Drusen dello strato basale (drusen cuticolari)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti chiave in sintesi

• Le drusen della lamina basale (drusen cuticolari) sono un tipo dello spettro della degenerazione maculare legata all’età, caratterizzato dall’accumulo di numerosi piccoli drusen gialli tra la membrana basale dell’epitelio pigmentato retinico (RPE) e la membrana di Bruch.
• Insorgono in età più giovane (età media 57,9 anni) rispetto alla tipica AMD, e il 60-92,1% dei pazienti sono donne. ¹⁾
• I reperti caratteristici sono un pattern a “cielo stellato” all’angiografia con fluoresceina (FA) e un pattern a “dente di sega” all’OCT. ¹⁾
• Esiste una forte associazione con la mutazione del gene CFH (p.Tyr402His), e un’anomalia della via alternativa del complemento è alla base della patologia. ¹⁾
• Non esiste un trattamento per i drusen stessi; la chiave è la diagnosi precoce e il trattamento appropriato delle complicanze (neovascolarizzazione coroidale, atrofia geografica).
• Nei pazienti giovani può essere associata una malattia renale come la glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP), che richiede una valutazione sistemica. ¹⁾

1. Cosa sono le drusen della lamina basale (drusen cuticolari)?

Le drusen della lamina basale (basal laminar drusen; BLD) sono un concetto patologico descritto per la prima volta nel 1977 da Gass, che osservò numerosi piccoli drusen gialli disseminati nel fondo oculare. Il pattern a “cielo stellato” all’angiografia con fluoresceina (FA) è caratteristico. ¹⁾

Inizialmente denominate “basal laminar drusen” per un ispessimento nodulare della membrana basale dell’RPE, studi successivi hanno dimostrato che i depositi si trovano tra la membrana basale dell’RPE e lo strato collagenico della membrana di Bruch, cioè nella stessa sede dei tipici drusen molli. Pertanto, ora si raccomanda il termine “cuticular drusen” (drusen cuticolari). ¹⁾

Appartengono allo spettro della degenerazione maculare legata all’età (AMD), ma presentano le seguenti caratteristiche che le distinguono dalla tipica AMD:

• Età di insorgenza: relativamente giovane, in media 57,9 ± 13,4 anni
• Sesso: il 60-92,1% dei pazienti sono donne. La probabilità di essere donna è circa 5 volte superiore rispetto alla tipica AMD. ¹⁾
• Dimensione dei drusen: piccoli drusen uniformi di 50-75 μm di diametro. ¹⁾
• Distribuzione: può estendersi dal polo posteriore alla periferia e intorno alla papilla.

Q Le drusen della lamina basale e la degenerazione maculare legata all'età sono la stessa malattia?

A

Sebbene faccia parte dello spettro della degenerazione maculare legata all’età, presenta caratteristiche distintive come un’età di insorgenza relativamente giovane, una predominanza femminile, reperti di imaging tipici a “cielo stellato” o “a dente di sega”, e una forte associazione con mutazioni del gene CFH. È anche considerata una lesione precursore della DMLE e può progredire verso complicazioni maculari durante il follow-up a lungo termine. ¹⁾

2. Principali sintomi e reperti clinici

Immagine di drusen della lamina basale

Egle Preiksaitiene; Viktorija Gurskytė; Violeta Mikštienė; Rasa Strupaitė-Šileikienė; Ramūnas Dzindzalieta; Gunda Petraitytė. Evidence for the Pathogenicity of a CFH Variant in a Multigenerational Family with Cuticular Drusen. Medicina (Kaunas). 2025 Sep 11; 61(9):1649 Figure 2. PMCID: PMC12472062. License: CC BY.

Le fotografie del fundus dell’occhio destro (A) e dell’occhio sinistro (B) del probando mostrano numerose piccole drusen dure e gialle nei poli posteriori.

Sintomi soggettivi

All’inizio i sintomi soggettivi sono rari e la maggior parte dei pazienti rimane asintomatica fino all’età avanzata. Anche se le drusen sono presenti nella macula, rimangono asintomatiche finché non si verifica un danno agli strati esterni della retina.

Quando le drusen persistono a lungo, la disfunzione dell’RPE può progredire verso un danno agli strati esterni della retina. Quando la fovea è coinvolta, compaiono i seguenti sintomi.

