Loạn dưỡng dạng hoa văn

Những điểm chính trong nháy mắt

Loạn dưỡng dạng hoa văn là thuật ngữ chung cho các bệnh hoàng điểm di truyền, trong đó lipofuscin tích tụ trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).
Nguyên nhân chính là đột biến gen PRPH2 (peripherin), nhưng một số gen khác như BEST1 và IMPG1/2 cũng tham gia.
Tỷ lệ mắc ước tính 1/7.400–8.200, và khởi phát thường ở độ tuổi 50–70. ¹⁾
Được phân loại thành 5 phân nhóm (AOFVD, hình cánh bướm, dạng lưới, giống Stargardt và dạng bột).
Các biến chứng quan trọng bao gồm tân mạch hắc mạc (CNV) và teo địa lý (GA), xảy ra lần lượt ở 2,1–11,7% và 21,3–26,9%. ¹⁾
Hiện chưa có liệu pháp điều trị triệt để. Trong trường hợp có CNV, liệu pháp kháng VEGF có hiệu quả, ngăn ngừa mất thị lực ≥3 dòng ở 87,5% trường hợp. ¹⁾
Việc phân biệt lâm sàng với thoái hóa hoàng điểm do tuổi già (AMD) và bệnh Best là quan trọng.

1. Loạn dưỡng dạng hoa văn là gì

Loạn dưỡng dạng hoa văn (Pattern Dystrophies of the RPE) là thuật ngữ chung cho các bệnh thoái hóa hoàng điểm di truyền, đặc trưng bởi sự tích tụ lipofuscin trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE), dẫn đến các tổn thương dạng hoa văn màu vàng đến vàng xám đặc trưng.

Tỷ lệ mắc ước tính 1/7.400–8.200. ¹⁾ Khởi phát thường ở độ tuổi 50–70, với 57–66% trường hợp là nữ. ¹⁾ Thường di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (AD), nhưng cũng có trường hợp lẻ tẻ.

Các phân nhóm được phân loại thành 5 loại chính. Loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng khởi phát ở người lớn (AOFVD) là phổ biến nhất và được nghiên cứu nhiều nhất.

AOFVD

Loạn dưỡng hoàng điểm dạng noãn hoàng khởi phát ở người lớn: Phân nhóm phổ biến nhất. Hình thành tổn thương dạng noãn hoàng tròn màu vàng xám ở hoàng điểm.

4 giai đoạn bệnh: tiền noãn hoàng → noãn hoàng → giả mủ → teo. ¹⁾

Loạn dưỡng hình cánh bướm

Butterfly-shaped dystrophy: Hình thái sắc tố giống cánh bướm ở điểm vàng.

Đặc điểm: Tích tụ sắc tố vàng, cam, đen ở lớp RPE sắp xếp hình cánh bướm.

Loạn dưỡng dạng lưới

Reticular dystrophy: Sắp xếp sắc tố dạng lưới. Cũng liên quan đến hội chứng Sjögren-Larsson.

Benign concentric annular MD: Thể phụ hiếm với hình thái vòng tròn đồng tâm.

Khác

Loạn dưỡng giống Stargardt: Hình ảnh đáy mắt giống bệnh Stargardt nhưng di truyền trội.

Loạn dưỡng dạng bột (Fundus pulverulentus): Thay đổi sắc tố dạng bột mịn ở điểm vàng.

Q Loạn dưỡng hình mẫu có gây mù không?

Trong nhiều trường hợp, thị lực được duy trì khá lâu. Tuy nhiên, nếu xuất hiện CNV (tân mạch hắc mạc) hoặc teo địa lý, thị lực sẽ giảm. Theo dõi định kỳ rất quan trọng. Chi tiết xem «Phương pháp điều trị tiêu chuẩn».

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Triệu chứng tương đối nhẹ và tiến triển chậm.

Rối loạn thị giác (méo hình): Một trong những phàn nàn sớm nhất. Xảy ra do ảnh hưởng của rối loạn RPE lên các tế bào cảm thụ ánh sáng.
Giảm thị lực nhẹ: Giai đoạn đầu thị lực thường được bảo tồn. Có thể giảm nhanh khi có CNV hoặc teo.
Ám điểm trung tâm: Xuất hiện khi rối loạn RPE ở hoàng điểm đã tiến triển.
Rối loạn thị giác màu sắc: Có thể xảy ra do suy giảm chức năng hoàng điểm.
Rối loạn thị lực ban đêm: Đã được báo cáo ở một số phân nhóm.

