La retinopatia da somministrazione a lungo termine di clorochina (CQ) con danno alla macula di entrambi gli occhi è stata riportata per la prima volta nel 1959. In Giappone, un caso fu segnalato nel 1962, e successivamente fino al 1975 numerosi casi divennero un problema sociale, portando a restrizioni nell’uso della CQ, uno dei tre grandi scandali farmaceutici.
L’idrossiclorochina (HCQ, nome commerciale Plaquenil®) è un’alternativa più sicura introdotta sulla base di queste lezioni. La sua tossicità è circa la metà di quella della CQ4). È ampiamente utilizzata nelle malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide (AR), il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome di Sjögren. In Giappone, dopo studi clinici condotti dalle società di reumatologia e dermatologia, ha ottenuto l’approvazione normativa per LES e lupus cutaneo nel settembre 2015, e il numero di pazienti che necessitano di questo farmaco è in costante aumento.
L’HCQ, come la CQ, comporta un rischio di tossicità retinica in caso di somministrazione a lungo termine. Il meccanismo d’azione dell’HCQ prevede l’accumulo nei lisosomi, l’aumento del pH e l’inibizione dell’attivazione dei recettori Toll-like (TLR), esercitando un effetto immunomodulatore8). Possiede anche proprietà antinfiammatorie, immunomodulanti e anticoagulanti4, 8).
L’incidenza raggiunge circa lo 0,5% dopo oltre 5 anni di trattamento. Secondo i rapporti, aumenta a circa il 2% a 10 anni e a circa il 20% dopo oltre 20 anni8, 12). La tossicità retinica è solitamente irreversibile, e la diagnosi precoce e la sospensione del farmaco rappresentano la strategia migliore.
All’inizio è spesso asintomatico, ma agli esami si osserva una riduzione della sensibilità visiva centrale. Quando compaiono i sintomi, spesso il danno retinico è già avanzato.
I principali sintomi soggettivi sono:
Poiché l’esordio è spesso asintomatico, non ci si può basare solo sui sintomi soggettivi. In caso di cambiamenti nella visione dei colori (soprattutto rosso), difficoltà visiva centrale, difficoltà di lettura, abbagliamento o distorsione, è importante consultare immediatamente un oculista. Lo screening regolare (vedere Diagnosi e metodi di esame) è essenziale per la diagnosi precoce della tossicità.
A seconda dello stadio della malattia si presentano reperti caratteristici.
Reperti precoci : scomparsa del riflesso foveale, fine aspetto granulare della macula, macchie di depigmentazione. Quasi nessun sintomo soggettivo.
Reperti avanzati : la maculopatia a occhio di bue (atrofia anulare) è caratteristica. Si tratta di un’atrofia anulare dell’EPR centrata sulla fovea, così chiamata perché assomiglia a un occhio di bue. Con l’ulteriore progressione si accompagnano restringimento arteriolare e atrofia del nervo ottico.
Reperti SD-OCT: Un assottigliamento che inizia nello strato esterno (banda ellissoidale) della regione parafoveale viene rilevato come cambiamento precoce.
Differenze razziali nei pattern di distribuzione: Esistono un tipo parafoveale tipico (comune nei bianchi) e un tipo perifoveale (comune negli asiatici e nei neri). Negli asiatici, il 55%; nei neri, il 21%; negli ispanici, il 5% presenta il tipo perifoveale, che differisce significativamente dall’1,8% nei bianchi10).
Associazione con edema maculare cistoide (CME): Sebbene raro, l’edema maculare cistoide può complicare la tossicità da HCQ3, 10).
Iperpigmentazione cutanea: Oltre ai reperti oculari, alcuni pazienti presentano iperpigmentazione cutanea blu/grigia4).
Peng et al. (2024) hanno riportato il caso di una paziente di 65 anni con AR che ha sviluppato maculopatia a occhio di bue e iperpigmentazione cutanea dopo trattamento prolungato con HCQ (400 mg/die per 3 anni)4). Le lesioni cutanee e oculari possono progredire parallelamente.
Alex et al. (2025) hanno riportato una serie di casi di una paziente di 68 anni con LES in cui la rottura della banda ellissoidale (EZ) è stata trascurata dopo 7 anni di trattamento con HCQ (200 mg due volte al giorno)6). Nonostante lo screening regolare, sottili cambiamenti sono stati persi, sottolineando la necessità di un’attenzione adeguata nell’interpretazione degli esami.