• Riduzione dell’acuità visiva: dovuta a danno degli strati esterni della retina a livello della fovea o a complicanze (neovascolarizzazione coroidale, atrofia geografica)
• Metamorfopsia (distorsione): in caso di complicanza da neovascolarizzazione coroidale (CNV) o lesione vitelliforme
• Scotoma centrale: compare nei casi avanzati di atrofia geografica (GA)

Reperti clinici

All’esame del fundus sotto dilatazione pupillare si osservano numerose piccole drusen gialle su tutta la retina. Vengono riconosciute come multiple drusen dure, rilevate, di colore giallo-biancastro sotto l’RPE.

Il fenotipo clinico è classificato in tre tipi. ¹⁾

Fenotipo 1

Distribuzione: tipo concentrato nella regione maculare.

Rischio di complicanze: incidenza stimata a 5 anni di GA del 12,9%, la più bassa tra i 3 tipi.

Fenotipo 2

Distribuzione: tipo disperso nel polo posteriore, che si estende verso la periferia e il lato nasale.

Rischio di complicanze: incidenza stimata a 5 anni di GA del 38,7%. Rischio di MNV anche elevato.

Fenotipo 3

Distribuzione: tipo con grandi drusen misti (>200 μm).

Rischio di complicanze: incidenza stimata a 5 anni di GA del 43,6%, la più alta.

I principali reperti clinici sono mostrati di seguito.

• Associazione di grandi drusen (>200 μm): presente nel 25-59,3% dei casi, con anomalie pigmentarie negli over 60¹⁾
• Estensione peripapillare: presente nel 63,3-75,3% dei casi¹⁾
• Alterazioni pigmentarie dell’RPE: il reperto associato più comune (47,5%)
• Reperti OCT: sollevamento triangolare di RPE-BL, pattern a “dente di sega” caratteristico¹⁾

All’OCT si classificano tre tipi.¹⁾

• Tipo 1 (33%): sollevamento superficiale di RPE-BL
• Tipo 2 (49%) : pattern a denti di sega (il più tipico)
• Tipo 3 (18%) : pattern a monticello (mound)

3. Cause e fattori di rischio

L’eziologia dei drusen dello strato basale non è completamente chiarita. I fattori di rischio attualmente noti sono elencati di seguito.

Fattori genetici

• Mutazione p.Tyr402His del gene CFH : è stata confermata l’associazione più forte. La frequenza dell’allele istidina è del 70% nei pazienti con drusen cuticolari e AMD, superiore a quella dell’AMD tipica (55%) ¹⁾
• Varianti rare del gene CFH : identificate nell’8,8% dei pazienti. p.Arg1210Cys è considerata specifica per i drusen cuticolari ¹⁾
• Mutazioni del gene FBLN5 : è stata riportata un’associazione ¹⁾
• SNP ad alto rischio comuni all’AMD : associazione con CFH, ARMS2, CFB, C2, C3, APOE ¹⁾

Sesso e storia familiare

• Il 60-92,1% dei pazienti sono donne, e il sesso femminile è un fattore di rischio indipendente ¹⁾
• Il 44-53% dei pazienti con BLD ha una storia familiare di AMD

Associazioni con malattie sistemiche

• MPGN (glomerulonefrite membranoproliferativa) tipo II : un’anomalia della via alternativa del complemento causa depositi simili sia nell’occhio che nel rene. In tutti i pazienti con MPGN a lungo termine (>16 mesi) si riscontrano depositi simili a drusen ¹⁾
• Glomerulonefrite da C3 : sono stati riportati reperti oculari simili ¹⁾
• L’80% dei pazienti con malattia dei depositi densi (dense deposit disease) presenta drusen cuticolari.

Prevenzione e cura quotidiana

• Anche in assenza di cambiamenti della vista, sottoporsi a regolari esami del fondo oculare fin dalla giovane età (a partire dai 50 anni).
• In caso di storia familiare di AMD o drusen dello strato basale, è particolarmente importante un follow-up oftalmologico precoce.
• Se è stata diagnosticata una malattia renale (come la MPGN), si consiglia di sottoporsi anche a un esame oftalmologico.
• L’automonitoraggio domiciliare con la griglia di Amsler è utile per la diagnosi precoce delle complicanze.

Q Perché c'è un legame con la malattia renale?

