。症例の2〜18%に変異が同定される。¹⁾ 光受容体外節ディスク膜の構造タンパクをコードする。
BEST1（ベストロフィン1）：VMD2遺伝子とも呼ばれる。Best病（卵黄様黄斑変性）の原因遺伝子でもあり、AOFVD類似の表現型をとる場合がある。¹⁾
IMPG1・IMPG2：インターフォトレセプターマトリックスプロテオグリカンをコードする。PRPH2変異と類似した表現型を呈する。¹⁾
その他の遺伝子・フェノコピー：AOFVD様の表現型は複数の遺伝子異常で生じうる。Best病やStargardt病などとの鑑別が重要である。¹⁾

全症例の2〜18%のみでPRPH2変異が同定されることからも、多くの症例では原因遺伝子が未同定のままである。¹⁾

4. 診断と検査方法

パターンジストロフィの診断は、特徴的な眼底所見と各種補助検査の組み合わせで行う。加齢黄斑変性・Best病などとの鑑別が最重要課題である。

主要な検査法

眼底自発蛍光（FAF）：リポフスチン蓄積部位が高蛍光を呈し、病変の範囲と活動性を把握できる。診断において中心的役割を果たす。¹⁾
フルオレセイン蛍光眼底造影（FA）：CNVの検出と活動性評価に有用。病変部の透過蛍光・遮断蛍光パターンで病態を確認する。¹⁾
インドシアニングリーン蛍光眼底造影（ICGA）：脈絡膜血管の評価、pachychoroidとの関連評価に使用する。¹⁾
光干渉断層計（OCT）：網膜各層の断面構造を評価する。卵黄様物質の層分離・RPE萎縮・光受容体層の変化を確認する。¹⁾
OCTアンギオグラフィー（OCTA）：造影剤不使用でCNVの検出が可能。フローシグナルの有無でCNVを評価する。¹⁾
網膜電図（ERG）：パターンジストロフィでは正常または軽度異常にとどまる。
眼電図（EOG）：Best病では著明低下（Arden比<1.5）を示すが、AOFVDでは通常正常である。^{1, 2)} この差異がBest病との最重要鑑別点となる。

特殊検査

マルチスペクトルイメージング（MSI）はAOFVDの病変評価に有用である。550〜850nmの波長帯でRPEと光受容体を詳細に評価でき、結節状高反射を持つRPE破壊領域の同定に優れる。⁴⁾

鑑別診断

パターンジストロフィの鑑別診断は重要であり、診断を誤ると治療方針に大きく影響する。

疾患	主な鑑別点	EOG
Best病（VMD2）	若年発症・著明卵黄様病変	著明低下
滲出型加齢黄斑変性	高齢・ドルーゼン	正常
Stargardt病	ABCA4関連、若年発症が多い	正常〜低下

Q パターンジストロフィは加齢黄斑変性（加齢黄斑変性）と何が違うのか？

AOFVDの灰黄色卵黄様病変は加齢黄斑変性のドルーゼンと類似するため、特に高齢発症例では混同されやすい。EOGが正常であること、遺伝歴があること、FAFで特徴的なパターン状高蛍光が見られることがAOFVDの特徴である。^{1, 2)}

5. 標準的な治療法

現時点でパターンジストロフィの根本的治療法は存在しない。治療の主目的は合併症（CNV・地図状萎縮）への対応と視機能の維持である。

脈絡膜新生血管（CNV）合併時の治療

CNVは2.1〜11.7%の症例に合併する。¹⁾ CNV合併例に対する抗VEGF療法（ベバシズマブ・ラニビズマブ・アフリベルセプトなど）が主要な治療選択肢である。

抗VEGF療法により、87.5%の症例で視力3ライン以上の低下を回避できたことが報告されている。¹⁾

光線力学的療法（PDT）はパターンジストロフィのCNVには無効との報告がある。¹⁾

ePVAC（exudative perifoveal vascular anomalous complex）様病変を伴うAOFVDでは、抗VEGF療法への反応が乏しかった症例報告がある。pachychoroid関連の血管圧迫仮説が提唱されている。³⁾

