Patern Distrofisi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Özeti

• Patern distrofileri, retina pigment epitelinde (RPE) lipofuskin birikimi ile karakterize kalıtsal makula hastalıkları grubudur.
• Temel neden PRPH2 (periferin) gen mutasyonudur, ancak BEST1, IMPG1/2 gibi birden fazla gen de rol oynar.
• Prevalansın 1/7.400-8.200 olduğu tahmin edilmektedir ve başlangıç genellikle 50-70 yaşları arasındadır. ¹⁾
• Beş alt tipe ayrılır: AOFVD, kelebek, retiküler, Stargardt benzeri ve tozumsu.
• Önemli komplikasyonlar koroidal neovaskülarizasyon (CNV) ve coğrafik atrofi (GA) olup sırasıyla %2,1-11,7 ve %21,3-26,9 oranında görülür. ¹⁾
• Şu anda kesin bir tedavi yoktur. CNV’li olgularda anti-VEGF tedavisi etkilidir ve %87,5 olguda 3 sıra veya daha fazla görme kaybını önler. ¹⁾
• Yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD) ve Best hastalığından ayırıcı tanı klinik olarak önemlidir.

1. Patern Distrofisi Nedir?

Patern distrofileri (Pattern Dystrophies of the RPE), retina pigment epitelinde (RPE) lipofuskin birikimi ile karakteristik sarı-gri paternli lezyonlar oluşturan kalıtsal makula dejenerasyonları grubudur.

Prevalansın 1/7.400-8.200 olduğu tahmin edilmektedir. ¹⁾ Başlangıç yaşı genellikle 50-70 olup, kadınlar %57-66’yı oluşturur. ¹⁾ Çoğunlukla otozomal dominant (AD) kalıtım gösterir, ancak sporadik vakalar da vardır.

Alt tipler beş ana gruba ayrılır. Erişkin başlangıçlı vitelliform makula distrofisi (AOFVD) en sık görülen ve en çok çalışılanıdır.

AOFVD

Erişkin başlangıçlı vitelliform makula distrofisi: En sık alt tip. Makulada gri-sarı yuvarlak vitelliform lezyonlar oluşturur.

4 evre: Previtelliform evre → vitelliform evre → psödohipopiyon evre → atrofik evre şeklinde ilerler. ¹⁾

Kelebek şeklinde distrofi

Butterfly-shaped dystrophy: Makulada kelebek kanadı benzeri pigment paterni.

Özellik: RPE seviyesinde sarı, turuncu ve siyah pigment birikiminin kelebek şeklinde dizilimi.

Retiküler distrofi

Reticular dystrophy: Ağsı pigment dizilimi. Sjögren-Larsson-Dystrophy ile de ilişkilidir.

Benign concentric annular MD: Eşmerkezli halka paterni gösteren nadir bir alt tip.

Diğer

Stargardt benzeri distrofi: Stargardt hastalığına benzer fundus bulguları, ancak otozomal dominant kalıtım.

Fundus pulverulentus: Makulada ince toz benzeri pigment değişiklikleri.

Q Patern distrofi körlüğe neden olan bir hastalık mıdır?

A

Birçok vakada görme nispeten uzun süre korunur. Ancak CNV (koroidal neovaskülarizasyon) veya coğrafik atrofi eşlik ederse görme kaybı ilerler. Düzenli takip önemlidir. Detaylar için «Standart tedavi yöntemleri» bölümüne bakın.

2. Ana belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

Belirtiler nispeten hafiftir ve yavaş ilerler.

• Metamorfoz (çarpıklık) : En erken tespit edilen şikayetlerden biri. RPE bozukluğunun fotoreseptörler üzerindeki etkisiyle oluşur.
• Hafif görme azalması : Erken evrede görme genellikle korunur. CNV veya atrofi ile hızla azalabilir.
• Santral skotom : Foveadaki RPE bozukluğunun ilerlediği evrede ortaya çıkar.
• Renk görme anormalliği : Makula fonksiyonunun azalmasına bağlı olarak ortaya çıkabilir.
• Gece görme bozukluğu : Bazı alt tiplerde bildirilmiştir.

Klinik Bulgular

AOFVD’nin evrelemesi dört aşamalıdır. ¹⁾ Aşağıda her evrenin özellikleri verilmiştir.