Dấu hiệu lâm sàng

Phân giai đoạn của AOFVD được chia thành 4 giai đoạn. ¹⁾ Dưới đây là đặc điểm của từng giai đoạn.

Giai đoạn	Tên	Dấu hiệu chính
Giai đoạn 1	Tiền noãn hoàng	Điểm tăng huỳnh quang trên FAF, OCT bình thường đến thay đổi nhẹ
Giai đoạn 2	Noãn hoàng	Tổn thương đồng nhất hình tròn màu xám vàng, tăng huỳnh quang rõ trên FAF
Giai đoạn 3	Giai đoạn giả mủ	Hóa lỏng và phân tách lớp chất giống lòng đỏ trứng
Giai đoạn 4	Giai đoạn teo	Teo biểu mô sắc tố võng mạc và tế bào cảm thụ ánh sáng, teo dạng bản đồ

Trong AOFVD một bên, đã có báo cáo về mối liên quan với các bệnh lý liên quan đến pachychoroid với độ dày hắc mạc (SCT) 355–669 μm. ²⁾

Q Bệnh có thể chỉ xuất hiện ở một mắt không?

Thông thường là hai bên, nhưng cũng có báo cáo về AOFVD một bên. Trong các trường hợp một bên, có gợi ý liên quan đến pachychoroid (dày hắc mạc), và việc phân biệt với bệnh Best là đặc biệt quan trọng. ²⁾

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Loạn dưỡng hình mẫu chủ yếu là bệnh di truyền, nhưng gen gây bệnh rất đa dạng và các trường hợp lẻ tẻ không hiếm gặp.

Dưới đây là các gen gây bệnh chính.

PRPH2 (Peripherin/RDS): Gen gây bệnh thường gặp nhất. Đột biến được xác định trong 2–18% trường hợp. ¹⁾ Mã hóa protein cấu trúc của màng đĩa đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng.
BEST1 (Bestrophin 1): Còn được gọi là gen VMD2. Là gen gây bệnh Best (thoái hóa điểm vàng dạng lòng đỏ trứng), và có thể biểu hiện kiểu hình tương tự AOFVD. ¹⁾
IMPG1 và IMPG2: Mã hóa proteoglycan chất nền gian thụ thể. Biểu hiện kiểu hình tương tự đột biến PRPH2. ¹⁾
Các gen khác / Kiểu hình sao chép: Kiểu hình giống AOFVD có thể do nhiều bất thường di truyền gây ra. Cần phân biệt với bệnh Best, bệnh Stargardt và các bệnh khác. ¹⁾

Vì chỉ 2-18% tổng số ca được xác định đột biến PRPH2, gen gây bệnh vẫn chưa được xác định ở nhiều ca. ¹⁾

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Chẩn đoán loạn dưỡng hình mẫu dựa trên sự kết hợp các dấu hiệu đáy mắt đặc trưng và các xét nghiệm bổ trợ khác nhau. Phân biệt với thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi và bệnh Best là quan trọng nhất.

Các Phương pháp Xét nghiệm Chính

Huỳnh quang tự thân đáy mắt (FAF): Vùng tích tụ lipofuscin biểu hiện tăng huỳnh quang, cho phép đánh giá mức độ và hoạt động của tổn thương. Đóng vai trò trung tâm trong chẩn đoán. ¹⁾
Chụp mạch huỳnh quang fluorescein (FA): Hữu ích để phát hiện tân mạch hắc mạc (CNV) và đánh giá hoạt động. Các mô hình tăng huỳnh quang và che khuất xác nhận tình trạng. ¹⁾
Chụp mạch xanh indocyanine (ICGA): Được sử dụng để đánh giá mạch máu hắc mạc và mối liên quan với pachychoroid. ¹⁾
Chụp cắt lớp quang học (OCT): Đánh giá cấu trúc mặt cắt của các lớp võng mạc. Xác nhận sự tách lớp chất dạng lòng đỏ trứng, teo biểu mô sắc tố võng mạc (RPE) và thay đổi lớp tế bào cảm thụ. ¹⁾
Chụp mạch OCT (OCTA): Có thể phát hiện CNV mà không cần chất cản quang. CNV được đánh giá dựa trên sự hiện diện hay không của tín hiệu dòng chảy. ¹⁾
Điện võng mạc (ERG): Trong loạn dưỡng hình mẫu, thường bình thường hoặc chỉ bất thường nhẹ.
Điện nhãn đồ (EOG): Trong bệnh Best, cho thấy giảm rõ rệt (tỷ lệ Arden <1,5), nhưng thường bình thường trong AOFVD. ^{1, 2)} Sự khác biệt này là điểm phân biệt quan trọng nhất với bệnh Best.