Diversi fattori di rischio sono coinvolti nello sviluppo della retinotossicità da CQ/HCQ.
La tabella seguente mostra la durata della somministrazione e il rischio stimato8, 12).
| Durata della somministrazione | Rischio di tossicità |
|---|---|
| Meno di 5 anni | Meno dell’1% |
| 10 anni | Circa il 2% |
| Oltre 20 anni | Circa il 20% |
Dosaggio
Soglia dell’HCQ: una dose giornaliera >5 mg/kg/die (peso ideale) aumenta il rischio11). In precedenza >6,5 mg/kg/die era considerato pericoloso, ma l’AAO 2016 ha inasprito il limite a >5 mg/kg/die (peso ideale) per l’HCQ.
Soglia della CQ: >3,0 mg/kg/die aumenta il rischio.
Dose cumulativa: HCQ >1.000 g, CQ >460 g sono indicatori di alto rischio.
Durata del trattamento
Entro 5 anni: rischio inferiore all’1%.
Oltre 20 anni: il rischio aumenta fino a circa il 20%8, 12). Con terapia prolungata oltre 5 anni raggiunge circa lo 0,5%.
Compromissione renale
eGFR<60: la ridotta escrezione renale aumenta la concentrazione ematica di HCQ, incrementando il rischio di tossicità8).
Nei pazienti con malattia renale è necessario un monitoraggio particolarmente attento.
Altri fattori di rischio
Obesità: si raccomanda il dosaggio basato sul peso ideale anziché sul peso reale8).
Uso concomitante di tamoxifene: rischio additivo di tossicità retinica.
Età avanzata e compromissione epatica: influenzano il metabolismo e l’escrezione, aumentando il rischio di elevate concentrazioni ematiche.
Malattie retiniche preesistenti e maculopatia: rendono difficile la valutazione della tossicità.
Il rischio è inferiore all’1% nei primi 5 anni di trattamento, ma aumenta a circa il 2% dopo 10 anni e a circa il 20% dopo 20 anni o più8, 12). Mantenere la dose a ≤5 mg/kg/die (peso ideale)11), controllare regolarmente la funzionalità renale ed evitare la co-somministrazione con tamoxifene sono importanti misure di gestione del rischio.
Per la diagnosi di tossicità retinica da CQ/HCQ si raccomanda uno screening che combini più modalità.
Esame di base: da eseguire prima di iniziare la terapia con HCQ o entro il primo anno dall’inizio. Conoscere i valori basali (baseline) prima del trattamento è essenziale per le valutazioni successive.
Inizio dello screening regolare: a partire da 5 anni dopo l’inizio, una volta all’anno. Nei pazienti con fattori di rischio (compromissione renale, dose elevata, co-somministrazione di tamoxifene, ecc.) iniziare prima. In assenza di fattori di rischio, una volta all’anno è sufficiente; in presenza di fattori di rischio, sono desiderabili intervalli più brevi. È importante una maggiore collaborazione tra il medico prescrittore (reumatologo, dermatologo) e l’oculista11).
SD-OCT
Distruzione della zona ellissoidale (EZ) : anomalia più precoce. Caratterizzata da assottigliamento che inizia nello strato esterno parafoveale.
Segno del disco volante : segno caratteristico visibile all’OCT 6, 7). Controllare l’intero cubo maculare con scansioni verticali e radiali 10).
Campo visivo 10-2
Esame del campo visivo centrale (Humphrey 10-2) : screening più importante. Rileva scotomi paracentrali (2-6 gradi) 6, 10).
Attenzione per gli asiatici : negli asiatici e nei neri, dove è comune la forma pericentrale foveale, è necessario anche il campo visivo 24-2/30-2 6, 10).
FAF (autofluorescenza del fondo)
Stadio precoce : appare come area di iperautofluorescenza.
Progressione : con il progredire della disfunzione metabolica dell’RPE, si trasforma in ipoautofluorescenza. La combinazione con l’OCT aumenta l’accuratezza diagnostica.
mfERG e FA
Elettroretinografia multifocale (mfERG) : rileva elettrofisiologicamente i cambiamenti funzionali come riduzione dell’ampiezza parafoveale.
ERG a campo totale : valuta globalmente la funzione dei bastoncelli e dei coni. È prevista la combinazione con l’analisi AI 6).