Evre	Ad	Ana Bulgular
1	Previtelliform	FAF hiperfloresan noktalar, OCT normal-hafif değişiklik
2	Vitelliform	Gri-sarı yuvarlak homojen lezyon, FAF belirgin hiperfloresan
Evre 3	Psödoampiyem evresi	Yumurta sarısı benzeri maddenin sıvılaşması ve tabakalaşması
Evre 4	Atrofi evresi	RPE ve fotoreseptör atrofisi, coğrafik atrofi

Tek taraflı AOFVD’de, koroid kalınlığının (SCT) 355-669 μm olduğu ve pachychoroid ile ilişkili durumlar bildirilmiştir. ²⁾

Q Lezyon sadece tek gözde görülebilir mi?

A

Genellikle iki taraflıdır, ancak tek taraflı AOFVD vakaları da bildirilmiştir. Tek taraflı vakalarda pachychoroid (koroid kalınlaşması) ile ilişki öne sürülmüştür ve Best hastalığından ayırım özellikle önemlidir. ²⁾

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Patern distrofileri esas olarak kalıtsal hastalıklardır, ancak neden olan genler çeşitlidir ve sporadik vakalar da az değildir.

Başlıca neden olan genler aşağıda gösterilmiştir.

• PRPH2 (Periferin/RDS): En sık görülen neden olan gen. Vakaların %2-18’inde mutasyon saptanır. ¹⁾ Fotoreseptör dış segment disk membranının yapısal proteinini kodlar.
• BEST1 (Bestrofin 1): VMD2 geni olarak da adlandırılır. Best hastalığının (vitelliform maküler distrofi) neden olan genidir ve AOFVD benzeri fenotipe yol açabilir. ¹⁾
• IMPG1 ve IMPG2: İnterfotoreseptör matriks proteoglikanlarını kodlar. PRPH2 mutasyonuna benzer fenotip gösterir. ¹⁾
• Diğer genler ve fenokopiler: AOFVD benzeri fenotip birden fazla genetik anormallikten kaynaklanabilir. Best hastalığı ve Stargardt hastalığı gibi durumlardan ayırt edilmesi önemlidir. ¹⁾

Tüm vakaların yalnızca %2-18’inde PRPH2 mutasyonu saptandığından, birçok vakada nedensel gen henüz tanımlanmamıştır. ¹⁾

Kalıtım ve Aile Üzerindeki Etkisi

Patern distrofisi çoğunlukla otozomal dominant kalıtılır ve ebeveynden çocuğa %50 olasılıkla geçebilir. Ailenizde benzer semptomlar varsa, lütfen bir göz uzmanına danışın ve genetik danışmanlık almayı düşünün. Düzenli fundus muayeneleri erken teşhisi mümkün kılar.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Patern distrofisi tanısı, karakteristik fundus bulguları ve çeşitli yardımcı testlerin kombinasyonu ile konur. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve Best hastalığından ayırt edilmesi en önemli konudur.

Başlıca Test Yöntemleri

• Fundus otofloresansı (FAF): Lipofuskin birikim bölgeleri yüksek floresans gösterir ve lezyonun yaygınlığı ile aktivitesinin değerlendirilmesini sağlar. Tanıda merkezi rol oynar. ¹⁾
• Floresein anjiyografi (FA): CNV’nin saptanması ve aktivite değerlendirmesinde faydalıdır. Lezyon alanındaki hiperfloresan ve blokaj floresan paternleri ile durum doğrulanır. ¹⁾
• İndosiyanin yeşili anjiyografi (ICGA): Koroid damarlarının değerlendirilmesi ve pakikoroid ile ilişkinin değerlendirilmesinde kullanılır. ¹⁾
• Optik koherens tomografi (OCT): Retina katmanlarının kesitsel yapısını değerlendirir. Yumurta sarısı benzeri maddenin katman ayrışması, RPE atrofisi ve fotoreseptör katmanındaki değişiklikler doğrulanır. ¹⁾
• OCT anjiyografi (OCTA): Kontrast madde kullanmadan CNV saptanmasını sağlar. Akış sinyalinin varlığına göre CNV değerlendirilir. ¹⁾
• Elektroretinografi (ERG): Patern distrofisinde genellikle normal veya hafif anormaldir.
• Elektrookülografi (EOG): Best hastalığında belirgin düşüş (Arden oranı <1.5) gösterirken, AOFVD’de genellikle normaldir. ^{1, 2)} Bu fark, Best hastalığından ayırt etmede en önemli noktadır.