地図状萎縮（GA）の管理

地図状萎縮は21.3〜26.9%の症例に認められる。¹⁾ 現時点で進行を抑制する確立した治療法はなく、経過観察が基本となる。

視力リハビリテーション

視力低下が進行した症例に対しては、拡大鏡・遮光眼鏡・弱視補助機器などを用いた低視力リハビリテーションが有用である。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

パターンジストロフィの中心的病態は、RPEにおけるリポフスチンの異常蓄積である。

リポフスチン蓄積のメカニズム

リポフスチンは、視細胞外節のリサイクル過程でRPEが処理しきれなかった酸化脂質と蛋白の複合体である。正常加齢でも蓄積するが、パターンジストロフィでは遺伝的要因により過剰蓄積が生じる。

PRPH2変異の影響

PRPH2（ペリフェリン）は光受容体外節のディスク膜端部に発現し、ディスク構造の整合性を維持する膜タンパクである。PRPH2機能の異常により視細胞外節の形成不全と変性が生じ、RPEへの代謝負荷が増大してリポフスチン蓄積が促進されると考えられている。¹⁾

BEST1（ベストロフィン1）変異の影響

BEST1はRPEの基底側膜に発現するCa²⁺活性化Cl⁻チャネルである。変異によりRPEのCa²⁺ホメオスタシスが障害され、外節フォゴサイトーシスの異常・リポフスチン蓄積・卵黄様物質の形成に至ると考えられている。¹⁾

Pachychoroid・血管圧迫仮説

片側性AOFVD症例では厚い脈絡膜（pachychoroid）が認められ、脈絡膜血管の圧迫がRPEと光受容体への血流を障害するとする仮説が提唱されている。^{2, 3)} OCTAを用いた解析でも脈絡膜血流の異常が報告されており、pachychoroid関連疾患スペクトラムとの関連が注目されている。¹⁾

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

マルチスペクトルイメージング（MSI）による評価

MSIは550〜850nmの広帯域波長で網膜を撮影する非侵襲的技術である。AOFVDの病変評価において、OCTでは捉えにくいRPE変化や光受容体障害の空間分布を可視化できる。

Yuan Mら（2022）はAOFVDの3眼にMSIを施行し、赤外線波長（850nm）での撮影で結節状高反射を伴うRPE破壊領域を同定した。⁴⁾ 短波長（550nm）での撮影では病変の範囲がより明確に描出され、FAFとの対比でRPE機能喪失領域の精密なマッピングが可能であることを示した。

ディープラーニングによる病期分類と自動診断

OCT・FAF画像に対するAIを用いた解析が進んでいる。AOFVD病変の自動同定・病期分類・萎縮進行速度の予測への応用が研究されており、大規模コホートでの検証が期待される。¹⁾

全エクソームシークエンシング（WES）による原因遺伝子探索

従来のターゲット遺伝子パネル検査では原因不明のパターンジストロフィ症例が多く残る。網羅的解析により、PRPH2以外の遺伝子やフェノコピーの探索が進むことが期待される。¹⁾ これにより遺伝型と表現型の関連（ジェノタイプ・フェノタイプ相関）の解明も期待される。

Q 遺伝子治療は将来的に可能になるか？

PRPH2変異など原因遺伝子が特定された症例では、アデノ随伴ウイルス（AAV）を用いた遺伝子補充療法が基礎研究段階で検討されている。しかし現時点では臨床応用には至っておらず、標準治療として確立されていない。

8. 参考文献

Nipp GE, Lee T, Sarici K, Malek G, Hadziahmetovic M. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: epidemiology, pathophysiology, imaging, and prognosis. Frontiers in ophthalmology. 2023;3:1237788. doi:10.3389/fopht.2023.1237788. PMID:38983024; PMCID:PMC11182240.
Spanos E, Roussos A, Atzamoglou S, Dimitriou N, Markopoulos I, Paroikakis E, Karagiannis D, Peponis V, et al. Adult-Onset Foveomacular Vitelliform Dystrophy With Unilateral Presentation: A Case Series. Cureus. 2024;16(8):e68214. doi:10.7759/cureus.68214. PMID:39347315; PMCID:PMC11439439.
Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.