Angiografia con fluoresceina (FA) : la sua utilità è riconosciuta nei casi avanzati.
Sensibilità e specificità del campo visivo 10-2 in base al colore del bersaglio sono le seguenti 2).
| Indicatore | Bersaglio rosso | Bersaglio bianco |
|---|---|---|
| Sensibilità | 91% | 78% |
| Specificità | 57% | 84% |
Centner et al. (2024) hanno riportato casi in cui la tossicità da HCQ è stata rilevata solo da modifiche del campo visivo, senza anomalie evidenti all’OCT o all’esame del campo visivo standard 2). L’uso del solo campo visivo standard con bersaglio bianco può portare a omissioni, quindi è utile combinarlo con un bersaglio rosso.
Le diagnosi differenziali sono elencate di seguito. Per la differenziazione dalle malattie che causano atrofia maculare circolare bilaterale, è estremamente importante un regolare monitoraggio oftalmologico prima della somministrazione, e si raccomanda la collaborazione tra il medico prescrittore e l’oculista.
| Diagnosi differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Distrofia dei coni | Ereditaria, progressione lenta |
| Malattia di Stargardt (distrofia maculare) | Esordio giovanile, coroide silente |
| Degenerazione maculare atrofica legata all’età | Drusen, età |
| Retinopatia autoimmune | Rapida progressione, anticorpi anti-retina |
| Corioretinopatia sierosa centrale | Unilaterale, precedente SRF |
| Retinopatia cristallina (anomalia del gene CYP4V2) | Depositi cristallini al bordo corneale, test genetico |
| Retinopatia da tamoxifene | Anamnesi di uso di tamoxifene, depositi cristallini maculari |
Ahn et al. (2025) hanno riportato un caso in cui una precedente corioretinopatia sierosa centrale (CSCR) presentava reperti molto simili alla tossicità da HCQ7). Nei pazienti con LES in trattamento con HCQ, una storia di CSCR complica la diagnosi differenziale.
Pandit et al. (2022) hanno riportato una scoperta tardiva di tossicità da HCQ prevalentemente perifoveale in un paziente di origine dominicana10). Il campo visivo standard 10-2 e l’OCT perifoveale da soli possono non rilevare la tossicità perifoveale; hanno concluso che sono necessari una scansione verticale completa e un campo visivo più ampio.
Eseguire un esame di base prima o entro un anno dall’inizio dell’HCQ. Successivamente, continuare con screening annuali a partire dal 5° anno11). Iniziare prima nei pazienti con fattori di rischio come insufficienza renale, uso concomitante di tamoxifene o dosi elevate. Si raccomanda la combinazione di SD-OCT e campo visivo 10-2 (negli asiatici considerare anche 24-2/30-2).
Sospendere CQ/HCQ non appena vengono confermati i primi segni di tossicità. Tuttavia, poiché il farmaco è altamente lipofilo e si accumula nei tessuti, la sua eliminazione dall’organismo è lenta. La tossicità può progredire anche dopo la sospensione. La diagnosi precoce e la sospensione tempestiva sono fondamentali per preservare la vista.
Hipolito-Fernandes et al. (2021) hanno riportato il caso di una paziente di 43 anni trattata con HCQ per LES per 20 anni (400 mg/die) 9). La tossicità è progredita anche dopo la sospensione, complicata da corioretinopatia sierosa non centrale. Nei casi di uso a lungo termine, è necessario prestare attenzione anche al decorso dopo la sospensione.
Per prevenire la tossicità, è importante una gestione pianificata prima dell’inizio del trattamento.
Per il trattamento dell’edema maculare cistoide associato alla tossicità da HCQ, sono stati tradizionalmente tentati colliri steroidei, FANS e inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI). Tuttavia, alcuni casi non hanno risposto.
Mathai et al. (2024) hanno utilizzato un impianto intravitreale di desametasone (Ozurdex®) in 3 pazienti con edema maculare cistoide da tossicità da HCQ, confermandone l’efficacia in tutti i casi 3). È risultato efficace anche in casi in cui triamcinolone e bevacizumab erano inefficaci, ed è considerato una nuova opzione.
Nei pazienti con LES in trattamento con HCQ, può insorgere o complicarsi una AIR. In caso di sospetta AIR associata, il triamcinolone sottotenonico (30–40 mg) è un’opzione 1).