Özel Testler

Multispektral görüntüleme (MSI), AOFVD lezyonlarının değerlendirilmesinde faydalıdır. 550-850 nm dalga boyu aralığında RPE ve fotoreseptörleri ayrıntılı olarak değerlendirebilir ve nodüler yüksek yansıtıcılığa sahip RPE yıkım alanlarının belirlenmesinde üstündür. ⁴⁾

Ayırıcı Tanı

Patern distrofisinde ayırıcı tanı önemlidir, çünkü yanlış tanı tedavi planını önemli ölçüde etkileyebilir.

Hastalık	Başlıca ayırıcı noktalar	EOG
Best hastalığı (VMD2)	Genç yaşta başlangıç, belirgin yumurta sarısı benzeri lezyonlar	Belirgin düşüş
Eksüdatif tip yaşa bağlı makula dejenerasyonu	İleri yaş, drusen	Normal
Stargardt hastalığı	ABCA4 ilişkili, sıklıkla genç yaşta başlangıç	Normalden düşüğe

Q Pattern distrofisi, yaşa bağlı makula dejenerasyonundan (AMD) nasıl farklıdır?

A

AOFVD’deki gri-sarı yumurta sarısı benzeri lezyonlar, yaşa bağlı makula dejenerasyonundaki drusenlere benzer, bu nedenle özellikle ileri yaşta başlayan vakalarda karıştırılabilir. EOG’nin normal olması, aile öyküsü varlığı ve FAF’de karakteristik paterniyel hiperfloresans görülmesi AOFVD’nin özellikleridir. ^{1, 2)}

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Şu anda pattern distrofisi için kesin bir tedavi yoktur. Tedavinin temel amacı komplikasyonları (KNV ve coğrafi atrofi) yönetmek ve görme fonksiyonunu korumaktır.

Koroid Neovaskülarizasyonu (KNV) Komplikasyonunda Tedavi

KNV, vakaların %2.1-11.7’sinde görülür. ¹⁾ KNV’li vakalarda anti-VEGF tedavisi (bevasizumab, ranibizumab, aflibercept gibi) ana tedavi seçeneğidir.

Anti-VEGF tedavisinin vakaların %87.5’inde 3 sıra veya daha fazla görme kaybını önlediği bildirilmiştir. ¹⁾

Fotodinamik tedavinin (PDT) pattern distrofisindeki KNV için etkisiz olduğu bildirilmiştir. ¹⁾

ePVAC benzeri lezyonlu AOFVD’de anti-VEGF tedavisine zayıf yanıt bildirilmiştir. Pakikoroid ile ilişkili vasküler kompresyon hipotezi öne sürülmüştür. ³⁾

Coğrafi Atrofi (CA) Yönetimi

Coğrafi atrofi, vakaların %21.3-26.9’unda görülür. ¹⁾ Şu anda ilerlemeyi durduran kanıtlanmış bir tedavi yoktur; temel yaklaşım takiptir.

Görme Rehabilitasyonu

Görme kaybı ilerlemiş vakalarda büyüteç, ışık koruyucu gözlük ve az görme yardımcı cihazları ile düşük görme rehabilitasyonu faydalıdır.

Tedavide Dikkat Edilmesi Gerekenler

• Pattern distrofisinde PDT’nin KNV üzerinde yetersiz etkili olduğu bildirilmiştir. ¹⁾
• ePVAC ile ilişkili mekanik basıya bağlı seröz retina dekolmanı olan vakalarda anti-VEGF tedavisinin etkinliği sınırlı olabilir. ³⁾
• Coğrafik atrofiye ilerlemiş evrede etkili tedavi seçenekleri kısıtlı olduğundan, düzenli takip ve erken komplikasyon tespiti önemlidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

Pattern distrofisinin temel patofizyolojisi, RPE’de anormal lipofuskin birikimidir.