A

Ciò è dovuto al fatto che un’anomalia della via alternativa del complemento causata da una mutazione del gene CFH porta alla formazione di depositi simili sia nell’occhio (tra l’EPR e la membrana di Bruch) che nel rene (membrana basale glomerulare). In particolare nei pazienti giovani (5-30 anni), si raccomanda lo screening per MPGN e sindrome emolitico-uremica atipica (aHUS). ¹⁾

4. Diagnosi e metodi di esame

La diagnosi combina più modalità di imaging. Si raccomanda la conferma con almeno tre dei seguenti: fotografia del fondo (CFP), SD-OCT, angiografia con fluoresceina (FA) e autofluorescenza del fondo (FAF). ¹⁾

I risultati tipici di ciascun esame sono mostrati di seguito.

Metodo di esame	Risultati tipici	Note
Fotografia del fondo (CFP)	Numerosi piccoli drusen gialli	Disseminati dal polo posteriore alla periferia
FA	Pattern «cielo stellato»	Numerosi punti iperfluorescenti nella fase artero-venosa1)
FAF	Ipoautofluorescenza centrale con bordo iperautofluorescente	Tasso di identificazione corretto del 62% in presenza, 100% in assenza1)
SD-OCT	Sollevamento triangolare della RPE-BL, «a dente di sega»	Classificato in 3 tipi1)

Angiografia con verde di indocianina (ICGA) : mostra iperfluorescenza precoce, ma in circa il 50% dei casi i drusen non sono rilevabili.¹⁾

Punti chiave della diagnosi differenziale

• Drusen duri e drusen molli : differenziazione per dimensioni, forma e reperti OCT. I drusen duri sono omogenei con bordi netti, i drusen molli sono più grandi con bordi sfumati¹⁾
• Pseudodrusen reticolari (reticular pseudodrusen) : pattern di distribuzione diverso alla OCT e alla FAF
• Drusen autosomici dominanti : differenziazione tramite anamnesi familiare e test genetici
• Distrofia maculare a pattern e malattia di Best : utili esami elettrofisiologici e genetici
• Diagnosi differenziale con il distacco dell’epitelio pigmentato (DEP) : All’OCT, l’interno dell’RPE sollevato è iporiflettente nel DEP, iperriflettente nei drusen.

5. Terapia standard

Non esiste una terapia consolidata per far scomparire i drusen stessi. I drusen isolati dello strato basale non richiedono trattamento; il follow-up regolare è la regola.

Sono state riportate le seguenti frequenze di complicanze. ¹⁾

• Neovascolarizzazione coroidale (MNV/CNV) : rilevata nel 12,5% dei casi. Il 76,7% sono MNV di tipo 1. Rischio più elevato nei fenotipi 2 e 3.
• Atrofia geografica (GA) : 18,5–25%. Si verifica anche nel 9,2% dei soggetti di età inferiore a 60 anni.
• Lesioni vitelliformi : 24,2% nei bianchi, 1,2% negli asiatici. Coesistenza di MNV nel 30%.

Le strategie terapeutiche specifiche per complicanza sono illustrate di seguito.

In caso di CNV

Iniezione intravitreale di anti-VEGF : terapia di prima linea. Utilizzo di ranibizumab, aflibercept, brolucizumab, ecc.

Terapia fotodinamica (PDT) : considerata in caso di inefficacia o controindicazione agli anti-VEGF.

In caso di GA

Nessuna terapia efficace : non esiste un metodo consolidato per arrestare la progressione.

Monitoraggio continuo : si proseguono esami regolari per la diagnosi precoce di CNV.

Lesioni vitelliformi

Osservazione : può regredire spontaneamente.

Casi con CNV : considerare la terapia anti-VEGF.

Integratori alimentari

L’efficacia degli integratori AREDS (Age-Related Eye Disease Study) nei pazienti con drusen dello strato basale non è stabilita. Esempi di formulazioni AREDS comuni: Ocuvite PreserVision 2 (3 compresse in 3 somministrazioni) o Sante Retax 20+ Vitamina & Minerali (3 compresse in 3 somministrazioni).

Auto-monitoraggio

Il monitoraggio quotidiano con la griglia di Amsler consente di rilevare precocemente i cambiamenti di metamorfopsia e scotoma centrale.

Avvertenze sul trattamento

• Poiché non esiste una terapia per le drusen stesse, la diagnosi precoce delle complicanze (neovascolarizzazione coroidale, GA) è fondamentale.
• La MNV è particolarmente a rischio nei fenotipi 2 e 3; per questi fenotipi, considerare di ridurre l’intervallo di osservazione. ¹⁾
• Anche nei pazienti giovani (≤60 anni), la GA si verifica nel 9,2% dei casi, quindi non bisogna abbassare la guardia a causa dell’età. ¹⁾
• Nei casi a esordio precoce (5-30 anni), si raccomanda anche lo screening per MPGN e aHUS.