Xét nghiệm Đặc biệt

Chụp ảnh đa phổ (MSI) hữu ích trong đánh giá tổn thương AOFVD. Nó có thể đánh giá chi tiết RPE và tế bào cảm quang trong dải bước sóng 550-850 nm, và vượt trội trong việc xác định các vùng phá hủy RPE có phản xạ cao dạng nốt. ⁴⁾

Chẩn đoán phân biệt

Chẩn đoán phân biệt loạn dưỡng hình mẫu rất quan trọng, vì chẩn đoán sai có thể ảnh hưởng lớn đến kế hoạch điều trị.

Bệnh	Điểm phân biệt chính	EOG
Bệnh Best (VMD2)	Khởi phát trẻ, tổn thương dạng lòng đỏ trứng rõ rệt	Giảm rõ rệt
Thoái hóa hoàng điểm thể ướt liên quan đến tuổi	Người cao tuổi, drusen	Bình thường
Bệnh Stargardt	Liên quan đến ABCA4, thường khởi phát trẻ	Bình thường đến giảm

Q Loạn dưỡng hình mẫu khác với thoái hóa hoàng điểm liên quan đến tuổi (AMD) như thế nào?

Tổn thương dạng noãn hoàng xám vàng của AOFVD tương tự như drusen trong AMD, dễ bị nhầm lẫn, đặc biệt ở các trường hợp khởi phát muộn. Đặc điểm của AOFVD là EOG bình thường, tiền sử gia đình, và hình ảnh tăng huỳnh quang dạng mẫu đặc trưng trên FAF. ^{1, 2)}

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Hiện tại chưa có phương pháp điều trị triệt để cho loạn dưỡng hình mẫu. Mục tiêu chính của điều trị là xử lý các biến chứng (CNV và teo địa lý) và duy trì chức năng thị giác.

Điều trị khi có biến chứng tân mạch hắc mạc (CNV)

CNV xảy ra ở 2,1–11,7% trường hợp. ¹⁾ Liệu pháp kháng VEGF (bevacizumab, ranibizumab, aflibercept) là lựa chọn điều trị chính cho CNV.

Liệu pháp kháng VEGF được báo cáo giúp tránh mất thị lực ≥3 dòng ở 87,5% trường hợp. ¹⁾

Liệu pháp quang động (PDT) được báo cáo là không hiệu quả đối với CNV trong loạn dưỡng hình mẫu. ¹⁾

Trong AOFVD có tổn thương dạng ePVAC, đáp ứng với liệu pháp kháng VEGF kém trong một số báo cáo. Giả thuyết chèn ép mạch liên quan đến pachychoroid đã được đề xuất. ³⁾

Quản lý teo địa lý (GA)

Teo địa lý gặp ở 21,3–26,9% trường hợp. ¹⁾ Hiện chưa có liệu pháp nào được chứng minh làm chậm tiến triển; theo dõi là cơ bản.

Phục hồi chức năng thị giác

Ở những trường hợp suy giảm thị lực nặng, phục hồi chức năng thị lực thấp bằng kính lúp, kính chống chói và thiết bị hỗ trợ thị lực kém rất hữu ích.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế khởi phát chi tiết

Cơ chế bệnh sinh trung tâm của loạn dưỡng hình mẫu là sự tích tụ bất thường của lipofuscin trong biểu mô sắc tố võng mạc (RPE).

Cơ chế tích tụ Lipofuscin

Lipofuscin là phức hợp lipid oxy hóa và protein mà RPE không thể xử lý trong quá trình tái chế các đoạn ngoài của tế bào cảm thụ ánh sáng. Nó cũng tích tụ trong quá trình lão hóa bình thường, nhưng trong loạn dưỡng hình mẫu, sự tích tụ quá mức xảy ra do yếu tố di truyền.