Lipofuskin Birikiminin Mekanizması

Lipofuskin, fotoreseptör dış segmentlerinin geri dönüşüm sürecinde RPE tarafından tam olarak işlenemeyen okside lipid ve protein kompleksidir. Normal yaşlanmada da birikir, ancak pattern distrofisinde genetik faktörler nedeniyle aşırı birikim oluşur.

PRPH2 Mutasyonunun Etkileri

PRPH2 (periferin), fotoreseptör dış segment disk membranlarının kenarında eksprese edilen ve disk yapısının bütünlüğünü koruyan bir membran proteinidir. PRPH2 fonksiyonundaki anormalliğin, fotoreseptör dış segmentlerinin yetersiz oluşumuna ve dejenerasyonuna yol açtığı, RPE üzerindeki metabolik yükü artırarak lipofuskin birikimini hızlandırdığı düşünülmektedir. ¹⁾

BEST1 (Bestrofin 1) Mutasyonunun Etkileri

BEST1, RPE’nin bazal membranında eksprese edilen Ca²⁺ ile aktive olan Cl⁻ kanalıdır. Mutasyon, RPE’nin Ca²⁺ homeostazını bozarak dış segment fagositozunda anormalliğe, lipofuskin birikimine ve yumurta sarısı benzeri madde oluşumuna yol açtığı düşünülmektedir. ¹⁾

Pakikoroid ve Vasküler Bası Hipotezi

Tek taraflı AOFVD vakalarında kalın koroid (pakikoroid) gözlenir ve koroid damarlarının basısının RPE ve fotoreseptörlere kan akışını bozduğu hipotezi öne sürülmüştür. ^{2, 3)} OCTA analizleri de koroid kan akışında anormallikler bildirmiş olup, pakikoroid ilişkili hastalık spektrumu ile bağlantısı dikkat çekmektedir. ¹⁾

---

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Hastalar için: Lütfen okuyun

Aşağıdaki içerik şu anda araştırma aşamasında veya klinik deney aşamasındadır ve genel hastanelerde sunulan standart tedavi değildir. Gelecekteki tıbbi gelişmelerle ilgili uzmanlara yönelik referans bilgilerdir.

Multispektral Görüntüleme (MSI) ile Değerlendirme

MSI, retinayı 550-850 nm geniş bant dalga boylarında görüntüleyen non-invaziv bir tekniktir. AOFVD lezyon değerlendirmesinde, OCT’de zor görülen RPE değişikliklerini ve fotoreseptör hasarının uzamsal dağılımını görselleştirebilir.

Yuan M ve ark. (2022), AOFVD’li üç göze MSI uyguladı ve kızılötesi dalga boyunda (850 nm) görüntüleme ile nodüler yüksek reflektanslı RPE yıkım alanlarını tanımladı. ⁴⁾ Kısa dalga boyunda (550 nm) görüntüleme, lezyonun sınırlarını daha net gösterdi ve FAF ile karşılaştırıldığında RPE fonksiyon kaybı alanlarının hassas haritalanmasını sağladı.

Derin Öğrenme ile Evre Sınıflandırması ve Otomatik Tanı

OCT ve FAF görüntülerinde yapay zeka tabanlı analiz ilerlemektedir. AOFVD lezyonlarının otomatik tanımlanması, evre sınıflandırması ve atrofi ilerleme hızının tahmini için uygulamalar araştırılmakta olup, büyük kohortlarda doğrulanması beklenmektedir. ¹⁾

Tüm Ekzom Dizileme (WES) ile Nedensel Gen Araştırması

Geleneksel hedef gen paneli testleri ile birçok patern distrofisi vakası nedensiz kalmaktadır. Kapsamlı analizlerin, PRPH2 dışındaki genlerin ve fenokopilerin araştırılmasını ilerletmesi beklenmektedir. ¹⁾ Bu ayrıca genotip-fenotip ilişkisinin aydınlatılmasına da katkı sağlayacaktır.

Q Gen tedavisi gelecekte mümkün olacak mı?

A

PRPH2 mutasyonu gibi nedensel genin belirlendiği vakalarda, adeno-ilişkili virüs (AAV) kullanılarak gen replasman tedavisi temel araştırma aşamasında değerlendirilmektedir. Ancak şu anda klinik uygulamaya ulaşmamıştır ve standart tedavi olarak kabul edilmemiştir.

---

8. Kaynaklar

1. Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
2. Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
3. Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
4. Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.