Ma et al. (2023) hanno riportato che nei pazienti con LES, l’HCQ induce la morte delle cellule dell’EPR, che può portare alla produzione di autoanticorpi anti-retina e all’aggiunta di AIR 1). È necessario prestare attenzione a questa condizione complessa in cui AIR e tossicità da HCQ coesistono.
La cheratopatia da HCQ (opacità corneale a vortice) è completamente reversibile e si risolve con la sospensione del farmaco.
In generale, la tossicità retinica da CQ/HCQ è irreversibile. Anche dopo la sospensione del farmaco, i fotorecettori e l’EPR già danneggiati non si recuperano. Inoltre, poiché l’eliminazione dall’organismo è lenta dopo la sospensione, la tossicità può progredire per un certo periodo 9). La diagnosi precoce e la sospensione precoce sono la migliore strategia per preservare la vista. La cheratopatia (opacità corneale a vortice) è completamente reversibile e si risolve dopo la sospensione.
I dettagli del meccanismo di insorgenza rimangono sconosciuti, ma si ipotizzano le seguenti vie. Il farmaco si lega alla melanina e viene incorporato nelle cellule contenenti melanina (melanociti) dell’EPR (epitelio pigmentato retinico) e della coroide, causando la distruzione dei lisosomi e l’alterazione delle funzioni enzimatiche e metaboliche. Di conseguenza, si verifica un danno secondario ai fotorecettori (principalmente coni).
Il processo di accumulo e tossicità è il seguente.
Farmacocinetica8) :
La farmacocinetica sopra descritta spiega perché la tossicità progredisce anche dopo la sospensione (lento rilascio dai tessuti).
Meccanismo della cardiotossicità : L’alcalinizzazione dei lisosomi dei cardiomiociti causa disfunzione lisosomiale, che può portare a cardiopatia strutturale (cardiomiopatia, disturbi della conduzione)8). L’HCQ è strutturalmente simile agli antiaritmici di classe Ia, con rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
È stato dimostrato che la misurazione della concentrazione ematica di HCQ può aiutare nell’ottimizzazione individuale del dosaggio e nella prevenzione della tossicità. L’intervallo terapeutico è di 750-1.200 ng/mL, e oltre 1.200 ng/mL il rischio di tossicità aumenta a causa del sovradosaggio 8). Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, la concentrazione ematica tende ad aumentare anche con la stessa dose orale, e l’introduzione del monitoraggio della concentrazione ematica potrebbe portare a una standardizzazione futura.
Alex et al. (2025) hanno riportato che modalità avanzate come OCTA (angiografia con tomografia a coerenza ottica), ottica adattiva (AO) e imaging iperspettrale potrebbero essere utili per rilevare cambiamenti precoci difficili da identificare con OCT convenzionale e test del campo visivo 6). Anche l’analisi della forma d’onda mfERG combinata con l’IA (intelligenza artificiale) promette di migliorare l’accuratezza della diagnosi precoce.
È stato suggerito che fattori genetici possano essere coinvolti nella suscettibilità alla tossicità da HCQ. Polimorfismi genetici in RP1L1, RPGR, RPE65, CCDC66, ecc., potrebbero influenzare la suscettibilità 6). In futuro, potrebbe diventare possibile una medicina personalizzata basata sul profilo genetico.
Meredith et al. (2024) hanno riportato che un programma sistematico di monitoraggio della retinopatia da HCQ ha rilevato 16 casi di tossicità confermata in due anni (prevalenza 1,06%) e che i risparmi sui costi derivanti dalla diagnosi precoce hanno superato i costi di implementazione del programma 5). Il monitoraggio sistematico è vantaggioso sia per il miglioramento degli esiti dei pazienti che per l’economia sanitaria.
La creazione di un sistema di screening per la cardiotossicità (cardiomiopatia, disturbi della conduzione) nei pazienti in terapia a lungo termine con CQ/HCQ è una sfida 8). La costruzione di un sistema di valutazione cardiaca in parallelo al monitoraggio oftalmologico è un compito futuro.
La condivisione dei risultati degli esami tra il medico prescrittore (reumatologo, dermatologo, internista, ecc.) e l’oculista, e la decisione congiunta riguardo all’aggiustamento del dosaggio o alla sospensione, sono importanti per migliorare la prognosi. Nei pazienti ad alto rischio è necessaria una gestione globale che includa la funzionalità renale e i farmaci concomitanti 8, 11).