Q Esiste una cura?

A

Attualmente non esiste una terapia in grado di far scomparire le drusen stesse. In caso di CNV associata, sono indicate iniezioni intravitreali di anti-VEGF o terapia fotodinamica (PDT). Per la GA non esiste una terapia consolidata ed è importante un follow-up continuo. Per i dettagli, vedere la sezione «Terapia standard».

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Le drusen dello strato basale sono depositi polimorfi che si accumulano tra la membrana basale dell’RPE e lo strato di collagene interno della membrana di Bruch. I loro componenti includono residui membranosi, colesterolo non esterificato e complemento.

Meccanismo di formazione

L’RPE è responsabile dell’escrezione delle lipoproteine, ma con l’invecchiamento il suo ricambio metabolico peggiora. La matrice extracellulare degenerata si accumula, formando la base dei drusen. L’iperattivazione della cascata del complemento dovuta alla mutazione del gene CFH (in particolare Tyr402His) accelera questo processo. ¹⁾

Ciclo di vita dei drusen

I drusen cuticolari sono entità dinamiche che attraversano un ciclo di crescita, fusione e regressione. ¹⁾

• Fase di crescita e fusione: i singoli drusen si ingrandiscono e si fondono con i drusen adiacenti
• Fase di regressione: l’accumulo di anomalie dell’RPE porta alla scomparsa dei drusen → atrofia dell’RPE → progressione verso l’atrofia geografica
• Neovascolarizzazione: la rottura della membrana di Bruch consente l’invasione di nuovi vasi dalla coroide (formazione di CNV)

Evoluzione della lesione vitelliforme

La lesione vitelliforme progredisce nel seguente ordine. ¹⁾

1. Formazione di materiale vitelliforme
2. Aumento dell’iperpermeabilità dei vasi coroidali
3. Atrofia dell’RPE
4. Assottigliamento coroidale

Q Perché la malattia si manifesta anche nei giovani?

A

I portatori di varianti rare del gene CFH (come p.Arg1210Cys) tendono a sviluppare la malattia in età più giovane. Si ritiene che l’iperattivazione cronica della via alternativa del complemento dovuta alla mutazione del gene CFH causi la formazione di drusen prima rispetto alla tipica AMD. ¹⁾

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7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti di fase di ricerca)

Per i pazienti: si prega di leggere attentamente

Le seguenti informazioni sono attualmente in fase di ricerca o in studi clinici e non costituiscono un trattamento standard disponibile negli ospedali generali. Sono informazioni di riferimento per professionisti riguardanti gli sviluppi medici futuri.

Terapie mirate alla via del complemento

Poiché l’anomalia della via alternativa del complemento dovuta a una mutazione del gene CFH è alla base della patologia, i composti che mirano alla via del complemento sono oggetto di attive ricerche. La somministrazione sistemica comporta un alto rischio di effetti collaterali, quindi la somministrazione locale (intraoculare) è considerata un approccio promettente.

Previsione prognostica mediante imaging multimodale

I progressi nell’imaging multimodale stanno consentendo l’identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio di complicanze. ¹⁾ La classificazione fenotipica (1-3) è utile per la previsione prognostica; i fenotipi 2 e 3 sono gruppi ad alto rischio di GA e MNV e richiedono un follow-up particolarmente rigoroso. ¹⁾

Possibilità di medicina personalizzata

I progressi nell’analisi genetica fanno sperare nella realizzazione di una medicina personalizzata basata sulle varianti dei geni associati alla AMD, incluso il gene CFH. In particolare, i portatori di varianti rare (come p.Arg1210Cys) potrebbero essere bersaglio di screening e intervento precoci.

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8. Riferimenti

1. Fragiotta S, Fernandez-Avellaneda P, Breazzano MP, Scuderi G. Clinical manifestations of cuticular drusen: current perspectives. Clin Ophthalmol. 2021;15:3877-3887.
2. van de Ven JP, Boon CJ, Smailhodzic D, Lechanteur YT, den Hollander AI, Hoyng CB, et al. Short-term changes of Basal laminar drusen on spectral-domain optical coherence tomography. Am J Ophthalmol. 2012;154(3):560-7. PMID: 22626619.
3. Russell SR, Mullins RF, Schneider BL, Hageman GS. Location, substructure, and composition of basal laminar drusen compared with drusen associated with aging and age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 2000;129(2):205-14. PMID: 10682974.