Ảnh hưởng của đột biến PRPH2

PRPH2 (peripherin) là một protein màng biểu hiện ở rìa đĩa của đoạn ngoài tế bào cảm thụ ánh sáng, duy trì tính toàn vẹn của cấu trúc đĩa. Rối loạn chức năng PRPH2 gây ra sự hình thành bất thường và thoái hóa đoạn ngoài, làm tăng gánh nặng chuyển hóa lên RPE và thúc đẩy tích tụ lipofuscin. ¹⁾

Ảnh hưởng của đột biến BEST1 (Bestrophin 1)

BEST1 là kênh Cl⁻ được kích hoạt bởi Ca²⁺ biểu hiện ở màng đáy của RPE. Đột biến làm rối loạn cân bằng nội môi Ca²⁺ trong RPE, dẫn đến bất thường trong quá trình thực bào đoạn ngoài, tích tụ lipofuscin và hình thành chất giống lòng đỏ trứng. ¹⁾

Giả thuyết Pachychoroid và chèn ép mạch máu

Trong các trường hợp AOFVD một bên, quan sát thấy màng mạch dày (pachychoroid), và giả thuyết cho rằng sự chèn ép mạch máu màng mạch làm cản trở lưu lượng máu đến RPE và tế bào cảm thụ ánh sáng. ^{2, 3)} Phân tích OCTA cũng báo cáo bất thường lưu lượng máu màng mạch, và mối liên quan với phổ bệnh liên quan đến pachychoroid đang được chú ý. ¹⁾

7. Nghiên cứu mới nhất và Triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Đánh giá bằng Hình ảnh đa phổ (MSI)

MSI là kỹ thuật không xâm lấn chụp võng mạc ở dải bước sóng rộng 550-850 nm. Trong đánh giá tổn thương AOFVD, nó có thể hình dung các thay đổi của RPE và rối loạn tế bào cảm thụ ánh sáng khó thấy trên OCT.

Yuan M và cộng sự (2022) đã thực hiện MSI trên 3 mắt AOFVD và xác định các vùng phá hủy RPE với phản xạ cao dạng nốt khi chụp ở bước sóng hồng ngoại (850 nm). ⁴⁾ Chụp ở bước sóng ngắn (550 nm) cho thấy ranh giới tổn thương rõ ràng hơn và cho thấy có thể lập bản đồ chính xác các vùng mất chức năng RPE khi so sánh với FAF.

Phân loại giai đoạn và chẩn đoán tự động bằng Học sâu

Phân tích bằng AI trên hình ảnh OCT và FAF đang tiến triển. Các ứng dụng để tự động xác định tổn thương AOFVD, phân loại giai đoạn và dự đoán tốc độ tiến triển teo đang được nghiên cứu và dự kiến sẽ được xác nhận trên các đoàn hệ lớn. ¹⁾

Tìm kiếm gen gây bệnh bằng Giải trình tự toàn bộ exome (WES)

Nhiều trường hợp loạn dưỡng hình mẫu vẫn không rõ nguyên nhân sau khi xét nghiệm bảng gen mục tiêu thông thường. Phân tích toàn diện dự kiến sẽ phát hiện các gen khác ngoài PRPH2 và các kiểu hình giả. ¹⁾ Điều này cũng dự kiến sẽ làm sáng tỏ mối tương quan kiểu gen - kiểu hình.

Q Liệu liệu pháp gen có khả thi trong tương lai không?

Ở những trường hợp đã xác định được gen gây bệnh như đột biến PRPH2, liệu pháp thay thế gen sử dụng virus liên quan đến adeno (AAV) đang được nghiên cứu ở giai đoạn nghiên cứu cơ bản. Tuy nhiên, hiện tại vẫn chưa được ứng dụng lâm sàng và chưa được thiết lập như một liệu pháp tiêu chuẩn.

8. Tài liệu tham khảo

Nipp GE, Rao RC, Pennesi ME, et al. Adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: a review. Front Ophthalmol. 2023;3:1237788.
Spanos E, Daoud YJ, Bhatt A, et al. Unilateral adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy: case series and literature review. Cureus. 2024;16(8):e68214.
Milan S, Pastore MR, Gaggino A, Rinaldi S, Tognetto D. Exudative perifoveal vascular anomalous complex (ePVAC) resembling lesion in a patient with adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024;36:102211. PMID: 39559550. PMCID: PMC11570888. doi:10.1016/j.ajoc.2024.102211.
Yuan M, Tan ZJ, Lin Z, et al. Multispectral imaging in adult-onset foveomacular vitelliform dystrophy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101542.